Фармакология и биохимия гипоксии

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ
ГИПОКСИИ
Дефицит энергии, лежащий в основе любой фор­ мы гипоксии, приводит к качественно однотипным метаболическим и структурным сдвигам в различ­ ных органах и тканях [12, 64]. Именно поэтому осо­ бый интерес представляют фармакологические пре­ параты, целенаправленно влияющие на обменные процессы при гипоксии. Для фармакологической коррекции метаболических нарушений и сохранения жизни 'в условиях гипоксии в настоящее время ис­ пользуют различные классы известных химических веществ. , . '
Антигипоксанты
К антигипоксантам относятся лекарственные ве­ щества, которые способны уменьшать или ликвиди­ ровать последствия кислородного голодания [24,66].
Действие антигипоксантов направлено на коррекцию в условиях гипоксии доставки кислорода к тканям и клеткам организма, или его утилизацию последни­ ми. Это приводит к восстановлению или снижению нарушений энергосинтезирующей функции, оцени­ ваемой в конечном счете по содержанию АТФ, а так­ же способствует коррекции энергозависимых про­ цессов в клетке [65].
До настоящего времени не существует единой классификации антигипоксантов. Это связано с тем, что препараты представлены соединениями из раз­ личных химических классов и механизм их действия не достаточно изучен, В. М. Виноградов и О. Ю. Урю- пов [24] выделили две основные группы антигипо­ ксантов: улучшающих транспортную функцию крови и сохраняющих энергетический статус клетки при гипоксии.
Л. Д. Лукьяновой [66] выделяются: антигипоксан­ ты прямого энергозирующего действия, направлен­ ного на коррекцию функции дыхательной цепи в ус­ ловиях гиНоксии; специфические антигипоксанты, улучшающие доставку кислорода к тканям; антиги­ поксанты неспецифического действия .(направлены на коррекцию вторичных энергетических нарушен" ний) — мембраноактивные вещества, корректоры ре­ цепторных функций,внутриклеточного обмена, вазо­ активные соединения эндогенного происхождения.
Наиболее рационально использовать фармаколо­ гические препараты, которые прямо или косвенно воздействуют на метаболизм клетки. При этом осо­ бое значение имеют вещества, либо оптимизирую­ щие работу лимитирующих звеньев энергетическо­ го обмена, либо активизирующие компенсаторные метаболические системы [64].
По мнению А. С. Лосева [62], в механизме дей­ ствия подобных антигипоксантов важны следующие свойства: — ингибирование микросомального окисления; — стабилизация мембран клеток; . . активирование гликолиза и сопряжение его с системой цикла трикарбоновых кислот и дыхатель­ ных цепей; — вовлечение в энергообмен метаболитов, липи­ дов и аминокислот.
К антигипоксантам метаболического типа относят натрия оксибутират, усиливающий дыхательную и фосфорилирующую активности, уменьшающий соот­ ношение лактат/пируват, повышающий скорость пе­ реноса электронов вдыхательной цепи, ускоряющий синтез макроэргических фосфатов в мозге [84]. На­ трия оксибутират используется как антигипоксант в неврологической' и нейрохирургической практике при острых нарушениях мозгового кровотока и че­ репно-мозговых травмах, гипоксическом отеке мозга, тромбозе сосудов сетчатки, входит в состав противо­ шоковых средств. Применение препарата в качестве
антигипоксанта у практически здоровых людей в эк­ стремальных условиях профессиональной деятель­ ности лимитируется угнетающим влиянием на ЦНС.
Являясь производным у-аминомасляной кислоты, на­ трия оксибутират (ГОМК) обладает способностью проникать через гистогематические барьеры. Через янтарный полуальдегид ГОМК он активирует сукци­ натоксидазный путь окисления, конкурентно подав­ ляя при этом окисление пирувата.
Кроме того, ГОМК в результате аэробно-анаэроб­ ных превращений снижает количество восстанавли­ ваемого при гипоксии НАДН, уменьшая тем самым дефицит окисленной формы НАД. Противогипокси- ческий эффект ГОМК отчетливо проявляется при инфаркте миокарда. Так, однократное введение пре­ парата в первые 6 часов острого периода инфаркта предупреждает расширение очага некроза и повы­ шает устойчивость миокарда к гипоксии [11, 105].
Оптимизирующим действием на метаболизм клет­ ки в условиях гипоксии обладают аминотиоловые со­ единения алифатической и циклической структуры, такие как гутимин, амтизол, бемитил, алмид, этомерзол и многие их аналоги [22]. Так, гутимин активизирует гликолиз, при низком содержании кислорода в тканях усиливает окисление продуктов гликолиза, что свиде­ тельствует о стимуляции глюконеогенеза [4, 21, 23].
Принцип действия аминотиоловых антигипоксантов — гутимина и амтизола — основывается на оптимиза­ ции основного и энергетического обмена. Эти препа­ раты уменьшают потребность организма в кислороде путем ослабления дыхательного контроля в тканях, а также торможения нефосфорилирующих видов окис­ ления. В результате может экономиться доля кисло­ рода с перераспределением ее в пользу жизненно важных органов, в первую очередь, мозга. Важным яв­ ляется повышение в клетках степени сопряжения окис­ ления с фосфорилированием. В итоге на единицу об­ разующихся макроэргов кислорода потребляется меньше, и кислородный запрос тканей снижается [93].
Этомерзол является производным меркаптобен­ зимидазола, оказывает положительное влияние на процессы энергопродукции, препятствует ослабле­ нию НАД-зависимого дыхания и разобщению окис­ ления с фосфорилированием, проявляет также ан­ тиоксидантные свойства, снижая содержание диено­ вых конъюгатов, шиффовых оснований и малонового диальдегида в тканях при ишемии мозга [85], про­ являет свойства церебрального вазодилататора за счет блокады потенциалзависимых и отчасти рецеп­ тоуправляемых кальциевых каналов [17]. Кроме того, блокируя кальциевые каналы тромбоцитарных мем­ бран, этомерзол препятствует их активации под дей­ ствием индукторов агрегации тромбоцитов, предуп­ реждает снижение деформируемости при ишемии, уменьшает сродство гемоглобина к кислороду, и, сле­ довательно, увеличивает количество кислорода, отда­ ваемого тканям [85]. Установлено, что этомерзол эф­ фективнее применяемых в хирургии средств, в том числе производных ГАМК, обладает кардиотоничес­ ким действием, улучшает периферическое кровооб­ ращение [99]. Препарат обладает антиоксидантной активностью при поражениях печени [34].