Epigenética Fenómeno Epigenético


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Sana14.08.2018
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  • Epigenética


Fenómeno Epigenético

  • Qualquer actividade reguladora de genes que não envolve mudanças na sequência do DNA (código genético) e que pode persistir por uma ou mais gerações



Territórios cromossómicos



Espaços intercromáticos



Territórios cromossómicos e Espaços intercromáticos



O início da epigenética

  • 1990’s

  • 1993

    • Stephen Baylin et al
      • Metilação do Gene de Supressão Tumoral p16 numa variedade de tumores humanos
      • Tratamento destas células com agentes desmetilantes repõe a actividade do gene
    • Extensa metilação em promotores de outros genes de supressão tumoral


Mecanismos conhecidos de regulação epigenética

  • Metilação do DNA

  • Modificação das Histonas

    • Metilação
    • Acetilação
    • Fosforilação
  • Silenciamento do RNA

  • Imprinting

  • A Epigenética em Análises Clínicas



Metilação

  • A 5ª base 5-metil citosina



A metilação inactiva os genes



Metilação do DNA, ilhas CpG e defesa genómica



Papel da Metilação/desacetilação na repressão do genoma



Mecanismos conhecidos de regulação epigenética

  • Metilação do DNA

  • Modificação das Histonas

    • Metilação
    • Acetilação
    • Fosforilação
  • Silenciamento do RNA

  • Imprinting

  • A Epigenética em Análises Clínicas



Código das histonas (I)

  • 1993 Alan Wolffe

    • Acetilação das histonas altera o acesso de outras proteínas ao DNA (abre o cromossoma)
      • Acetilases/Desacetilases formam complexos com factores de transcrição que ligam/desligam os genes
  • 1998 Adrian Bird et al.

    • Mostrou que as desacetilases podem funcionar em conjunto com metilases: se a desacetilase for inibida, a metilação não inactiva os genes


Código das histonas (II)

  • 2000 Thomas Jenuwein

  • 2001 Tony Kouzarias

    • Metilação de histonas desliga os genes
      • Metilação da H3
      • permite a ligação
      • da HP1, o que
      • silencia os genes


Modelos de modificação eu/heterocromática por alteração de histonas



Formation of heterochromatin silences gene expression at telomeres and other regions



Several genes encode proteins that bind specifically to silent loci at yeast telomeres



Schematic model of silencing at yeast telomeres



Repressors and activators can direct histone deactylation at specific genes



Analysis of the acetylation state of histones in chromatin associated with a specific region of the genome



Modificações de histonas que regulam a cromatina



Módulos proteicos que modificam as histonas



Mecanismos conhecidos de regulação epigenética

  • Metilação do DNA

  • Modificação das Histonas

    • Metilação
    • Acetilação
    • Fosforilação
  • Silenciamento do RNA

    • RNA directed DNA methylation
    • Postranscriptional gene silencing
    • RNA interference (RNAi)
  • Imprinting

  • A Epigenética em Análises Clínicas



Silenciamento do RNA

  • -RdDM = RNA directed DNA methylation

  • -PTGS = Post translational gene silencing

  • -RNAi = RNA interference

  • siRNA= small interfering RNA

  • RISC = RNA induced silencing complex

  • CMT = chromomethylase

  • DNMT= DNA methyltransferase

  • IR = inverted DNA repeats

  • SC = single copy genes

  • cRdRP= cellular RNA dependent RNA pol

  • DICER/CAF = RNAse III type enzimes



Epigenética

  • Metilação do DNA

  • Modificação das Histonas

    • Metilação
    • Acetilação
    • Fosforilação
  • Silenciamento do RNA

    • RNA directed DNA methylation
    • Postranscriptional gene silencing
    • RNA interference (RNAi)
  • Imprinting

  • A Epigenética em Análises Clínicas



Imprinting (I)

  • Marcação permanente dos genes passados por cada um dos progenitores

  • Fenómeno conhecido há pelo menos 3,000 anos

    • Égua+Burro  Mula
    • Cavalo+Burra  Macho
    • há efeitos específicos do
    • genero nos cruzamentos


Imprinting (II)

  • 1991

    • Igf2r
    • H19
    • Igf2 (activo só se herdado do pai)
  • 2001

    • Mais de 40 genes com efeito de imprinting
      • mecdin
      • UBE3A
      • p53 (gene de supressão tumoral envolvido no neuroblastoma)
      • peg3
      • igf2
      • ... ...


Imprinting (III)

  • Metilação está habitualmente envolvida quer activando quer inactivando os genes

  • Genes imprinted estão presentes em clusters

    • Ex:
      • H19/Igf2 (11p15.5)
      • DKK1/GTL2 (14q32)
      • Um dos genes origina 1 proteína o outro RNA não traduzido (cerca de 25% dos genes imprinted não originam proteínas)
      • Os genes são separados por ilhas CpG as quais são locais de ligação de CTCF, formando uma fronteira cromossómica


Imprinting (IV)



Implicações do imprintig

  • Necessidade de:

    • Remover as marcas de imprinting cedo na gametogénese
    • Criar novas marcas de imprinting durante a gametogénese


A epigenética em análises clínicas(I)

  • Bibliografia crescente implicando epigenética em patologias (ex: tumores)

    • Loss of genomic methylation causes p53-dependent apoptosis and epigenetic deregulation Eric Lander, Rudolf Jaenisch Nature Genetics, vol 27, January 2001
    • Cancer epigenetics comes of age. Jones PA, Laird PW. Nat Genet. 1999 Feb;21(2):163-7.PMID: 9988266; UI: 99140765
    • DNA methylation in health and disease.Robertson KD, Wolffe AP Nature Reviews Genetics. 2000 October, Vol.1:11-19
    • DNA methylation. Singal R, Ginder GD. Blood. 1999 Jun 15;93(12):4059-70. PMID: 10361102; UI: 99290759
    • DNA methylation: past, present and future directions. Robertson KD, Jones PA. Carcinogenesis. 2000 Mar;21(3):461-7. PMID: 10688866; UI: 20156136
    • Current Topics in Microbiology and Immunology. Vol. 249: DNA Methylation and Cancer edited P. A. Jones, P. K. Vogt Springer-Verlag (2000) pp. 170.
    • Behind the Scenes of Gene Expression Elizabeth Pennisi, Science Aug 10 2001: 1064-1067


A epigenética em análises clínicas(II)

  • Patologias com envolvimento da Epigenética

    • Sindroma do X frágil
    • Sindroma de Rett
    • Sindroma ICF (Imunodeficiencias,Instabilidade centromérica e Anomalias Faciais) (Mutações na DNA metiltransferase 3B (DNMT3B))
    • Genes de supressão tumoral em tumores
    • Deficiencias de imprinting genético
    • Envelhecimento
    • Doenças cardiacas


A epigenética em análises clínicas(III)



A epigenética em análises clínicas (IV)

  • Epigenomics

    • Detecção do padrão de metilação (human epigenome)
  • Sangano Biosciences

    • Drogas para alterar o padrão de metilação
  • Produtos em teste

    • Clinical trials para tratar leucemias com agentes que removem grupos metilo (activam os genes de supressão tumoral)
    • Clinical trials para drogas que removem a acetilação das histonas


Mutações na DMT3B em doentes com síndroma ICF



O síndroma do X frágil



Mutações no gene MECP2 em doentes com Síndroma de Rett






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