Organizmde dári elementlerinıń bioximiyalıq transformaciyası hám bunda bawır endoplazmatik tóri fermentleriniń áhmiyeti

Dárilerdi aktivsizlantirishda biotransformatsiyanıń áhmiyeti.
Dáriler metabolizmini tiykarǵı bólegi olardıń qanǵa sıpalıwı hám búyrek arqalı shıǵarılıwı aralıǵinda gúzetiledi. Az muǵdarda dáriler biotransformatsiyasi ishek boslig'I yamasa diywalında da ámelge asıriladı. Modifikatsiya - basqıshında dári statyası quramına funktsional gruppalar (-OH,-NH2 -SH ) kirgiziw yamasa payda etiw jolı menen olardı joqarı dárejedegi qutbli metabolitlarga aylantırıladı. Bunday metabolitlar ko'pi'ncha aktiv bolmaydı, birpara jaǵdaylarda bolsa aktivlik joǵalmastán, ózgergen boladı.
Transformaciyanıń keyingi basqıshı - kon'yugatsiyada dári elementlerin endogen glyukuron, sulfat, sirke kislotaları hám aminokislotalar menen birigiwi esabına joqarı qutublikka, eriwsheńlikga iye bolǵan konyugatlari sintezlanadi.
Dáriler biotransformatsiyasi, yaǵniy metabolizmga ushraytuǵın tiykarǵı organ bawır esaplanadı. Bul process málim muǵdarda as qazan - ishek jolı, ókpeler, teri hám búyreklerde de gúzetiledi. Mısalı, β-adrenoblokator izoproterinol, opeoidanalgetik- meperidin, oraylıq nerv sistemasına tásir etiwshi pentazotsin, morfin sıyaqlı dáriler jińishke ishekte bóleklenmeydi, portal sistema arqalı bawırǵa ótip, metabolizmga ushraydı. Klonazepam, xlorpromazin sıyaqlı peroral qabıl etiletuǵın psixotrop dáriler bolsa bawırdan kóre jińishke ishekte kóbirek metabolizmga ushraydı. Bul ózgeshelik awız arqalı qabıl etiletuǵın dárilerdiń organizmde kórsete alatuǵın biologiyalıq múmkinshiliklerin shegaralaydı (mısalı, penitsillin, insulinni - as qazanda, katexolaminlarni ishekte fermentler tásirinde bóleklenip ketiwi)
Subhujayra dárejesindegi dáriler biotransformatsiyasi endoplazmatik tor, mitoxondriyalar, sitozol, lizosomalar, yadro yamasa plazmatik membrana fermentleri járdeminde ámelge asıriladı. Endoplazmatik tor ulıwma kletka ishi sisteması bolıp, barlıq kletka organellalarinıń bir pútkilligin támiyinleydi hám kletkanıń dinamikalıq skeleti esaplanadı. Kantserogen, júzimsik elementlar, sonıń menen birge, gormonlar sıyaqlı endogen substratlarni ózgeriwi bawır kletkaları endoplazmatik tóri fermentleri qatnasıwında ámelge asıriladı.
Bunday sistemalardıń biri NADF Hga, ekinshisi bolsa NAD Hga baylanıslı.
flavoproteid (FP1) shınjırdıń terminal bóleginde retinde citoxrom P450 qatnasadı. Záhárler detoksikatsiyasi hám birpara endogen substratlarni oksidleniwi tiykarında olardıń gidrokspllanishi jatadı. Nátiyjede element salıstırǵanda qutbli bolıp, búyrekler arqalı ańsat shiǵarıladı. Gidroksil gruppa element molekulasına oksidleniw - qaytarılıw yamasa gidroliz reakciyaları nátiyjesinde kiritiledi:
RH + NADF H + H+ + O2— ROH + NADF+ + H2 O
Mikrosomal gidroksillanish sisteması keminde eki katalitik strukturalıq bólimlerden - citoxrom P450 hám flavoproteiddan (FP1) ibarat. FP1 citoxrom P450 ni NADF H2 járdeminde qaytaradı, ol NADF H - citoxrom - P450 reduktaza dep ataladı. Citoxrom P450 fosfolipid protogemsulfidprotein kompleksi bolıp, qaytarılǵan formada uglerod oksidin (CO) bólewi múmkin. Qaytarılǵan citoxrom P450 CO menen bekkem kompleks payda etedi. Bul komplekstiń nur jutıw maksimumi 450 nm tolqın uzınlıǵında bolǵanı ushın oǵan citoxrom P450 dep at berilgen.
Kletka organellalari fermentleri tásirinde jat (biygana ) elementlar, endogen substratlar qutbli, suwda eriytuǵın molekulalarǵa aylanadı. Mısalı, organizmde toluol bawır kletkaları endoplazmatik tóri fermentleri tásirinde benzil spirtine shekem oksidlenedi. Ol bolsa sitoplazmada benzoy kislotaǵa shekem oksidlenedi hám glitsin menen birikib benzoil glitsin (gippur kislota ) ni payda etedi. Gippur kislota suwda jaqsı erigenligi ushın sidik menen ańsat shiǵarıladı. Biotransformatsiyani tiykarǵı bólegin bawır kletkaları endoplazmatik tóri fermentleri atqaradı.
Metabolizm processinde birpara elementlar túrli organlarǵa júzimsik tásir etiwshi aktiv aralıq ónimlerge aylanadı. Bul júzimsik reakciyalarda organizmdi detoksikatsiya etiwshi mexanizmleri joqarı aktivlikke iye bolıp, detoksikatsiyalanish processinde qatnasıw etiwshi endogen substratlar (glutation, glyukuron kislota, sulfat) jetkilikli muǵdarda bolǵanda sezilerli kórinetuǵın bolmaydı. Joqarıdaǵı faktorlar tolıq bolmasa júzimsik reakciyalar organotoksiklikga yamasa kontserogenezga alıp keledi. Mısal retinde atsetaminofen (paratsetamol) júzege alıp kelgen gepatoksiklikni keltiriw múmkin. Analgetiklar hám temperaturanı pasaptiruvchi preparatlar terapevtikalıq dozalarda zıyansiz bolıip,
organizmden shiǵarılatuǵın metobolitlarinıń 95% glyukuron hám sulfat kislotalar menen payda etgen birikpeler kórinisine iye. Qalǵan 5 % citoxrom P450 ge baylanıslı glutationli konyugatsyaga tuwrı keledi. Atsetaminofen muǵdarı terapevtikalıq dárejeden joqarı kóterilse, glyukuronidlar hám sulfatlar payda bolıw jolları to'yinadi hám citoxrom P450 ge baylanıslı joldı wazıypası artadı. Glutation muǵdarı kon'yugatsiya ushın jetkilikli bolǵanda dáriniń gepatotoksikligi kórinetuǵın bolmaydı. Glutation muǵdarı jetkilikli bolmasa, júzimsik ónimdi N- gidroksillangan unumi yamasa N-atsetilbenzoilminoxinon beloklar menen reakciyaǵa aralasıp, gepatotoksik tásir júzege keledi. Atsetaminofennıń aktiv metabolitini ximiyalıq hám júzimsikologik tábiyaatın bilgen halda effektiv antidot-sisteamin hám N- atsetiltsisteinlar jaratıldı. Artıqsha dozadagi atsetaminofen muǵdarı qabıl etilgende 8-16 saat aralıǵinda N-atsetilsistein jiberilse gepatotoksiklik hám letal jaǵday júzege keliwin aldı alınadı. Fenatsetinnıń nefrotoksikligi, aflatoksin hám benzpirenlarnıń gepatotoksikligini da sonday túsindiriw múmkin.
Bawır endoplazmatik tórinde dári elementları ózgeriwiniń tiykarǵı reakciyaları
Bawır mikrosomal fermentleri tásirinde alipatik birikpelerdi S-gidroksillanishi tómendegishe:
R - CH3 → R - CH2 - OH
Reakciya substratlari retinde barbituratlar hám basqa dárilerdiń qaptal shınjırları qatnasıw etedi. Olar bawır endoplazmatik tórinde citoxrom P450 hám O2 qatnasıwında baslanǵısh hám ekilemshi spirtlargacha oksidlanadilar:
Usı reakciya citoxrom P450 ingibitorlari (CO hám b) tásirinde ingibirlanib, fenobarbital menen induktsiyalanadı. Geksobarbital qısqa tásirge iye barbiturat bolıp, organizmde gidroksillanishdan tısqarı barbitur halqasınıń N- demitillanishi hám bólekleniwi jolı menen de aktivsizlantiriladi.
Aromatiik birikpelerdi C-gidroksillanishi fenolsimon birikpelerdi payda bolıwına alıp keledi. Bunda gidroksil gruppa benzolnıń aromatik halqasına kiritiledi. Salitsil kislotasınıń bawırda gidroksillanishi nátiyjesinde gentizin, dioksibenzoy hám trioksibenzoy kislotaları payda boladı :
Oksidlanishli dealkillanish
Organizmde dári statyasınıń alkil gruppaların joǵalıp ketiwine dealkillanish dep atalib, kóbinese bul gruppalar kislorod, azot yamasa altıngugurt atomlaridan ajraladi`. Soǵan kóre O-, N- hám S-dealkillanish dep ataladı :
ROC2 N5 → ROH + CH3 SNO RNHCH3 → RNH2 + HCHO RSCH3 → RSH + HCHO
O- hám N-dealkillanish sebepli kópshilik dári hám záhárlerdi aktivligi joǵaladı, yamasa artadı. N-dealkillanishga metilamfetamin, meperidin, diatsetilmorfin (geroin), metadon, kodein hám basqalar ushraydı. Fenatsetinnıń O-dealkillanishi nátiyjesinde N-atsetilparaaminofenol (paratsetamol) hám atsetaldegid payda boladı : Fenatsetinnıń analgetik hám temperaturanı tushuruvchi tásiri paratsetamolga baylanıslı.
Farmakologik preparatlar molekulalarınan aminoguruhlarni shıǵarıp jiberi1 ishiga dezaminlanish dep ataladı. Bunıń nátiyjesinde kópshilik farmakologik preparatlarni biologiyalıq aktivligi joǵaladı. Mikrosomal aminooksidaza NADF H2 hám O2 qatnasıwında isenimlerdi dezaminlanishga ushıratadı. Mısalı :
Keltirilgen reakciyalar mánisi detoksikatsiyadan ibarat bolıp, dári hám záhárlerdiń ximiyalıq strukturası ózgeredi, lipidlarda eruvchi elementlar gidrofil elementlarǵa aylanıp, organizmden tezlikte shiǵarıladı. Metabolizmnıń ekinshi basqıshı kon'yugatsiya - sintetik reakciyalarınan ibarat. Bul reakciyalar járdeminde dáriler yamasa olardıń metabolitlari endogen molekulalar (glyukuron yamasa sulfat kislota hám b) menen birigiwi nátiyjesinde organizmden ańsat shiǵarıladı. Aromatik isenimler, meprobimat sıyaqlı trankvilizatorlardan, ekilemshi isenimler - sulfanilamid glyukuronidlari payda boladı :
Dári elementları bawır mikrosomalarida metabolizmga uchrash menen birge ksenobiotiklar metabolizmida qatnasıw etiwshi fermentler aktivligin da ózgertiredi. Dári molekulasın azǵantay ózgeriwi biologiyalıq aktivligin sezilerli dárejede ózgeriwine sebep bolıp, olardı sıpalıwı, transportı, toqımalarda bólistiriliwi, receptor molekulalar menen birigiw processlerine de tásir kórsetedi.
Dári elementlerin tasılıwı, tasıwshı beloklar hám olardıń fiziologikalıq áhmiyeti
Kishi molekulalı hár qıylı biologiyalıq aktiv elementlar organizm toqımalarına hám shıǵarıw shólkemlerine qan arqalı jetkiziledi. Dári elementlerin qandı tasıwshı sistemaları menen baylanısıwı qaytar reakciya bolıp, olardı farmakologik aktivligin hám túrli organlarda tańlap toplanıwın belgileydi. Dári ónimlerin qan quramında saqlanıw múddeti olardıń sol waqıt dawamında tásir etiwi waqıtına ese. Bul bolsa dárilerdi organizmge jiberiw jolları, olar konsentraciyasın bir ırǵaqta saqlanıwı aralıq hám kurs dozalarini anıqlawda zárúr.
Dári quralınıń belok menen kompleks payda etiwinde 4 túrdegi - vodorod, elektrostatik, vandervals gidrofob nokovalent baylanısıwlar qatnasadı.
Dári ónimlerin biomolekulalar menen baylanısıwı qaytar process bolıp, ayırım jaǵdaylarda ol unamlı tásir kórsetedi. Mısalı : dári quralın qanda birdey dárejede ustap turıwda, yamasa kerisinshe, orınsız unamsız tásirin anıqlawda.
Qandıń arnawlı (spetsifik) transport sistemaları
Insan organizmin evolyutsion tarakqqiyoti dawamında qanıń arnawlı hám nomaxsus sistemaları payda boldı. Birinshisine globulinlar mısal bolıp, olar kóbinese endogen fiziologikalıq aktiv birpkmalarni tasılıwında qatnasadı. Mısalı, —tiroksin bog'1 ovchi globulin (TBG); kortizol, progesteron baylaw - transkortin, testesteron hám estradiol baylaw - sekssteroid globulin (SSG); temir ionların baylaw - transferin; mıs baylaw - seruloplazmin; gem boglovchi - globin. Qan beloklarınan fibrinogen hám gamma—globulinlar qandayda-bir endogen yamasa ekzogen dári ónimleri menen baylanıstırnmaydilar. Ksenobiotiklar globinlar menen baylanıstırnmaydi. Qan belokların A, D, B6, B12 vitaminlari menen payda etgen baǵları zárúrli biologiyalıq áhmiyetke iye.
Glyukoza metabolizmini uremiya processinde aynıwı insulinnıń qan peptidlari menen bekkem kompleks payda etiwine tiykarlanǵan. Normal sharayatta bul peptidlar albumin menen baylanısqan halda bolıp, insulin aktivligin ingibirlamaydi. Trombotsitlar quramındaǵı serotonin muǵdarı onıń plazmadagi kontsentratsiyasınan 1000 ret kóp.
Sarısuw quramındaǵı albumin - qandıń nospesifik transport spstemasini tiykarǵı wákili esaplanıp, barlıq beloklardıń 4 % ini quraydı. Ol derlik barlıq ekzogen hám endogen dári ónimlerin bólew múmkinshiligine iye.
Dári quralınıń aromatik halqası menen albumin molekulasındaǵı triptofan qaldıg'i ortasında van-der-vals kúshleri olardı óz-arasında baylanısıw múmkinshiligine sebep bolıp, bunda sarısuw belokı depo wazıypasın atqaradı.
Bir dári quralın albumin menen payda etgen kompleksinen basqa dári quralı qısıp shıǵarıwı múmkin. Mısalı, atsetilsalitsil kislota áyyemgioagulyant fenilindandionni qısıp shıǵarıwı áqibetinde keyingisin erkin muǵdarı artpaqtası esabına qan ketiw qáwipi payda bolıwı múmkin. Plazma quramında dári kontsentratsiyasın artpaqtası onıń albumin menen baylanısıw payızın azayıwına alıp keledi, sebebi bul waqıtta albuminni baylanıstırnıwshı jayları aldın jiberilgen dáriler menen iyelengen boladı.
Alipatik hám aromatik kislotalar, sulfanilamidlar, barbituratlar, kumarinlar hám júrek glikozidlari albumin menen jeńil baylanısatuǵın elementlar qatarına kirsa, efir, glyukoza hám mochevina ol menen derlik baylanıstırnmaydi.
Hár bir gruppa elementları albumin menen baylanısıwda ayriqsha ózgeshelikke iye. Dári quralın albumin menen boglanishi olardıń biologiyalıq aktivligine uyqas bolıp, payda bolǵan albuminli kompleksin receptor menen baylanısıw modeli dep qaraw múmkin.