1 Pochodne imidazolu pilokarpina inn
Download 166.06 Kb. Pdf ko'rish
|
1 O O H 5 C 2 CO 2 H SOCl
2 O O H 5 C 2 C(O)Cl
O O H 5 C 2 (1) CH 2 N 2 (2) C
2 H 5 OH 1 2 3 O OC 2 H 5 4 (1) H
+ ; (2) SOCl 2 (1) CH
2 N 2 ; (2) HCl O O H 5 C 2 O Cl N-K O O (1) ; (2) H
+ 5 O O H 5 C 2 O Cl 6 O O H 5 C 2 O NH 2 N N H O C 2 H 5 O SH [O] CH 3 I N N R O C 2 H 5 O 7 KNCS/H
+ 8, R = H Pilokarpina , R = CH 3 1.1. Pochodne imidazolu - pilokarpina (INN, pilocarpine) Alkaloid stosowany w okulistyce do leczenia jaskry (obniża ciśnienie śródgałkowe) oraz jako odtrutka przy zatruciach atropiną. WYKŁAD 8 1. Układy pięcioczłonowe z dwoma heteroatomami Ber. 1933, 66, 1187. Ber. 1933, 66, 1536. Ber. 1935, 68, 850. 2 1.1.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów 1.1.1.A. Synteza Arndta-Eisterta (1935, Wrocław) Wydłużanie kwasów karboksylowych o CH 2 . H 2 O R OH O R Cl O (1) CH 2 N 2 NH 3 R
H C O
CH 2 OH O R CH 2 OR' O R CH 2 NH 2 O R CH 2 NHR' O R R'OH R'NH 2 keten (2) Ag
2 O
Diazometan, struktury rezonansowe H 3 C N N H 2 C N N Powstawanie ketenu R Cl O H 2 C N N R Cl O N N
- Cl R C O N N
H H H
2 C N N
- CH 3 -N 2 - N
2 Ag 2 O O C C
H R
diazoketon R HC O N N
R C O N N - N
2 3 O O C 2 H 5 C
7 K- NCS /H + N N H O C 2 H 5 O SH O NH 2 1.1.1.B. Reakcja Marckwalda R 3 C C H O N R 2 R 1 N C S + R 4 H R 3 C C O N R 2 R 1 C N S R 4 H N N R 4 R 3 S R 1 R 2 OH H H N N R 4 R 3 S R 1 R 2 - H 2 O Reakcja ze slajdu 1 Tetrahedron Lett. 2005, 46, 7315. N N R 3
R 2
1 N N R 4 R 3 S R 1 R 2 N N R 3 R 2 R 1 N N R 4 R 3 R 2 N N R 4 R 3
R 2
[O] np. H 2 O 2 /HOAc
lub [H] np. Ni-Ra tautomeria R 1 = H R 4 = H [O] np. H 2 O
/HOAc lub
[H] np. Ni-Ra 4 Wykorzystanie reakcji Marckwalda do syntezy etomidatu (INN, etomidate) Lek do narkozy niewziewnej, czas działania 2.5-20 min., zależny od podanej dawki. US Pat. 3.354.173 (1967) Arzmein. Forsch. 1971, 21, 1234. Pharm. Chem. J. 1978, 12, 195. N N SH EtO
2 C Ph CH 3 N N EtO
2 C Ph CH 3 N H EtO
2 C Ph CH 3 O H H K S C N + HCl
- H 2 O (1) NaNO 2 /HNO 3 (2) HCl
1 2 Etomidat 5 1.2. Pochodne imidazoliny Nafazolina (INN, naphazoline) (RINAZIR) Oksymetazolina (INN, oxymetazoline) (AFRIN) Tetrahydrozolina (INN, tetrahydrozoline) (VISINE) Ksylometazolina (INN, xylometazoline) (OTRIVIN) HN N HN N (CH 3 ) 2 CH HO CH 3 CH 3 HN N HN N (CH
3 ) 2 CH CH 3 CH 3
6 C 2 H 5 OH R NH OEt NH 2 H 2 N C R HN N R HN NH R NH 2 - EtOH - NH
3 N σ + σ − NH 2 H 2 N
7 H 3 C CH 3 O EtO O OEt O H 3 C CO 2 Et O O
+ zasada 1 2 3 NH 2 OH H 3 C CO 2 Et O NOH
O N CO 2 Et H 3 C
5 H 3 C O CH 3 O [HNO 2 ] H 3 C O CH 3 O NOH O N CO 2 H H 3 C 8 7 6 EtOH/H
+ O N H 3 C NH 2 NH 2 Ph-NH
2 -NH
2 Ph-CHO
LiAlH 4 O N H 3 C N H O H N Ph O N H 3 C N O N Ph 9 10 Izokarboksazyd N H O NH 2 1.3. Pochodne izoksazolu- izokarboksazyd (INN, isocarboxazid) Lek przeciwdepresyjny, stosowany w depresji opornej na leczenie. J. Med. Chem. 1960, 2, 133. U.S. Pat. 2.997.422 (1961). 8 1.3.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów 1.3.1.A. Synteza Claisena H 3 C CO 2 Et O O
NH 2 OH H 3 C CO 2 Et O NOH 4 3 O N H 3 C HO CO 2 Et O N H 3 C CO 2 Et 5 - H
2 O
H 3
CO 2 Et O OH NH 2 OH 2 H 3 C CO 2 Et O OH NH 2 OH H 3 C CO 2 Et O OH NHOH
3 (3a) H 3 C CO 2 Et O NHOH
HO CO 2 Et H 3 C N
O H
2 O H 3 C OH O H 3 C CO 2 Et O O H 3 C O OH
OEt O
tautomeria 3a 3b O OEt 9 1.3.1.B. Powstawanie i cyklizacja oksymu (7) Z = COOR, CHO, COR, CONR 2 , COO −
2 , SOR, SO 2 R, SO 2 OR, SO 2 NR 2 Org. React. 1953, 7, 327. Nitrozowanie aktywnych związków metylenowych H 3 C O CH 3 O [HNO 2 ] H 3 C O CH 3 O NOH 6 7 R CH 2 Z + HONO
R C Z N H O R C Z N OH
R CH Z + HONO R C Z N R 1 O
R 1
7 O N H 3 C CH 3 O H N HO H 3 C N O H - H 2 O CH 3 O O [HNO
2 ] O N H 3 C OH O [O] 8 H 3 C O CH 3 O NHOH CH 3 O H OH
10 1.4. Pochodne tiazolu Niesteroidowe leki przeciwzapalne. Fentiazak (INN, fentiazac) Kwas fenklozowy (INN, fenclozic acid) Itazygrel (INN, itazigrel) S N
HO 2 C Cl S N
HO 2 C Cl S N
CF 3 OCH 3 H 3 CO Synteza Hantzscha pochodnych tiazolu S N R 2 R 3 R 1 R 1 NH 2 S Br O R 3 R 2
zasada tiomocznik α
R 1
2 S R 1 NH SH tautomeria R 1 NH SH Br O R 3 R 2 + S NH R 2 R 1 O R 3 S N R 2 R 3 R 1 - H 2 O 11 NAZWA PENICYLINY R Penicylina I (F) Penicylina dwuhydro-F Penicylina II (G) Penicylina III (X) Penicylina IV (K) Penicylina V Penicylina O 1.5. Układ Penanu (ang. penane) i Penicyliny (INN, penicilline) Antybiotyki pochodzenia naturalnego o szerokim spektrum działania. Tzw. penicylina krystaliczna (Penicylinum crystallisatum) – mieszanina soli sodowych lub potasowych różnych penicylin o zawartości Penicyliny G powyżej 85% Rolski, S. „Chemia środków leczniczych”, PZWL, W-wa 1968. S N O N H O R H 3 C H 3 C O HO H CH 2 CH CH CH
2 CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 CH 2 CH 2 OH CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 O CH 2 CH 2 S CH
2 CH CH
2 12 2. Układy pięcioczłonowe z trzema lub czterema heteroatomami 2.1. Pochodne 1,2,4-oksadiazolu - oksolamina (INN, oxolamine) Wziewny lek przeciwzapalny i przeciwkaszlowy. Chem. Abstr. 1962, 56, 11598. Cl O , NaOEt Cl NEt 3 N OH
NH 2 Ph N O NH 2 Ph O Cl N N O Cl Ph
2 3 - H
2 O
2 3 4 5 HNEt
2 N N O NEt 2 Ph 13 2.2. Pochodne 2-amino-1,3,4-tiadiazolu - izobuzol (INN, isobuzole) Środek powodujący obniżenie poziomu cukru we krwi. Can. J. Chem. 1959, 37, 1121. H 2 N HN NH
2 S Cl O NH HN H 2 N S O 1 2 N S N H 2 N H 3 CO SO 2 Cl 3 - H
2 O N S N N H 1 2 3 4 5 SO 2 H 3 CO
14 Ogólna metoda syntezy pochodnych 2-amino-1,3,4-tiadiazolu Gupta, R. R.; Kumar, M.; Gupta, V. „Hetrocyclic Chemistry II” Springer-Verlag, Heidelberg 1999. H N H N NH
2 S R 1 Cl O NH HN N H R 1 S O N S N N H R 1 - H 2 O R R R N N N H R 1 SH HO R H +
15 2.3. Pochodne tetrazolu Walsartan Losartan (INN, losartan) Irbesartan (INN, ibersartan) Leki przeciw nadciśnieniu Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4, 29. US Patent 5399578. N NH N N N O CO 2 H Me Me N NH N N N HN OH Cl N NH N N N HN O 16 CN Br NaOAc, HOAc CN NaOH 1 2 3 O O CN HO CN O 4 H DMSO, (COCl) 2 H
N CO 2 Me , NaCNBH 4 CN 5 N H CO 2 Me C 4 H 9 Cl O Bu 3 SnN 3 6 7 (1) NaOH, (2) HCl CN N
2 Me O C 4 H 9 N N N N N CO 2 Me O C 4 H 9 SnBu 3 N N N N N CO 2 Me O C 4 H 9 H 17 2.3.1. Wyjaśnienie przebiegu wybranych etapów 2.3.1.A. Utlenianie Swerna Me S Me O Cl
Cl O O O Cl O O S Me Me Cl
O Cl
O S Me Me Cl - CO 2, - CO
Cl S Me Me Cl R R 1 O H - HCl
H O R
1 R S H 2 C Me Cl NEt 3 H - NEt 3 *HCl
H O R
1 R S H 2 C Me Cl S Me Me Cl R R 1 O H - HCl - Me 2 S R R 1 O alkohol 1° lub 2° aldehyd lub keton R R 1 OH (1) (COCl) 2 /DMSO
(2) NEt 3 R R 1 O 18 2.3.1.B. 1,3-Dipolarna cykloaddycja Padwa, A. „1,3-Dipolar cycloaddition chemistry” Wiley, NY, 1984. Dipole posiadają sekwencję trzech atomów a—b—c, z których atom (a) ma sekstet elektronowy, a atom (c) ma oktet elektronowy i co najmniej jedną wolną parę elektronową. Nie zawsze są to związki trwałe, wielokrotnie są generowane in situ. Dipolarofile: alkeny, alkiny lub nienasycone układy heteroatomowe jak np.: R–C ≡
R–N =
=
=
=
=
=
a b c X Y X Y c b a dipol dipolarofil 19 Dipole 1. rodzaju W jednej strukturze mezomerycznej atom posiadający sekstet elektronowy jest składową wiązania podwójneg, a w drugiej strukturze ten sam atom jest składową wiązania potrójnego. b = N c = N lub C a = N, O lub C a b c
a b c
N N N N N
N R R C N N C N
N R R R R O N N O N
N N N
C N N
C R R R R C N C R R R C N
C R R R O N
C O N
C R R Azydki (azides) Diazoalkany (diazoalkanes) Podtlenek azotu (nitrous oxide) Iminonitryle (nitrile imines) Ylid azotowy (nitrile ylides) Tlenki nitryli nitrile oxides) 20 Dipole 2. rodzaju W jednej strukturze mezomerycznej atom posiadający sekstet elektronowy jest składową wiązania pojedynczego, a w drugiej strukturze ten sam atom jest składową wiązania podwójnego. b = N lub O a = N, O lub C c = N, O lub C a b c
a b c
N N O
R C N N R R R R R N N O
R R C N N R R R R C N C R R R R R C N
R R
R R
N O R
R C N O
R R R C O O
R R
O O R
O O O
O O O
Ozon (ozone) Tlenki karbonylu (carbonyl oxides) Nitrony (nitrones) Ylidy azometinowe (azomethine ylids) Azoksyzwiązki (azoxy compounds) Iminy azometinowe (azomethine imines) 21 Azydki Diazoalkany Tlenki nitryli Ylidy azometinowe Nitrony N N N
R N N N R N N R C N N R R R O N C R O N R C N C
R R R R R N R R R R C N O R R R N O R R R R R 1 R 1 R 1 R 1 R 1 R 1 R 1 R 1 R 1 R 1 R 1 R 1 1,2,3-Triazole 3H-Pirazole Izoksazole 2,5-Dihydro-1H-pirole 2,3-Dihydroisoksazole 1,3-Dipolarna cykloaddycja wybranych dipoli do alkinów N N N
R N N N R R 1 R 1 ∆ T N N N R R 1 + 1,4-dipodstawiony-1,2,3-triazol (zwykle produkt główny) 1,5-dipodstawiony-1,2,3-triazol alkin terminalny N N NH
2 R N N N R R 1 R 1 1,4-dipodstawion y-1,2,3-triazol (jedyny produkt) Cu(I)
N N N R R 1
(jedyny p rodukt) Ru(I)
R 1 Document Outline
Download 166.06 Kb. Do'stlaringiz bilan baham: |
ma'muriyatiga murojaat qiling