1 Pochodne imidazolu pilokarpina inn


Download 166.06 Kb.
Pdf просмотр
Sana25.07.2017
Hajmi166.06 Kb.

1

O

O



H

5

C



2

CO

2



H

SOCl


2

O

O



H

5

C



2

C(O)Cl


O

O

H



5

C

2



(1) CH

2

N



2

(2) C


2

H

5



OH

1

2

3

O

OC



2

H

5



4

(1) H


+

; (2) SOCl

2

(1) CH


2

N

2



; (2) HCl

O

O



H

5

C



2

O

Cl



N-K

O

O



(1)

; (2) H


+

5

O

O



H

5

C



2

O

Cl



6

O

O



H

5

C



2

O

NH



2

N

N



H

O

C



2

H

5



O

SH

[O]



CH

3

I



N

N

R



O

C

2



H

5

O



7

KNCS/H


+

8, R = H

Pilokarpina

, R = CH

3

1.1. Pochodne imidazolu - pilokarpina (INN, pilocarpine)

Alkaloid stosowany w 

okulistyce do leczenia jaskry 

(obniża ciśnienie śródgałkowe) 

oraz jako odtrutka przy 

zatruciach atropiną.

WYKŁAD 8

1. Układy pięcioczłonowe z dwoma heteroatomami

Ber. 1933, 66, 1187.

Ber. 1933, 66, 1536.

Ber. 1935, 68, 850.

2

1.1.1.  Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów 

1.1.1.A. Synteza Arndta-Eisterta (1935, Wrocław)

Wydłużanie kwasów karboksylowych o CH

2

.

 

H

2

O

R

OH



O

R

Cl



O (1)

CH

2

N

2



NH

3

R

C



H

C O


CH

2

OH

O

R



CH

2

OR'

O

R



CH

2

NH

2

O

R



CH

2

NHR'

O

R



R'OH

R'NH

2

keten

(2) Ag


2

O

nukleofil



Diazometan, struktury rezonansowe

H

3



C N N

H

2



C N N

Powstawanie ketenu

R

Cl



O

H

2



C N N

R

Cl



O

N N


- Cl

R

C



O

N N


H

H H


2

C N N


- CH

3

-N



2

- N


2

Ag

2



O

O C C


H

R

keten



diazoketon

R

HC



O

N N


R

C

O



N N

- N


2

3

O

O



C

2

H



5

C

6



7

K-

NCS



/H

+

N



N

H

O



C

2

H



5

O

SH



O

NH

2



1.1.1.B. Reakcja Marckwalda

 

R

3



C

C

H



O

N

R



2

R

1



N

C

S



+

R

4



H

R

3



C

C

O



N

R

2



R

1

C



N

S

R



4

H

N



N

R

4



R

3

S



R

1

R



2

OH

H



H

N

N



R

4

R



3

S

R



1

R

2



- H

2

O



Reakcja ze slajdu 1

Tetrahedron Lett. 2005, 46, 7315.

N

N



R

3

SH

R

2

R



1

N

N



R

4

R

3



S

R

1

R

2



N

N

R



3

R

2



R

1

N

N



R

4

R

3



R

2

N



N

R

4



R

3

SH

R

2

tautomeria



[O] np. H

2

O



2

/HOAc


lub

[H] np. Ni-Ra



tautomeria

R

1



= H

R

4



= H

[O] np. H

2

O

2



/HOAc

lub


[H] np. Ni-Ra

4

Wykorzystanie reakcji Marckwalda do syntezy etomidatu (INN, etomidate

Lek do narkozy niewziewnej, czas działania 2.5-20 min., zależny od podanej dawki.

US Pat. 3.354.173 (1967)

Arzmein. Forsch. 1971, 21, 1234.

Pharm. Chem. J. 1978, 12, 195.

N

N



SH

EtO


2

C

Ph



CH

3

N



N

EtO


2

C

Ph



CH

3

N



H

EtO


2

C

Ph



CH

3

O



H

H

K



S

C

N



+

HCl


- H

2

O



(1) NaNO

2

/HNO



3

(2) HCl


1

2

Etomidat

5

1.2. Pochodne imidazoliny

Nafazolina

(INN, naphazoline)

(RINAZIR)

Oksymetazolina

(INN, oxymetazoline)

(AFRIN)

Tetrahydrozolina

(INN, tetrahydrozoline)

(VISINE)

Ksylometazolina

(INN, xylometazoline)

(OTRIVIN)

HN

N



HN

N

(CH



3

)

2



CH

HO

CH



3

CH

3



HN

N

HN



N

(CH


3

)

2



CH

CH

3



CH

3


6

C

2



H

5

OH



R

NH

OEt



NH

2

H



2

N

C



R

HN

N



R

HN

NH



R

NH

2



- EtOH

- NH


3

N

σ + σ −



NH

2

H



2

N

imonoester



7

H

3



C CH

3

O



EtO

O

OEt



O

H

3



C

CO

2



Et

O O


+

zasada

1

2

3

NH

2



OH

H

3



C

CO

2



Et

O NOH


O

N

CO



2

Et

H



3

C

4



5

H

3



C

O

CH



3

O

[HNO



2

]

H



3

C

O



CH

3

O



NOH

O

N



CO

2

H



H

3

C



8

7

6

EtOH/H


+

O

N



H

3

C



NH

2

NH



2

Ph-NH


2

-NH


2

Ph-CHO


LiAlH

4

O



N

H

3



C

N

H



O

H

N



Ph

O

N



H

3

C



N

O

N



Ph

9

10

Izokarboksazyd

N

H



O

NH

2



1.3. Pochodne izoksazolu- izokarboksazyd (INN, isocarboxazid)

Lek przeciwdepresyjny, stosowany w depresji opornej na leczenie.

J. Med. Chem. 1960, 2, 133.

U.S. Pat. 2.997.422 (1961).

8

1.3.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów 

1.3.1.A.  Synteza Claisena

H

3



C

CO

2



Et

O O


NH

2

OH



H

3

C



CO

2

Et



O NOH

4

3

O

N



H

3

C



HO

CO

2



Et

O

N



H

3

C



CO

2

Et



5

- H


2

O

Eicher, T.; Hauptmann, S. „The chemistry of heterocycles”, Viley-VCH, 2003.

H

3

C



CO

2

Et



O OH

NH

2



OH

2

H



3

C

CO



2

Et

O OH



NH

2

OH



H

3

C



CO

2

Et



O OH

NHOH


3 (3a)

H

3



C

CO

2



Et

O NHOH


HO

CO

2



Et

H

3



C

N

4

O

H

- H



2

O

H



3

C

OH O



H

3

C



CO

2

Et



O O

H

3



C

O OH


OEt

O

3



tautomeria

3a

3b

O

OEt



9

1.3.1.B.  Powstawanie i cyklizacja oksymu (7)

Z = COOR, CHO, COR, CONR

2

, COO



, CN, NO



2

, SOR, SO

2

R, SO

2

OR, SO

2

NR

2

Org. React. 1953, 7, 327.

Nitrozowanie aktywnych związków metylenowych

H

3



C

O

CH



3

O

[HNO



2

]

H



3

C

O



CH

3

O



NOH

6

7

CH



2

Z + HONO


R C Z

N

H



O

Z

N OH

tautomeria

związek nitrozowy

oksym

CH Z + HONO

Z

N

R



1

O

związek nitrozowy

R

1

tautomeria



7

O

N



H

3

C



CH

3

O



H

N

HO



H

3

C



N

O

H



- H

2

O



CH

3

O



O

[HNO


2

]

O



N

H

3



C

OH

O



[O]

8

H

3



C

O

CH



3

O

NHOH



CH

3

O



H

OH


10

1.4. Pochodne tiazolu

Niesteroidowe leki przeciwzapalne.

Fentiazak (INN, fentiazac)

Kwas fenklozowy (INN, fenclozic acid) 

Itazygrel (INN, itazigrel) 

S N


HO

2

C



Cl

S N


HO

2

C



Cl

S N


CF

3

OCH



3

H

3



CO

Synteza Hantzscha pochodnych tiazolu

S

N



R

2

R



3

R

1



R

1

NH



2

S

Br



O

R

3



R

2

+



zasada

tiomocznik

α

-haloketon

R

1

NH



2

S

R



1

NH

SH



tautomeria

R

1



NH

SH

Br



O R

3

R



2

+

S

NH



R

2

R



1

O

R



3

S

N



R

2

R



3

R

1



- H

2

O



11

NAZWA PENICYLINY

R

Penicylina I (F)

Penicylina

dwuhydro-F

Penicylina II (G)

Penicylina III (X)

Penicylina IV (K)

Penicylina V

Penicylina O

1.5. Układ Penanu (ang. penane) i Penicyliny (INN, penicilline)

Antybiotyki pochodzenia naturalnego o szerokim spektrum działania. 

Tzw. penicylina krystaliczna (Penicylinum crystallisatum) – mieszanina soli sodowych lub 

potasowych różnych penicylin o zawartości Penicyliny G powyżej 85%

Rolski, S. „Chemia środków leczniczych”, PZWL, W-wa 1968.

S

N



O

N

H



O

R

H



3

C

H



3

C

O



HO

H

CH



2

CH CH CH


2

CH

3



CH

2

CH



2

CH

2



CH

2

CH



3

CH

2



CH

2

OH



CH

2

CH



2

CH

2



CH

2

CH



2

CH

2



CH

3

O



CH

2

CH



2

S CH


2

CH CH


2

12

2. Układy pięcioczłonowe z trzema lub czterema heteroatomami 

2.1. Pochodne 1,2,4-oksadiazolu - oksolamina (INN, oxolamine)

Wziewny lek przeciwzapalny i przeciwkaszlowy.

Chem. Abstr. 1962, 56, 11598.

Cl

O



, NaOEt

Cl

NEt



3

N OH


NH

2

Ph



N

O

NH



2

Ph

O



Cl

N

N O



Cl

Ph

1



2

3

- H


2

O

1



2

3

4

5

HNEt


2

N

N O



NEt

2

Ph



13

2.2. Pochodne 2-amino-1,3,4-tiadiazolu - izobuzol (INN, isobuzole)

Środek powodujący obniżenie poziomu cukru we krwi.

Can. J. Chem. 1959, 37, 1121.

H

2



N

HN NH


2

S

Cl



O

NH

HN



H

2

N S O



1

2

N

S



N

H

2



N

H

3



CO

SO

2



Cl

3

- H


2

O

N



S

N

N



H

1

2



3

4

5



SO

2

H



3

CO


14

Ogólna metoda syntezy pochodnych 2-amino-1,3,4-tiadiazolu

Gupta, R. R.; Kumar, M.; Gupta, V. „Hetrocyclic Chemistry II” Springer-Verlag, Heidelberg 1999.

H

N



H

N NH


2

S

R



1

Cl

O



NH

HN

N



H

R

1



S

O

N



S

N

N



H

R

1



- H

2

O



R

R

R



N

N

N



H

R

1



SH

HO

R



H

+


15

2.3. Pochodne tetrazolu

Walsartan

Losartan (INN, losartan)

Irbesartan (INN, ibersartan)

Leki przeciw nadciśnieniu

BioorgMedChemLett. 1994, 4, 29.

US Patent 5399578.

N

NH



N

N

N



O

CO

2



H

Me

Me



N

NH

N



N

N

HN



OH

Cl

N



NH

N

N



N

HN

O



16

CN

Br



NaOAc, HOAc

CN

NaOH



1

2

3

O

O



CN

HO

CN



O

H

DMSO, (COCl)

2

H

2



N CO

2

Me



, NaCNBH

4

CN



5

N

H



CO

2

Me



C

4

H



9

Cl

O



Bu

3

SnN



3

6

7

(1) NaOH, (2) HCl

CN

N

CO



2

Me

O



C

4

H



9

N

N



N

N

N



CO

2

Me



O

C

4



H

9

SnBu



3

N

N



N

N

N



CO

2

Me



O

C

4



H

9

H



17

2.3.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów 

2.3.1.A. Utlenianie Swerna 

Me

S



Me

O Cl


Cl

O

O



O

Cl

O



O

S

Me



Me

Cl

-78 °C

O

Cl

O



O

S

Me



Me

Cl

- CO



2,

- CO


Cl

S

Me



Me

Cl

R



R

1

O



H

- HCl


H

O R


1

R

S



H

2

C



Me

Cl

NEt



3

H

- NEt



3

*HCl


H

O R


1

R

S



H

2

C



Me

Cl

S



Me

Me

Cl



R

R

1



O

H

- HCl



- Me

2

S



R

R

1



O

alkohol 1° lub 2°

aldehyd lub keton

R

R



1

OH

(1) (COCl)



2

/DMSO


(2) NEt

3

R



R

1

O



18

2.3.1.B. 1,3-Dipolarna cykloaddycja

 

Padwa, A. „1,3-Dipolar cycloaddition chemistry” Wiley, NY, 1984.

Dipole posiadają sekwencję trzech atomów a—b—c, z których atom (a) ma sekstet elektronowy,

a atom (c) ma oktet elektronowy i co najmniej jedną wolną parę elektronową. 

Nie zawsze są to związki trwałe, wielokrotnie są generowane in situ.

Dipolarofile: alkeny, alkiny lub nienasycone układy heteroatomowe jak np.:

R–C



N (nitryle), 



R–N

=

C

=

S (izotiocyjaniany),

dwusiarczek węgla (S 

=

 C 

=

 S),

dwutlenek węgla (O 

=

 C 

=

 O). 

a

b



c

X

Y



X Y

c

b



a

dipol

dipolarofil

19

Dipole 1. rodzaju

W jednej strukturze mezomerycznej atom posiadający sekstet 

elektronowy jest składową wiązania podwójneg, a w drugiej strukturze 

ten sam atom jest składową wiązania potrójnego.

b = N

c = N lub C

a = N, O lub C

a

b c


a

b c


N N

N

N N


N

R

R



C N

N

C N


N

R

R



R

R

O N



N

O N


N

N N


C

N N


C

R

R



R

R

C N



C

R

R



R

C N


C

R

R



R

O N


C

O N


C

R

R



Azydki (azides)

Diazoalkany (diazoalkanes)

Podtlenek azotu (nitrous oxide)

Iminonitryle (nitrile imines)

Ylid azotowy (nitrile ylides)

Tlenki nitryli nitrile oxides)

20

Dipole 2. rodzaju

W jednej strukturze mezomerycznej atom posiadający sekstet 

elektronowy jest składową wiązania pojedynczego, a w drugiej 

strukturze ten sam atom jest składową wiązania podwójnego.

b = N lub O

a = N, O lub C

c = N, O lub C

a

b c


a

b c


N

N O


R

C

N



N

R

R



R

R

R



N

N O


R

R

C



N

N

R

R



R

R

C



N

C

R

R



R

R

R



C

N

C

R

R

R



R

R

C

N O

R

R



R

C

N O


R

R

R



C

O O


R

R

C

O O

R

R



O

O O


O

O O


Ozon (ozone)

Tlenki karbonylu (carbonyl oxides)

Nitrony (nitrones)

Ylidy azometinowe (azomethine ylids)

Azoksyzwiązki (azoxy compounds)

Iminy azometinowe (azomethine imines)

21

Azydki

Diazoalkany

Tlenki nitryli

Ylidy azometinowe

Nitrony

N N N


R

N

N



N

R

N



N

R

C N N



R

R

R



O N C R

O

N



R

C N C


R

R

R



R

R

N



R

R

R



R

C

N



O

R

R



R

N

O



R

R

R



R

R

1



R

1

R



1

R

1



R

1

R



1

R

1



R

1

R



1

R

1



R

1

R



1

1,2,3-Triazole

3H-Pirazole

Izoksazole

2,5-Dihydro-1H-pirole

2,3-Dihydroisoksazole

1,3-Dipolarna cykloaddycja wybranych dipoli do alkinów 

N N N


R

N

N



N

R

R



1

R

1



T

N



N

N

R



R

1

+



1,4-dipodstawiony-1,2,3-triazol

(zwykle produkt główny)

1,5-dipodstawiony-1,2,3-triazol

alkin terminalny

N N NH


2

R

N



N

N

R



R

1

R



1

1,4-dipodstawion y-1,2,3-triazol

(jedyny produkt)

Cu(I)


N

N

N R



R

1

1,5-dipodstawiony-1,2,3-triazol



(jedyny p rodukt)

Ru(I)


R

1

Document Outline

  • Slajd 1
  • Slajd 2
  • Slajd 3
  • Slajd 4
  • Slajd 5
  • Slajd 6
  • Slajd 7
  • Slajd 8
  • Slajd 9
  • Slajd 10
  • Slajd 11
  • Slajd 12
  • Slajd 13
  • Slajd 14
  • Slajd 15
  • Slajd 16
  • Slajd 17
  • Slajd 18
  • Slajd 19
  • Slajd 20
  • Slajd 21


Do'stlaringiz bilan baham:


Ma'lumotlar bazasi mualliflik huquqi bilan himoyalangan ©fayllar.org 2019
ma'muriyatiga murojaat qiling