Rethinking depression

21 January 2023 | New Scientist | 
39
>
being tired and defeated – not wanting to 
be here,” says Rachel Roodhardt, a children’s 
author based in Folkestone, UK, who has 
been taking antidepressants for two decades. 
The idea that this is caused by a chemical 
imbalance in the brain arose in the 1960s, after 
a low blood pressure treatment was found to 
trigger low mood in some people. The drug, 
it turned out, reduces serotonin as well as 
two other brain chemicals, noradrenaline 
and dopamine. Antidepressants were then 
developed that raised one, two or all three of 
these substances. One of the first was Prozac, 
which blocks removal of serotonin from 
synapses, the junctions between brain cells – 
hence its description as a selective serotonin 
reuptake inhibitor, or SSRI.
The rise of Prozac
The great commercial success of Prozac in the 
1990s cemented serotonin’s reputation as the 
“feel-good chemical”. That idea was bolstered 
by genetic evidence from the late 1990s, 
suggesting that people with depression 
are more likely to have a gene variant that 
produces a more efficient version of an 
enzyme that removes serotonin from 
synapses – the same enzyme that is blocked by 
SSRIs. Unfortunately, not all the facts fit neatly 
into this narrative. As genetic sequencing 
capabilities expanded and larger, more 
rigorous studies were carried out, it emerged 
that our innate propensity to depression is 
governed not by one gene, but by more than 
100. Embarrassingly, the gene responsible 
for the serotonin-removing enzyme isn’t 
even one of them. The consensus now is that 
it has nothing to do with depression risk.
Another blow to the serotonin story came 
from several large reanalyses of all the clinical 
trial data on antidepressants. Even in the 
late 1990s, these showed that the difference 
between the effects of the medicines and 
placebo is tiny. This is why, after last year’s 
landmark study was published, its lead 
author, Joanna Moncrieff at University College 
London, stated that antidepressants may be 
just a form of placebo. 
The main focus of Moncrieff and her 
colleagues’ paper, however, was the lack of 
evidence to support the chemical imbalance 
hypothesis. It is hard to measure serotonin 
in the brain, but we can measure levels in 
cerebrospinal fluid of a compound it is broken 
down into. As the team reported, most studies 
don’t see lower levels of this compound in 
people with depression. The findings came 
as no surprise to psychiatrists. For some 
years, the website of the UK’s Royal College 
of Psychiatrists has stated that the chemical 
imbalance theory of depression is simplistic. 
Nevertheless, some people who take 
antidepressants found the press coverage 
disturbing. “I felt like everything I’ve been 
told over the years is wrong,” says Roodhardt. 
She is now in the process of reducing her dose 
with the help of her doctor, triggered partly 
by Moncrieff’s analysis. On the other hand, 
Polly Arrowsmith, a small business owner 
in London, doesn’t care how antidepressants 
work. “They make me feel a lot weller and 
happier and keep my mood stable. I expect 
to be on them for life,” she says. 
People shouldn’t conclude that 
antidepressants don’t work, says Pariante. The 
consensus among doctors is that, while they 
are no panacea, they can offer real help. 
Although, on average, the effects are only a 
little more than that seen with placebo tablets, 
this hides the fact that some people improve 
quite a lot, while others get no benefit, says 
Pariante. And those who aren’t helped by the 
first drug they try may be by the second or 
third. “The level of evidence on antidepressant 
efficacy is overwhelming,” he says.
What’s more, there are still reasons to 
think serotonin is involved in depression 

---