Kalit so'zlar: amiloid prekursor oqsili

• Abstrakt
• Lipidlar miyaning quruq massasining asosiy qismini tashkil qiladi va sog'lom funktsiya, shuningdek, miyaning eng keng tarqalgan patologik sharoitlari bilan bog'liq. Demografik omillar, genetika va turmush tarzi lipidlar almashinuviga ta'sir qiluvchi asosiy omillar bo'lib, Altsgeymer kasalligida (AD) lipidlar buzilishining asosiy komponentlari hisoblanadi. Bundan tashqari, ADning eng keng tarqalgan genetik xavf omili, APOE s4 genotipi lipidlarni tashish va metabolizmda ishtirok etadi. Biz Altsgeymer kasalligi patologiyasining markazida lipidlar qon-miya to'sig'i funktsiyasi, amiloid prekursor oqsilini (APP) qayta ishlash, miyelinatsiya, membranani qayta qurish, retseptorlarni signalizatsiya qilish, yallig'lanish, oksidlanish va energiya balansida ishtirok etishini taklif qilamiz. Sog'lom sharoitda, lipid gomeostazi miya hujayralarining to'g'ri ishlashini ta'minlaydigan muvozanatli hujayra muhitini beradi. Biroq, patologik sharoitlarda miya lipid tarkibining dishomeostazasi buzilgan BBB, APPning anormal qayta ishlanishi, endositoz / ekzotsitoz / avtofagotsitozdagi disfunktsiya, miyelinatsiyaning o'zgarishi, buzilgan signalizatsiya, muvozanatsiz energiya almashinuvi va kuchaygan yallig'lanishga olib kelishi mumkin. Ushbu lipid buzilishlari ADning o'ziga xos belgisi bo'lgan miya faoliyatidagi anormalliklarga yordam berishi mumkin. Miya funktsiyasi bilan bog'liq bo'lgan lipid buzilishlarining keng farqi AD patologiyasi yosh, genetika va turmush tarzi kabi xavf omillari bilan kuchayadigan bir nechta metabolik yo'llar o'rtasidagi murakkab o'zaro ta'sir sifatida namoyon bo'lishi mumkinligini ko'rsatadi. Shu bilan birga, biz miya lipidlari tarkibiga ta'sir qiluvchi omillarni ko'rib chiqamiz,
• Kalit so'zlar: amiloid prekursor oqsili

• Hujayra lipid membranalarining ahamiyati
• Hujayra membranalari bir nechta lipid sinflari va hujayra organellalari va hujayralarni atrof-muhit bilan bog'laydigan membrana bilan bog'langan oqsillar / retseptorlardan iborat. Endi bu membrana lipidlari hujayra funktsiyalarini saqlashda muhim ahamiyatga ega ekanligi e'tirof etildi. Bir qator tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, membrana lipidlarining buzilishi miya uchun halokatli oqibatlarga olib kelishi mumkin. Ushbu o'zgarishlar Altsgeymer kasalligi (AD) patologiyasida tasvirlangan1-rasm. Biz lipidlar almashinuviga ta'sir qiluvchi omillarni ko'rib chiqamiz, miya lipidlarining funktsiyalarini tavsiflaymiz va lipid dishomeostazining AD patologiyasiga ta'siri va hissasini ko'rib chiqamiz.

• Miya lipid metabolizmiga ta'sir qiluvchi omillar va sog'lom qarish va ADda lipidlarning ahamiyati. Miya lipid metabolizmiga ta'sir qiluvchi omillar - Demografik omillar, genetika, turmush tarzi, atrof-muhit va travma miyadagi lipid metabolizmiga ta'sir qilishi mumkin. Qizig'i shundaki, lipidlar almashinuviga ta'sir qiluvchi bu omillar ham AD xavf omillari hisoblanadi. Lipidlar almashinuvidagi anomaliyalar AD patologiyasi bilan bog'liq bo'lgan disfunktsiyali miya tarmoqlariga hissa qo'shishi mumkin. Miya faoliyati va AD patologiyasida lipidlar almashinuvining ahamiyati- Sog'lom qarishda apolipoproteinlar orqali lipidlarning normal tashilishi miyaning ishlashiga yordam beradi. Miya lipid muhitining gomeostatik nazorati normal BBB ni ta'minlash, normal APP qayta ishlash uchun to'g'ri muhitni ta'minlash, ion kanallari va retseptorlari uchun to'g'ri tarkibni, sitoz, vesikula shakllanishi va sekretsiya, signalizatsiya, yallig'lanish, oksidlanish, energiya balansi, va membrana biosintezi va qayta tuzilishi. Miyaga lipidlarni etkazib berishdagi dishomeostaz va uning metabolizmi buzilgan BBB, anormal APP ishlovi, sitozning buzilishi, signalizatsiya, energiya balansi va kuchaygan/barqaror yallig'lanish va oksidlanish bilan bog'liq. Vaqt o'tishi bilan bu jarayonlar AD patologiyasining o'ziga xos belgisi bo'lgan neyronlarning o'limiga olib keladi.

• shida va xolesterolni so'rilishida muhim bo'lgan yog 'kislotalari va xolesterin esterlari hosil bo'lishini katalizlovchi asiltransferaza. U ligaz vazifasini ham bajarishi mumkin Polimorfizm ( Lamsa va boshq., 2007 ), xolesterin darajasi, amiloid yuki ( Wollmer va boshq., 2003b )
• Alohida oynada oching
• # https://www.genecards.org/ .
• Genom bo'yicha assotsiatsiya tadqiqotlari shuni ko'rsatadiki, miya lipid metabolizmidagi yoshga bog'liq o'zgarishlar sog'lom qarish va uzoq umr ko'rish uchun muhim bo'lishi mumkin ( Tindale va boshq., 2017 ). AD bilan bog'liq genlarni aniqlash va ularning o'ziga xos xavf omillari bilan o'zaro ta'siri samarali terapiyani ishlab chiqish uchun asos bo'lishi mumkin.
• Yoshga bog'liq kasallikning boshlanishi Sirtuin 1 (SIRT1) kabi qarishga qarshi genlarni bostirish bilan tezlashishi mumkin. SIRT1 - metabolik faollik bilan bog'liq gen ifodasi bilan bog'liq bo'lgan histon deasetilaz ( Grabowska va boshq., 2017 ). SIRT1 lipid metabolizmini tartibga solish va jigar oksidlovchi stressi va yallig'lanish bilan o'zaro ta'sir qiladi ( Ding va boshq., 2017). ). Shuningdek, u jigar va miyadagi sirkadiyalik ritmlarni tartibga soladi, organizmning glyukogenez, yog 'kislotasi beta-oksidlanishi va xolesterin biosintezini tartibga soladi ( Bellet va boshq., 2016).). Uning metabolizmdagi ishtiroki energiya almashinuvi, neyrogenez, glyukoza va xolesterin almashinuvi va amiloidozga ta'sirini tushuntiradi. Sirt 1 shuningdek, neyron apoptozi va omon qolishiga hissa qo'shadi. Ushbu qarishga qarshi genning pasayishi neyrodegenerativ kasallikning tezlashishiga olib kelishi mumkin. Uglevodlarni haddan tashqari iste'mol qilishni kamaytirish kabi oziqlanish tadbirlari tavsiya etiladi, chunki ular hujayra qarishini oldini olish va qarishga qarshi gen faolligini saqlab qolish bilan bog'liq bo'lishi mumkin ( Martins va boshq., 2017 ). SIRT1 ifodasi amiloidogen bo'lmagan yo'lda APPni qayta ishlashga va tau ning miyadan tozalanishiga yordam beradi ( Herskovits va Guarente, 2014 ). SIRT1 ning deasetilaza faolligi lizosoma bilan bog'liq genlarning faolligini oshiradi va Ab degradatsiyasini osonlashtiradi (Li va boshqalar, 2018 ). SIRT1 ko'plab amiloid beta va xolesterin yo'llarida ishtirok etganligi sababli AD uchun potentsial terapevtik maqsaddir.

• Miya lipoproteinlari va ularning vazifasiLipoproteinlar xolesterin, esterlar va triglitseridlardan tashkil topgan hidrofobik lipid yadrosi va fosfolipidlar, apolipoproteinlar va erkin xolesterinning hidrofilik tashqi tomoniga ega bo'lgan molekulalardir (Alaupovic, 1996; Hoofnagle va Heinecke , Braun, 20201, 2020 , 201 ) . Lipoproteinlar lipidlar va amfipatik birikmalarni butun tanada tashishda yordam beradi ( Feingold va Grunfeld, 2000 ). Shu bilan birga, aylanib yuruvchi plazma lipoproteinlari markaziy asab tizimidagilardan farq qiladi, chunki faqat yuqori zichlikdagi lipoproteinlar (HDL) qon-miya to'sig'ini kesib o'tishi mumkin ( Balazs va boshq., 2004).). Eng ko'p tarqalgan apolipoproteinlar, apolipoprotein E (ApoE) va apolipoprotein J (ApoJ) astrositlar tomonidan sintezlanadi va HDLda ferment kofaktorlari va retseptorlari ligandlari bo'lib xizmat qiladi ( Pitas va boshq., 1987 ; Feingold va Grunfeld, 2000 va boshqalar., Ito . 2014 ).
• Apolipoproteinlar metabolizmda katta rol o'ynaydi, metabolik fermentlarning faollashtiruvchisi va inhibitori bo'lib xizmat qiladi, lipoprotein retseptorlari uchun ligandlar va tizimli yordam beradi ( Feingold va Grunfeld, 2000 ; Bolanos-Garcia va Miguel, 2003 ; Filou20 va boshqalar ). Ular, shuningdek, retseptorlari, fermentlar va lipid-transport oqsillari ( Bolanos-Garsia va Miguel, 2003 ; Ramasamy, 2014 ) bilan o'zaro ta'sirini nazorat qilish orqali lipid tashishni tartibga soladi. Apolipoproteinlar past zichlikdagi lipoprotein (LDL) retseptorlarini o'z ichiga olgan retseptorlarni bog'laydigan domenlarga ega bo'lib, ular lipid va substratni ma'lum miya hujayralariga yo'naltiradi ( Clavey va boshq., 1995 ; Dehouck va boshq., 1997 ; Herz, 2001 ).). Ularning amfipatik-spirallari lipidlarni bog'lash va lipidlarni tashishni osonlashtiradi ( Clavey va boshq., 1995 ; Prevost va Kocher, 1999 ; Elliott va boshq., 2010 ). LDL retseptorlari, shuningdek, BBB orqali amiloid peptidlarini tozalashni osonlashtiradi ( Shibata va boshq., 2000 ).
• Lipoproteinlarning AD patologiyasiga qo'shgan hissasiApoE bilan miya lipoproteinlari fosfolipid va xolesterin tashish uchun javobgardir ( Growdon va Hyman, 2014 ; Wong va boshq., 2019 ). ApoE asosan astrositlar va mikrogliyalarda ifodalanadi va ApoE2, ApoE3 va ApoE4 kabi uchta asosiy izoform sifatida namoyon bo'ladi, ulardan ApoE4 AD uchun eng kuchli genetik xavf omilidir (Stoun va boshq., 1997; Ito va boshq. , 2005 ; Vance va Hayashi, 2010 ; Chung va boshqalar, 2016 ; Liu va boshqalar, 2017 ; Montoliu-Gaya va boshqalar, 2018 ; Tulloch va boshqalar, 2018 ). ApoE4 ApoE2 va ApoE3ga qaraganda lipidlarga nisbatan pastroq yaqinlikni ko'rsatadi, bu esa neyronlarni qayta qurish va tiklash uchun zarur bo'lgan lipidlarning markaziy asab tizimiga tashishini cheklaydi (Bredli va Gianturko, 1986 ; Barbagallo va boshqalar, 1998 ; Li va boshqalar, 2002 ; Frieden va boshqalar, 2017 ). Bundan tashqari, ApoE LDL retseptorlari darajalari to'g'ridan-to'g'ri Ab klirensi bilan bog'liq va bu retseptorlarning ifodasini rag'batlantirish ADni davolash uchun potentsial terapevtik maqsadlardir ( Zhao va boshq., 2018 ). Klasterin sifatida ham tanilgan ApoJ astrositlar, neyronlar va ependimal hujayralarda ifodalanadi ( Nuutinen va boshq., 2005 , 2007 ). Ushbu neyroprotektor neyronlarning shikastlanishiga qarshi mudofaa reaktsiyasini boshlaydi va LDLR-2 orqali BBB bo'ylab Ab ni tozalaydi ( Merino-Zamorano va boshq., 2016 ; Nelson va boshq., 2017 ; Zandl-Lang va boshq., 2018).). ApoJ ning Ab to'planishi va toksikligidagi roli hali ham aniqlanmagan, chunki turli kontekstlar va muhitlar ostida o'zgaruvchanlik natijalarni chalkashtirib yuboradi ( Foster va boshq., 2019 ).

• boshq., 2016 ; Nelson va boshq., 2017 ; Zandl-Lang va boshq., 2018).). ApoJ ning Ab to'planishi va toksikligidagi roli hali ham aniqlanmagan, chunki turli kontekstlar va muhitlar ostida o'zgaruvchanlik natijalarni chalkashtirib yuboradi ( Foster va boshq., 2019 ).
• Lipidlar va qon-miya to'sig'i
• Qon-miya to'sig'iQon-miya to'sig'i (BBB) ​​markaziy asab tizimining gomeostazini saqlab turish va toksinlar va patogenlarning markaziy asab tizimiga kirishini blokirovka qilish uchun qon va miya o'rtasidagi erigan moddalar almashinuvini diqqat bilan tartibga soluvchi yarim o'tkazuvchan membranadir (Bradbury, 1984; Abbott va boshq., 2010 ; Betsholtz ) . , 2014 ; Daneman va Prat, 2015 ; Ferreira, 2019 ; Moura va boshqalar, 2019 ). BBB ning yaxlitligi ko'p jihatdan uning qattiq birikmalariga ( Braun va Devis, 2002 ; Kastro Dias va boshq., 2019 ), birikma oqsillarini yopishtirishga va transsitoz va pinotsitoz orqali makromolekulalarning vesikulyar harakatini nazorat qilish qobiliyatiga bog'liq ( Dehouck va boshq. , 1997 yil ;Baldo va boshqalar, 2014 ). BBB kislorod va karbonat angidrid kabi gazlarning erkin tarqalishiga ruxsat beradi, lekin lipofil molekulalar va ionlar kabi kichik eritmalar retseptorlar orqali transsitoz yoki kanallar orqali kiradi (Fishman va boshq., 1987; Zlokovic, 2008; Preston va boshq . , 2014 ; Andreone va boshq., 2017 ; Villasenor va boshqalar, 2017 ; Ayloo va Gu, 2019 ). BBB bir nechta asosiy organ tizimlarini bog'lashda juda muhim va lipid ikki qavatining to'siq sifatida harakat qilish qobiliyatidagi har qanday disfunktsiya neyron degeneratsiyasiga olib kelishi mumkin ( Zhao Z. va boshq., 2015 ; Halliday va boshq., 2016 ; Muszynski va boshq. , 2017 ;Nation va boshqalar, 2019 ).

• qalar, 2011).). Xususan, DHA bunday transport pufakchalarini shakllantirish uchun zarur bo'lgan membrana domenlarini buzadi va shuning uchun BBB yaxlitligi va transsitozni bostirishga hissa qo'shadi ( Ouellet va boshq., 2009 ; Freund Levi va boshq., 2014 ; Pan va boshqalar, 2015 , 2016 ; Belayev . va boshq., 2018 ). Membran transport oqsili Mfsd2a lipid almashinuvini nazorat qilish va DHA ni miyaga tashishda muhim rol o'ynashi haqida yaqinda dalillar mavjud, ammo bu yo'l aniqlanmagan (Segi-Nishida, 2014; Zhao va Zlokovich, 2014 ; Keaney ) . va Kempbell, 2015 ; Andreone va boshqalar, 2017). Msfd2a transport funktsiyasini yo'qotish DHA transportining pasayishiga va CNS endotelial hujayralari ichida transsitozning faollik darajasini oshirishga olib keldi ( Andreone va boshq., 2017 ). Sızdırmaz to'siq miyaning toksinlar va patogenlarga nisbatan sezgirligini va gomeostazning buzilishini va oxir-oqibatda, neyron disfunktsiyasini oshiradi ( Abbott, 2000 ; Hutchinson, 2010 ; Ikeshima-Kataoka va Yasui, 2016 ; Blok, 2016 )

• Rasm, illyustratsiya va hokazolarni saqlaydigan tashqi fayl. Obyekt nomi fphys-11-00598-g002.jpg
• 2-rasm
• APPni qayta ishlashda lipidlarning ahamiyati - APP bir nechta proteazlar: a-sekretaz, b-sekretaz va g-sekretaz tomonidan parchalanadigan transmembran oqsilidir. APPni amiloidogen bo'lmagan qayta ishlash - Membranasi normal yoki ko'p miqdorda to'yinmagan yog'li kislotalarni, ayniqsa DHA ni o'z ichiga olgan hujayrada, a-sekretaz bilan bo'linish afzalroqdir. u a-sekretaz va keyinchalik a-sekretaz tomonidan ajratiladi va hujayradan tashqari bo'shliqda kichik protein bo'lagi, p3 va hujayra ichidagi APP hujayra ichidagi C-terminal domen (AICD) peptid bilan birga ajratilgan ektodomen sAPPa ni chiqaradi. sAPPa va p3 neyrotoksik fibrillalar va blyashka hosil qilmaydi va shuning uchun bu jarayon amiloidogen bo'lmagan APPni qayta ishlash deb ataladi. APPni amiloidogenik qayta ishlash- Aksincha, PUFA bilan boyitilgan sog'lom neyronlarning tuzilishi, to'yingan va oksidlangan yog 'kislotalarining mavjudligi hujayra membranasi tuzilishining buzilishiga olib keladi va bu b-sekretazaning faollashishiga yordam beradi. APP o'zining N-terminalida b-sekretaz tomonidan parchalanib, hujayradan tashqari bo'shliqqa eruvchan ektodomen sAPPb chiqaradi. Keyinchalik g-sekretaz hujayradan tashqari bo'shliqqa turli uzunlikdagi hujayra bilan bog'liq bo'lgan C-terminali va Ab peptidlarini ajratadi. Erimaydigan Ab fibrillalari oligomerlar shaklida to'planib, oxir-oqibat miyada blyashka hosil qiladi. Bu blyashka oksidlovchi stress, neyroinflamasyon va oxir-oqibat miya funktsiyasining pasayishiga hissa qo'shadi.