Роль нуклеиновых кислот в обмене веществ

Список литературы:

1. Simmonds HA, Duley JA, Fairbanks LD, McBride MB. When to investigate for purine and pyrimidine disorders: introduction and review of clinical and laboratory indications. J Inherit Metab Dis 1997;20:214-226.

2. Hartmann S, Okun JG, Schmidt C-D, Garbade SF et al. Comprehensive Detection of Disorders of Purine and Pyrimidine Metabolism by HPLC with Electrospray Ionization Tandem Mass Spectrometry. Clinical Chemistry. 2006;52:1127-1137.

3. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. Перев с англ. под ред. Гинодмана Л.М. и Кандрора В.И., Москва «Мир», 1993, Т.2, 414 с.

4. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B. “The Metabolic And Molecular Bases of Inherited Disaes” eight edition, 2001. Vol II, p. 2528.

5. Mathews CK. DNA precursor metabolism and genomic stability. The FASEB Journal, Vol 20, July 2006, P. 1300-1314.

6. Sumi S, Imaeda M., Kidouchi K., Ohba S., Hamajima N., Kodama K., Togari H., Wada Y.: Population and family studies of dihydripyrimidinuria; prevalence, inheritance mode, and risk of fluorouracil toxicity. Am J Med Genet 63:717, 1998.

7. Harkness R.A., Coade S.B., Walton K.R., Wright D: Xanthine oxidase deficiency and ‘Dalmatian’ hypouricemia: Incidence and effect of exercise. J Inherit Metab Dis 6:114, 1983.

8. Harkness R.A., McCreanor G.M., Simpson D, MacFadyen I.R.: Pregnancy in and incidence of xanthine oxidase deficiency. J Inherit Metab Dis 9:407, 1986.

9. Merceles R., Martin J.J, DeHaene I., DeBarsy T.H., Van den Berghe G.: Myoadenilate deaminase deficiency in a patient with facial and limb girdle myopathy. J Neurol 225:157, 1981.

10. Sebesta I., Krijt J., Kmoch S., Hartmannová H., Wojda M., Zeman J.Adenylosuccinase deficiency: clinical and biochemical findings in 5 Czech patients. J Inherit Metab Dis. 1997 Jul;20(3):343-4.

11. Torres R.J., Puig J.G. Hypoxanthine-guanine phosophoribosyltransferase (HPRT) deficiency: Lesch-Nyhan syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2007; 2: 48.

http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-APRT.pdf Simmonds HA. Adenine phosphoribosyltransferase deficiency. Orphanet Encyclopedia, July 2003.

http://www.orphan-europe.com/

ОБМЕН НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ

Нуклеиновые кислоты составляют существенную небелковую часть сложного класса органических веществ, получивших название нуклеопротеинов (см. главу 2); последние являются основой наследственного аппарата клетки хромосом. Белковые компоненты нуклеопротеинов подвергаются многообразным превращениям, аналогичным метаболизму белков и продуктов их распада – аминокислот, подробно рассмотренному в главе 12. О нуклеиновых кислотах, их структуре и функциях в живых организмах в последнее время накоплен огромный фактический материал, подробно рассмотренный в ряде специальных руководств и монографий. Помимо уникальной роли нуклеиновых кислот в хранении и реализации наследственной информации, промежуточные продукты их обмена, в частности моно-, ди- и трифосфатнуклеозиды, выполняют важные регуляторные функции, контролируя биоэнергетику клетки и скорость метаболических процессов. В то же время нуклеиновые кислоты не являются незаменимыми пищевыми факторами и не играют существенной роли в качестве энергетического материала. Далее детально рассматриваются (помимо краткого изложения вопросов переваривания) проблемы метаболизма нуклеиновых кислот и их производных, в частности пути биосинтеза и распада пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, современные представления о биогенезе ДНК и РНК и их роли в синтезе белка.

Переваривание нуклеопротеинов и всасывание продуктов их распада осуществляются в пищеварительном тракте. Под влиянием ферментов желудка, частично соляной кислоты, нуклеопротеины пищи распадаются на полипептиды и нуклеиновые кислоты; первые в кишечнике подвергаются гидролитическому расщеплению до свободных аминокислот. Распад нуклеиновых кислот происходит в тонкой кишке в основном гидролитическим путем под действием ДНК- и РНКазы панкреатического сока. Продуктами реакции при действии РНКазы являются пуриновые и пи-римидиновые мононуклеотиды, смесь ди- и тринуклеотидов и резистентные к действию РНКазы олигонуклеотиды. В результате действия ДНКазы образуются в основном динуклеотиды, олигонуклеотиды и небольшое количество мононуклеотидов. Полный гидролиз нуклеиновых кислот до стадии мононуклеотидов осуществляется, очевидно, другими, менее изученными ферментами (фосфодиэстеразами) слизистой оболочки кишечника.

В отношении дальнейшей судьбы мононуклеотидов существует два предположения. Считают, что мононуклеотиды в кишечнике под действием неспецифических фосфатаз (кислой и щелочной), которые гидролизируют фосфоэфирную связь мононуклеотида («нуклеотидазное» действие), расщепляются с образованием нуклеозидов и фосфорной кислоты и в таком виде всасываются. Согласно второму предположению, мононуклеотиды всасываются, а распад их происходит в клетках слизистой оболочки кишечника. Имеются также доказательства существования в стенке кишечника нуклеотидаз, катализирующих гидролитический распад моно-нуклеотидов. Дальнейший распад образовавшихся нуклеозидов осуществляется внутри клеток слизистой оболочки преимущественно фосфороли-тическим, а не гидролитическим путем.

Всасываются преимущественно нуклеозиды, и в таком виде часть азотистых оснований может быть использована для синтеза нуклеиновых кислот организма. Если происходит дальнейший распад нуклеозидов до свободных пуриновых и пиримидиновых оснований, то гуанин не используется для синтетических целей. Другие основания, как показывают опыты с меченными по азоту аденином и урацилом, в тканях могут включаться в состав нуклеиновых кислот. Однако экспериментальные данные свидетельствуют, что биосинтез азотистых оснований, входящих в состав нуклеиновых кислот органов и тканей, протекает преимущественно, если не целиком, de novo из низкомолекулярных азотистых и безазотистых предшественников.

Таким образом, синтез нуклеиновых кислот, мономерными единицами которых являются мононуклеотиды, будет определяться скоростью синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов; синтез последних в свою очередь зависит от наличия всех составляющих из трех компонентов. Источником рибозы и дезоксирибозы служат продукты превращения глюкозы в пентозофосфатном цикле. Пока не получены доказательства существенной роли пищевых пентоз в синтезе нуклеиновых кислот. Фосфорная кислота также не является лимитирующим фактором, поскольку она поступает в достаточном количестве с пищей. Следовательно, биосинтез нуклеиновых кислот начинается с синтеза азотистых оснований (точнее, мономерных молекул – мононуклеотидов).

Биосинтез нуклеиновых кислот

Проблема биосинтеза нуклеиновых кислот является предметом пристального внимания многих исследователей и целых научных коллективов. Следует прежде всего отметить исключительную трудность решения этой важнейшей проблемы, связанную с неполными представлениями о природе белковых факторов и механизмах регуляции синтеза нуклеиновых кислот. До сих пор не раскрыты в деталях молекулярные механизмы передачи генетической информации, закодированной в нуклеотидной последовательности ДНК. Различают три основных этапа реализации генетической информации. На первом этапе – этапе репликации происходит образование дочерних молекул ДНК, первичная структура которых идентична родительской ДНК (копирование ДНК). Репликация ДНК является ключевой функцией делящейся клетки и частью таких биологических процессов, как рекомбинация, транспозиция и репарация. На втором этапе, названном транскрипцией, генетическая информация, записанная в первичной структуре ДНК, переписывается в нуклеотидную последовательность РНК (синтез молекулы РНК на матрице ДНК). На третьем этапе – этапе трансляции генетическая информация, содержащаяся уже в нуклеотидной последовательности молекулы РНК, переводится в аминокислотную последовательность белка. Далее представлены основные итоги исследований и наши представления о биосинтезе полимерных молекул ДНК, РНК и белка, полученные к середине 1996 г.