Механизм действия. Лерканидипин

Механизм действия. Лерканидипин — это антагонист кальция дигидропиридиновой группы, подавляющий трансмембранный приток кальция в клетки сердца и гладких мышц. Механизм его антигипертензивного действия обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов, в результате чего снижается ОПСС.
Фармакодинамические эффекты. Несмотря на короткий Т½ лерканидипина, он оказывает пролонгированное гипотензивное действие за счет высокого коэффициента мембранного разделения и лишен отрицательного инотропного действия благодаря его высокой сосудистой селективности. Поскольку вазодилатация, вызванная лерканидипина гидрохлоридом, происходит постепенно, то острая гипотензия с рефлекторной тахикардией у больных АГ наблюдается редко.
Как и у других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивное действие лерканидипина обусловлено главным образом его (S)-энантиомером.
Клиническая эффективность и безопасность. Клиническая эффективность и безопасность лерканидипина в дозе 10–20 мг 1 раз в сутки была оценена в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования (при участии 1200 пациентов, принимавших лерканидипин, и 603 пациентов, принимавших плацебо), а также в ходе активно контролируемых и долгосрочных неконтролируемых клинических исследований с участием 3676 пациентов, страдающих АГ.
Большинство клинических исследований были проведены с участием пациентов с эссенциальной АГ от легкой до средней степени тяжести (включая пожилых людей и пациентов с сахарным диабетом), принимавших лерканидипин отдельно или в сочетании с ингибиторами АПФ, диуретиками или блокаторами β-адренорецепторов.
В дополнение к клиническим исследованиям, проведенным для подтверждения терапевтических показаний, было проведено еще одно небольшое неконтролируемое, но рандомизированное исследование с участием пациентов с тяжелой степенью АГ (среднее значение ± стандартное отклонение диастолического АД крови составляло 114,5±3,7 мм рт. ст.). В ходе этого исследования АД нормализовалось у 40% из 25 пациентов при применении дозы лерканидипина гидрохлорида 20 мг 1 раз в сутки и у 56% из 25 пациентов при применении 2 раза в сутки 10 мг лерканидипина гидрохлорида.
В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании у пациентов с систолической АГ лерканидипина гидрохлорид эффективно снижал систолическое АД от среднего значения 172,6±5,6 мм рт. ст. до значения 140,2±8,7 мм рт. ст.
Каких-либо клинических исследований с участием детей не проводилось.
Фармакокинетика. Абсорбция. Лерканидипина гидрохлорид полностью всасывается после приема внутрь 10–20 мг, а Cmax в плазме крови составляет 3,30 нг/мл ± 2,09 стандартного отклонения и 7,66 нг/мл ± 5,90 стандартного отклонения соответственно, достигается через 1,5–3 ч после приема.
Два энантиомера лерканидипина демонстрируют схожий профиль концентрации в плазме крови: время достижения Cmax в плазме крови одинаковое, Cmax в плазме крови и AUC в среднем в 1,2 раза выше у (S)-энантиомера, а Т½ двух энантиомеров в основном одинаковый. Взаимопревращения энантиомеров в исследованиях in vivo не наблюдалось.
Вследствие высокого метаболизма при первом прохождении биодоступность лерканидипина гидрохлорида, принятого пациентом после еды, составляет около 10%, при этом она уменьшалась до 1/3 этого значения, если препарат применяли здоровые добровольцы натощак.
Биодоступность лерканидипина гидрохлорида после приема увеличивается в 4 раза, если его принимать не позднее чем через 2 ч после употребления очень жирной пищи, поэтому лерканидипина гидрохлорид следует принимать перед приемом пищи.
Распределение. Распределение из плазмы крови в ткани и органы является быстрым и обширным. Степень связывания лерканидипина с белками плазмы крови превышает 98%. Поскольку содержание белков плазмы крови у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек или печени уменьшено, то свободная фракция лекарственного средства может быть увеличена.
Метаболизм. Лерканидипина гидрохлорид активно метаболизируется ферментом CYP 3A4; неизмененный препарат в моче и кале не определяется. Он превращается главным образом в неактивные метаболиты, и около 50% принятой дозы выводится из организма с мочой.
Эксперименты in vitro с человеческими микросомами печени показали, что лерканидипин несколько угнетает CYP 3A4 и CYP 2D6 при концентрациях в 160 и 40 раз соответственно более высоких, чем его Cmax в плазме крови, которые достигаются после применения дозы 20 мг. Кроме этого, изучение взаимодействия у людей показало, что лерканидипин не модифицирует уровень мидазолама, типичного субстрата CYP 3A4, в плазме крови или метопролола, типичного субстрата CYP 2D6; таким образом, при применении лерканидипина гидрохлорида в терапевтических дозах биотрансформации препаратов, метаболизирующихся CYP 3A4 или CYP 2D6, ожидать не следует.
Выведение. Выведение происходит главным образом путем биотрансформации.
Среднее время терминальной элиминации, по расчетам, составляет 8–10 ч; через высокое сродство к липидным мембранам терапевтическая активность длится 24 ч. После повторного применения кумуляции не выявлено.
Линейность/нелинейность. При пероральном применении лерканидипина гидрохлорида его концентрация в плазме крови не является прямо пропорциональной дозе (нелинейная кинетика). После приема 10, 20 и 40 мг Cmax в плазме крови имели соотношение 1:3:8, а AUC — 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы.
Особые группі пациентов. Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и у пациентов со сниженными показателями функции почек или печени легкой или умеренной степени тяжести сходна с таковой, наблюдаемой в общей популяции. У больных с тяжелой степенью нарушения функции почек или у больных, которым проводятся сеансы гемодиализа, концентрация лекарственных средств была выше (около 70%). У больных с умеренной или тяжелой степенью нарушения функции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, так как обычно он экстенсивно метаболизируется в печени.
Данные, полученные в ходе доклинических стандартных фармакологических исследований по безопасности, исследований по токсичности многократных доз, генотоксичности, канцерогенного потенциала, а также репродуктивной токсичности, указывают на отсутствие особой опасности лекарственного средства для человека.
Фармакологические исследования по безопасности, которые проводили на животных, показали отсутствие влияния на вегетативную нервную систему, на ЦНС или на желудочно-кишечную функцию при антигипертензивных дозах.
Значительные эффекты, которые наблюдались в длительных исследованиях на крысах и собаках, прямо или косвенно были связаны с известным влиянием высоких доз антагонистов кальция, то есть были следствием чрезмерно высокой фармакодинамической активности.
Лерканидипин не является генотоксическим и не вызывает канцерогенной опасности.
На фертильность и общую репродуктивную способность у крыс лерканидипин не влиял.
Лечение лерканидипином не оказывало влияния на тератогенность у крыс и кроликов, однако введение высоких доз приводило к гибели потомства в пред- и постимплантационный период, а также к замедлению внутриутробного развития. Применение высоких доз лерканидипина гидрохлорида (12 мг/кг/сут) во время родов может приводить к дистоции. Процесс распределения лерканидипина и/или его метаболитов в организме беременных животных и их проникновения в молоко не изучали. Ссылка: (https://compendium.com.ua/info/167973/lerkamen-sup-sup-/)