Производство современных препаратов: тромболитиков и антикоагулянтов разжижающих кровь

Все антикоагулянты непрямого действия подразделяются на три основные группы:

• монокумарины – варфарин, маркумар, синкумар;
• дикумарины – дикумарин, тромексан;
• индандионы – фенилин, дипаксин, омефин.
• Самым распространенным непрямым антикоагулянтом является варфарин, что связано с предсказуемостью его действия и стабильными показателями антикоагуляции.

История

• В начале 20-х годов XX века возникла вспышка ранее не зарегистрированного заболевания коров на северных территориях США и Канады. У коров возникали кровотечения после небольших процедур, а в некоторых случаях спонтанно. Например, 21 из 22 коров погибли после удаления рогов, а 12 из 25 быков скончались после кастрации. Причиной смерти всех этих животных стала потеря крови.[1]
• В 1921 году Фрэнк Шофилд, канадский ветеринар-патологоанатом, определил, что коровы ели заплесневелый силос из донника ("сладкого клевера"), который является мощным антикоагулянтом. Только испорченное сено из донника приводило к заболеванию[2]. Шофилд разделял нормальные и испорченные стебли клевера из одного стога сена и давал их разным кроликам. Состояние кролика, который поедал нормальные стебли, не изменялось, но кролик, получавший испорченные стебли, умирал от множественных кровотечений. Повторный эксперимент с другими образцами донника дал схожий результат[1]. В 1929 году ветеринар Северной Дакоты Родерик Л. М. продемонстрировал, что такое состояние связано с недостаточным функционированием протромбина[3].
• Антикоагулирующее вещество в испорченном доннике не удавалось обнаружить до 1940 года. В 1933 году группа химиков, работавших в лаборатории Университета Висконсина под руководством Карла Пауля Линка, намеревались выделить из испорченного сена и описать вещество, вызывающее кровотечения. Потребовалось 5 лет, чтобы ученик Линка Гарольд Кэмпбелл смог получить 6 мг кристаллического антикоагулянта. Далее ученик Линка Марк Стахманн начал проект по извлечению 1,8 г перекристаллизованного антикоагулянта в течение около 4 месяцев. Этого материала было достаточно, чтобы проверить результаты работы Кэмпбелла и подробно описать полученное соединение. Было установлено, что это был 3,3'-метиленбис-(4-гидроксикумарин), который позже был назван дикумаролом. Эти результаты были подтверждены путём синтеза дикумарола и доказательства его идентичности естественному агенту, вызывавшему кровотечения[4].
• Дикумарол был продуктом растительных молекул кумарина. Кумарин, как теперь известно, присутствует во многих растениях и вызывает сладкий запах свежескошенной травы или сена, а также некоторых растений, например зубровка душистая. На самом деле, название «сладкий клевер» донник получил из-за сладкого запаха за счёт высокого содержания кумарина в его составе, а не за горький вкус[1]. Кумарины в частности присутствуют в подмареннике душистом и в меньшем количестве в лакрице, лаванде и в различных других видах. Однако, сам по себе кумарин не влияет на свёртывание крови, но может быть вначале метаболизирован различными грибами в соединения, такие как 4-гидроксикумарин, а далее (в присутствии естественного формальдегида) в дикумарол, который обладает антикоагулянтными свойствами. Повреждение и гибель стеблей клевера под воздействием грибов объясняет наличие антикоагулянта только в испорченном силосе клевера. Дикумарол считается продуктом брожения и микотоксином