Фармакология и биохимия гипоксии

Антиоксиданты
Рассматривая патологические изменения, вызван­ ные в органах и тканях острой гипоксией, с позиции некомпенсированного усиления ПОЛ и срыва анти­ оксидантной системы организма, видна необходи­ мость медикаментозной коррекции активности сво­ боднорадикальных процессов. По сути дела прихо­ дится проводить своеобразную заместительную те­ рапию, компенсируя недостаточность природных антиоксидантов.
Наиболее часто в комплексную терапию гипокси­ ческих состояний включаются природные антиокси­ данты, относящиеся к двум группам: витамины Е (то­ коферолы) [28, 113,115, 121], Аи К [109], каротиноиды [91, 138, 145], витамин С и ферментативные антиок­ сиданты. К последним относятся супероксиддисму- таза и каталаза, комбинированное применение кото­ рых имеет наиболее выраженный антиокислительный эффект.
Необходимая для защиты мембраны клетки от фосфолипазы А2 активация глутатионпероксидазы достигается включением в антиоксидантную терапию препаратов селена и его соединений, которые также успешно способствуют прекращению каскадных ре­ акций арахидоновой кислоты [43].
В клинической практике в качестве антиоксиданта применяется полифенольное соединение олифен.
Препарат обладает высоким электронно-акцепторным свойством. За счет тиосульфатной группы в полимер­ ной структуре оказывает выраженное антирадикапь- ное и антиокислительное действие. В условиях ги­ поксии олифен повышает эффективность тканевого дыхания, а в постгипоксическом периоде за счет шун­ тирующего механизма в митохондриальной цепи пе­ реноса электронов способствует быстрому окислению восстановленных субстратов [80, 98].
В последние годы проводится интенсивный по­ иск синтетических антиоксидантов, способных ком­ пенсировать при гипоксических состояниях органов и тканей организма недостаточность природных ан­ тиоксидантов. Наиболее далеко исследования в этой области продвинулись в отношении применения производных 3-оксипиридина, в частности эмокси- пина и мексидола. Следует отметить, что они явля­ ются структурными аналогами соединений витами­ на В6, играющего роль природного антиоксиданта в организме [16, 18, 27], и оказывают ингибирующее действие как на ферментативное, так й на нефер­ ментативное ПОЛ [15, 53, 89]. Исследования показа­ ли, что они способны нормализовать функцию важ­ нейших антиоксидантных систем организма, а их дей­ ствие, по-видимому, имеет многоэтапный характер.
На первом этапе при действии производных 3-ок­ сипиридина на плазматическую мембрану клетки изменяется микроокружение мембранных липидоза­ висимых рецепторов, расположенных на клеточной поверхности [52]. Далее происходит изменение конформации мембранных рецепторов, и, как следствие, их способности связывать биологически активные ве­ щества. На втором этапе в результате диффузного распределения антиоксиданта по клетке происходит его воздействие на мембранные структуры, приво­ дящее к ингибированию процессов ПОЛ и замед­ лению выхода его продуктов из и через мембраны [43,50,76].
Производные '3-оксипиридина ингибируют сво­ боднорадикальные процессы в микросомах печени.
Связываясь с цитохромом Р-450, они образуют ком­ плексы, способные снижать активность микросомаль­ ных реакций, которые имеют преимущественное зна­ чение в метаболизме полициклических ароматичес­ ких углеводородов, и, тем самым, уменьшать уровень эндотоксикоза на уровне отдельного органа и орга­ низма в целом [28]. Об этом свидетельствует сниже­ ние индекса токсичности плазмы, уменьшение содер­ жания, среднемолекулярных пептидов и продуктов ПОЛ.
Одним из первых антиоксидантов группы 3-окси- пиридинов для клинической, практики был предло­ жен эмоксипин. Препарат обладает выраженным ретинопротективным действием, а также снижает свертываемость крови, повышает устойчивость моз­ га к гипоксии и ишемии, уменьшает проницаемость капилляров. Фармакологическое действие эмокси- пина позволило широко использовать его при лече­ нии неврологических, офтальмологических и карди­ ологических больных [95, 144]. Эмоксипин оказывает антигипертензивное и антиоксидантное действие и стабилизирует структурно-функциональную органи- зацию|.мембран эритроцитов. Эмоксипин снижает интенсивность ПОЛ в легких, крови и суставах [63], предотвращает снижение концентрации общих ли­ пидов, '^фосфолипидов, жирных кислот и холестерина [74], активирует естественную антиоксидантную си­ стему организма [75, 100], ингибирует образование глюкокортикоидрецепторных комплексов путем не? конкурентного связывания с рецептором [37].
В настоящее время наибольший интерес у ис­ следователей и практических врачей вызывает дру­ гое производное 3-оксипиридина — препарат мек- сидол.|По химической структуре мексидол является соответствующей эмоксипину солью янтарной кис­ лоты, однако по своей антиоксидантной активности превосходит как эмоксипин, так и проксипин. В экс­ периментах на трех хемилюминесцентных модельных системах окисления показано, что по взаимодействию с каталитически активными ионами F2+, приводяще­ му к выводу F2+ из модельной системы, и по пере­ хвату активных форм О2 и/или радикалов люминола, образующихся в модельных системах, по силе анти­ оксидантной активности эмоксипин, мексидол и про- ксипин!, выстраиваются в следующем порядке: М > Э > П [53]. ,
Мексидол сочетает антиоксидантные свойства основания (производное 3-оксипиридина) с антиги- поксической активностью сукцината. Такая двой­ ственная природа мексидола способствует одновре­ менному включению нескольких защитных механиз­ мов в организме при гипоксии и тем самым повы­ шает эффективность его действия, что имеет решающее значение в острую фазу ишемического инсульта и инфаркта [108]. Защитное действие мек-
сидола проявилось в экспериментах на изолирован­ ном сердце крыс и в клинике: препарат снижает, вызванное гипоксией, повреждение механической функции сердца, предотвращая при этом падение содержания АТФ, и ускоряет.восстановление карди­ омиоцитов в постгипоксический период и при реок- сигенационном стрессе при лечении ИБС.
Мексидол ингибирует свободные радикалы, яв­ ляется мембранопротектором, уменьшает активацию ПОЛ, повышает активность естественной антиокси­ дантной системы [40, 41, 104]. Восстанавливая нару­ шенные при гипоксии структуру и функции биомем­ бран, препарат оказывает модулирующее влияние на мембраносвязанные ферменты, ионные каналы, транспортеры нейромедиаторов, рецепторные ком­ плексы, в том числе.бензодиазепиновый, ГАМК, аце­ тилхолиновый, улучшает синаптическую передачу и взаимосвязь структур мозга. Из широкого спектра фармакологических эффектов следует особо отме­ тить, что мексидол улучшает мозговой метаболизм и кровоснабжение мозга [73], корригирует нарушения в регуляторной и микроциркуляторной системах, а также улучшает реологию: крови. Препарат положи­ тельно влияет на: сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза (уменьшает агрегацию тромбоцитов, но не влияет на концентрацию фибриногена и протром­ биновый индекс) и ускоряет регресс неврологичес­ ких симптомов и боли [7, 31,32, 33].
При внутрипротоковом введении мексидола кры­ сам с экспериментальным острым панкреатитом показано, что этот препарат снижает смертность жи­ вотных до 10-13%, уменьшает гиперферментемию, ПОЛ, улучшает микроциркуляцию и ускоряет восста­ новление пораженных железистых зон [48].
Мексидол замедляетптроцесс старения [31, 48].
И. В. Неверов [78] рекомендует назначать эмокси­ пин и мексидол больным пожилого и старческого возраста при сочетании ИБС с различными прояв­ лениями деменции (сосудистого или другого гене­ за). Антиоксиданты благоприятно влияют на сокра­ тительную функцию миокарда, формирование очага некроза, нарушения сердечного ритма и проводимо­ сти, а также на процессы репарации [36]..