Toshkent farmatsevtika instituti
Oqsilni translyatsiyadan keyingi o`zgarishlari
Download 4.3 Mb. Pdf ko'rish
|
- Bu sahifa navigatsiya:
- Genetik kod va uning xossalari.
- 4.4. Nuklein kislotalar, oqsil sintezining stimulyator va ingibitorlari. Mutatsiya va uning turlari
- Oqsil sintezini kuchaytiruvchi preparatlar
- Protsessing va mRNK tashilishining ingibitorlari
- Oqsil sintezining ingibitorlari
- Genetik axborot ko`chirilishining buzilishi. Genetik kodning o`zgarishi
Oqsilni translyatsiyadan keyingi o`zgarishlari. Translyatsiya davomida oqsillar uchlamchi strukturaga ega bo`la boshlaydi, sintezlangan oqsil ribosomadan ajralgandan so`ng shakllanish nihoyasiga yetadi. Sintezlangan oqsil bo`laklari – oldbirikmalari (o`tmishdoshlari) hujayra sitoplazmasida cheklangan proteolizga uchraydi. Oqsil biologik faol konformatsiyasini olishi uchun polipeptid zanjiri
177
avval protsessing, ya’ni translyatsiyadan keyingi modifikatsiya davrini o`tishi kerak. Modifikatsiya har xil oqsillarda turlicha o`tib, polipeptid zanjirining turli qismiga tegishli bo`lishi mumkin. Ma’lumki, prokariot hujayralarda barcha polipeptidlar sintezi N-formilmetionindan, eukariotlarda esa metionin qoldig`idan boshlanadi. Lekin bu aminokislotalar polipeptid zanjirdan maxsus fermentlar ta’sirida chetlatiladi va to`la shakllangan oqsil molekulasida bo`lmaydi. Ba’zan N- oxiridagi aminokislotalarning aminoguruhi atsetillanadi, ba’zilarida C-oxiridagi aminokislota o`zgarishlarga uchraydi. Modifikatsiyaning boshqa turlari ba’zi polipeptidlarning N-oxirida bo`ladigan 15-30 aminokislotalardan iborat signal qatorni chetlatish, gidroksiaminokislotalar – serin, treonin va tirozinni ATF yordamida fosforlash (masalan kazeinda), aspartat va glutamat kislotalar qoldiqlariga qo`shimcha dikarbon kislotalarni qo`shish, ayrim aminokislotalar, masalan, lizinni metillash bilan bog`liq. Bu shakldagi modifikatsiyalar ko`pincha oqsil zarrachasi zaryadini o`zgartiradi, boshqa komponentlar bilan o`zaro ta’sirini kuchaytiradi, oqsil molekulasiga xos spetsifik sifatni belgilaydi. Glikoproteidlar tuzilishida polipeptid zanjirining ma’lum qismlariga aspartat kislota yoki serin va treonin qoldiqlariga uglevod zanjirlari fermentlar yordamida birikadi. Ko`p oqsillarda sistein qoldiqlari orasida disulfid bog`lar tuzilib, polipeptid zanjiri oxirida yoki zanjirlar orasida ko`ndalang bog`larning paydo bo`lishi ham translyatsiya tugagandan keyingi o`zgarishlar oqibatidir. Mana shu shaklda yetilgan ba’zi oqsillar hujayra sitozoliga o`tib, o`z joylarini oladilar, boshqalari hujayraning turli organellalariga tashiladi va ularning strukturasiga kiradilar, uchinchilari hujayradan ajralib (sekretsiya), boshqa joylarga transport qilinadi, masalan, gormonlar. Genetik kod va uning xossalari. tRNK ning adaptorlik vazifasini tadqiq etish natijasida bu yuksak darajadagi mexanizmning poydevori bo`lgan genetik(biologik) kod, ya’ni aminokislota, oqsil kodi tushunchasi va uning ishlash usuli haqida samarali, yangi bir soha dunyoga keldi. Genetik kod deganda kodonlarning ma’lum bir aminokislotaga mos kelishi tushuniladi. Genetik kod 64 ta nukleotid yordamida yozilgan matnni 20 ta aminokislota yordamida yozilgan 178
oqsil matniga tarjima qiluvchi o`ziga xos lug`atdir. Oqsilda uchraydigan boshqa aminokislotalar 20 ta aminokislotadan birini o`zgarishidan hosil bo`ladi. Genetik kod quyidagi xossalarga ega: 1. Tripletlik – har bir aminokislotaga uchta nukleotid mos keladi. 4³ = 64 ta kodon mavjud bo`lib, ulardan 61 tasi ma’noli va 3 tasi ma’nosiz (terminatsiyalovchi) kodonlardir.2. Ortiqchaligi – aminokislotalar bir nechta kodonga ega. Ma’lum bo`lishicha 20 ta aminokislotadan 18 tasi bittadan ortiq (2,3,4 va 6) kodonga mos kelar ekan. Bu holat kodni ayniganligi deb belgilanadi. U axborotni to`g`ri o`qishga xalal bermaydi, balki replikatsiya yoki transkriptsiya jarayonida paydo bo`lishi mumkin bo`lgan xatolardan holi bo`lishga yordam beradi. 64 ta tripletdan uchtasi UAA, UAG, UGA aminokislotalarni kodlamaydi va polipeptid zanjir sintezi tugaganidan xabar beadi, ular terminatsiya (tugash) signalini beradilar. Agar aminokislotani bir nechta kodon kodlasa, aksari bu kodonlar uchinchi harf, ya’ni 3¹-oxiridagi nukleotid bo`yicha farq qiladi. Masalan, alaninni GSU, GSS, GSA va GSG kodonlari kodlaydi; ko`rinib turibdiki, ularning hammasida birinchi turgan ikki harf bir xil, farq faqat uchinchi nukleotiddadir. Demak, har bir kodonning spetsifikligi asosan birinchi tartibda keladigan ikki harf bilan belgilanadi, 3¹-oxiridagi nukleotidning spetsifikligi nisbiydir.
179
3. Qoplanmaganligi – genetik matnning har bir tripleti bir-biridan mustaqil ravishda joylashgan bo`ladi. Keyingi vaqtdagi ma’lumotlarga asosan ba’zi hollarda kodlar bir-birini qoplagan bo`lishi ham mumkin ekan. 4. O`ziga xosligi – har bir aminokislotaga faqat ma’lum bir kodonlar mos keladi va bu kodonlar boshqa aminokislotalar uchun foydalanilmaydi. 5. Kolienarligi – mRNK dagi kodonlar qatorining ketma-ketligini oqsildagi aminokislotalarga mos kelishi. 6. Universalligi – genetik kodning yuqorida sanab o`tilgan xossalari hamma tirik organizmlar uchun xos. Hamma organizmlarda - eukariotlarda, prokariotlarda va viruslarda ham barcha kodonlar uchun bir xil belgilardan foydalaniladi. Binobarin, genetik kod dunyoda paydo bo`lganidan beri o`zgarmay hukmronlik qilmoqda. Ammo keyingi yillarda bu dogmaga bir oz o`zgartirish kiritishga to`g`ri keldi. Mitoxondriyalarning genetik sistemasi ma’lum biologik kodga to`la mos kelmaydi. Uning DNK si (15669 nukleotid) ning ayrim genlari nukleotid tartibini polipeptidlarning aminokislota tartibi bilan solishtirilganda koddan chetlashishlar mavjud ekanligi aniqlandi. Nazorat savollar 1.
Translyatsiya nima? 2.
Oqsil biosintezida tRNK o`ziga aminokislotalarni qanday biriktirib oladi? 3.
Ribosomalarda oqsillar biosintezi borishi uchun nimalar bo`lishi zarur? 4.
Initsiatsiya qanday bosqich? 5.
Elongatsiyaning amalga oshish mexanizmi qanday? 6.
Terminatsiyaning mohiyati nimada? 7.
Poliribosomalar nima? 8.
Translyatsiyadan keyin oqsillar qanday o`zgarishlarga uchraydi? 9.
Genetik kod nima? 10.
Genetik kodning qanday xossalari bor? 11.
ahamiyati qanday?
180
4.4. Nuklein kislotalar, oqsil sintezining stimulyator va ingibitorlari. Mutatsiya va uning turlari Oqsil sinteziga ta’sir etuvchi preparatlar. Oqsil sinteziga ta’sir etuvchi preparatlar amaliyotda keng qo`llaniladi. Shikastlangan yoki uzoq vaqt harakatsizlik (atrofiya) tufayli kuchsizlangan organlarda oqsil sintezini oshirishda induktorlar ishlatiladi. Induktor shikastlangan organ hujayra vazifasining tiklanishini yengillashtiradi. Oqsil sintezining ingibitorlari esa qarama-qarshi maqsadlarda, ya’ni hujayraning bo`linishi va o`sishini kamaytirish uchun ishlatiladi.
sintezining induktorlari hisoblanadi va anabolik vositalar qatoriga kiritiladi. Anabolik vositalar gormon va gormon bo`lmagan guruhlarga bo`linadi. Gormon tabiatiga ega bo`lgan preparatlar guruhi ancha keng tarqalgan. Ularning orasida anabolik steroidlar (metandrostenolon, fenobolin va eng faoli retabolil) transkriptsiya darajasida oqsil sintezining induktsiyasiga ko`proq ta’sir etadi. Bu preparatlar erkaklar jinsiy gormoni androgenlarning hosilalari bo`lib, organizmda faqat oqsil sintezini stimullash maqsadida ishlatiladi. Insulin oqsil tabiatli gormon sezilarli anabolik faollikka ega, translyatsiya darajasida oqsil sintezini faollashtiradi. Amaliyotda keng qo`llaniladigan, gormon tabiatiga ega bo`lmagan anabolik vositalarga nukleotidlarning o`tmishdoshlari va nuklein kislotalari kiradi. Masalan, kaliy orotat (orotat kislota pirimidinli nukleotidlar biosintezida asosiy birikma), riboksin, pirimidin asoslarining unumlari (metiluratsil, pentoksil), inozin yoki gipoksantinribozid. Bu preparatlarning anabolik ta’sir etish mexanizmi ularning faqat nuklein kislotalar sintezida struktura materiali bo`lgani uchun emas, asosan ularning o`zlari yoki almashinuvini mahsulotlarining oqsil sintezi induktorlari bo`lganligi bilan bog`liq. Nukleotidlar va nuklein kislotalar almashinuvining boshqa oraliq mahsulotlari ham shunday usulda ta’sir etishi mumkin.
181
Oqsil sintezining ingibitorlari – tibbiyot amaliyotida va biokimyoviy tadqiqotlarda keng qo`llaniladigan preparatlar guruhiga kiradi. Oqsil biosintezi ingibitorlarini ta’sir etish mexanizmi asosan quyidagicha bo`lish mumkin: a) transkriptsiya; b) protsessing va RNK ni tashilishi; v) translyatsiya ingibitorlari. Ayrim preparatlar genetik axborot ko`chirilishining barcha bosqichlarida ham ishtirok etishi mumkin. Transkriptsiya ingibitorlari ta’sir mexanizmi bo`yicha uch guruhga bo`linadi: DNKga bog`liq RNK polimeraza ingibitorlari, DNK matritsani blokirlovchilar va sintezlanadigan RNK axborotini buzuvchilar. Birinchi guruh preparatlari misolida mRNK transkriptsiyasi uchun javobgar RNK polimeraza III ni tanlab ingibirlovchi -amanitin; rRNK transkriptsiyasi uchun javobgar yadrochaning RNK-polimeraza I va teskari transkriptsiyasini blokirlovchi rifamitsin antibiotiklarini keltirish mumkin. -amanitin biokimyoviy tadqiqotlarda, rifamitsinlar esa tibbiyot amaliyotida bakteriyalarga qarshi preparat sifatida ishlatiladi. Ikkinchi guruhga DNK matritsasi bilan kovalent bo`lmagan bog` bilan bog`lanuvchi va RNK-polimeraza ishiga xalal beruvchi moddalar kiradi. Masalan, aktinomitsin D biokimyoviy tadqiqotlarda, shuningdek olivomitsin, daktinomitsin; o`simlik alkaloidlaridan - vinblastin, vikaristin tibbiyotda shishga qarshi preparatlar sifatida foydalaniladi. 3-guruhga masalan, 5-ftorouratsilni kiritish mumkin, u mRNK ga tabiiy nukleotid o`rnida kiradi va sintezlanadigan RNK matritsasini yaroqsiz holatga olib keladi.
Protsessing va mRNK tashilishining ingibitorlari. Oqsil sintezining bu bosqichidagi ingibitorlari yadro ichidagi mRNK yetilishining turli davrlarini amalga oshiradigan RNK aza, RNK ligazalar ingibitorlaridir.
antibiotiklarni misol qilib keltirish mumkin. Xloramfenikol bakteriyalarning 70 S ribosomalariga va eukariotlarning mitoxondriya va xloroplastlariga ta’sir etadi, ammo 80 S ribosomaga ta’sir 182
qilmaydi. Xloramfenikol ribosomaning 50 S subbirligi bilan bog`lanadi va peptidiltransferazali reaktsiyani blokirlab, sintezlanadigan polipeptid zanjirning vaqtidan oldin uzilishiga olib keladi. Linkomitsinning 80 S ribosomalarga ta’siri xloramfenikoldagi singari. Eritromitsin bakteriya ribosomalaridagi 50 S subbirlikning A va P qismlaridan peptidil-tRNK translokatsiyasini ingibirlaydi, ya’ni transkriptsiyaning elongatsiya bosqichidagi 3-davrini blokirlaydi. Tetratsiklinlar 80 S ribosomalarga nisbatan 70 S ribosomalarga ko`proq tanlab ta’sir qiladi. mRNK va aminoatsil-tRNKning ribosomaning kichik subbirligi bilan bog`lanishini, ya’ni ribosomada oqsil biosintezining initsiatsiyasi va elongatsiyasini blokirlaydi. Streptomitsin bakteriyalarning 70 S ribosomasiga ta’sir qilib, 80 S ribosomalarga ta’sir ko`rsatmaydi. Oqsilni kichik subbirligi bilan o`ziga xos bog`lanib, mRNK ning to`g`ri o`qilishini buzadi. Bunda oqsil sintezi to`xtaydi yoki ma’lum bir vazifani bajara olmaydigan yaroqsiz oqsil hosil bo`ladi. Laboratoriya tadqiqotlarida eukariotlarning 80 S ribosomalariga ta’sir etuvchi siklogeksimid qo`llaniladi. U ribosomaning katta subbirligi bilan bog`lanadi va translokatsiyani to`xtatadi. Yuqori kontsentratsiyalarda esa RNK polimeraza I ni blokirlaydi, ya’ni transkriptsiyaga ta’sir etadi. 5-jadval
Preparat nomi Ta’sir etish mexanizmi 1.
Antibiotiklar Mitomitsin C DNK
ning ikkita
komplementar zanjirlari o`rtasida komplementar bog`lar hosil qilib, ularning ajralishiga to`sqinlik qiladi va replikatsiya (DNK→DNK) jarayonini ingibirlaydi. O`sma hujayralarining bo`linishini blokirlab, antikontserogenlik xususiyatiga ega. b) transkriptsiya ingibitorlari Aktinomitsin D DNK zanjirining G...S qismidagi guanin bilan kovalent
183
bo`lmagan bog` orqali bog`lanib, hamma turdagi RNKlarning sintezini ingibirlaydi. Kuchli antibakterial va o`smaga qarshi xususiyatga ega. Faqat biokimyoviy tadqiqotlarda ishlatiladi. Juda zaharli. Oligomitsin, daktinomitsin
Aktinomitsinga o`xshash ta’sir qiladi, tibbiyotda o`smaga qarshi preparat sifatida qo`llaniladi. Rifamitsin Transkriptsiyaning initsiatsiya bosqichida RNK-polimerazani ingibirlaydi. Silga, bakteriyalarga, viruslarga qarshi preparatlar. Ularga bakteriyalarning RNK-polimerazasini sezgirligi ko`proq, makroorganizmlarga ta’siri kam. Translyatsiyaning ingibitorlari Puromitsin AMF tRNK tir
ning aktseptor qismi bilan strukturasi jihatidan o`xshash, peptidil tRNK tir ning A qismi bilan oson reaktsiyaga kirishib, peptidil-puromitsinni hosil qiladi. Antikodoni bo`lmaganligi sababli elongatsiyani to`xtatadi va peptid zanjirining uzilishiga sabab bo`ladi. 80 S ribosomaga ham xuddi 70 S ribosomaga ta’sir etuvchi ingibirlash xususiyati borligi bilan farq qiladi. Zaharli, faqat biokimyoviy tadqiqotlarda qo`llaniladi. Streptomitsin, neomitsin, kanamitsin 30 S subbirlikni oqsilli faktorlaridan biri bilan bog`lanib, mRNK ning noto`g`ri o`qilishiga sabab bo`ladi va genetik kod o`qilishida xatolarga yo`l qo`yiladi. Buning natijasida oqsil sintezi to`xtaydi yoki o`z vazifasini bajara olmaydigan nuqsonli oqsil sintezlanadi. 70 S ribosomalarga ta’sir etadi. Keng miqyosda bakteriyaga qarshi faollikka ega. Tetratsiklin mRNK va aminoatsil-tRNK ni 30 S subbirlik bilan bog`lanishini, ya’ni ribosomadagi oqsil biosintezning initsiatsiya va elongatsiya bosqichlarini blokirlaydi. Ko`proq 70 S ribosomalarga tanlab ta’sir ko`rsatadi. Mikroblarga qarshi dori 184
sifatida ishlatiladi. Eritromitsin, oleandomitsin Ribosomaning katta subbirligi bilan bog`lanadi, translokazani faolligini to`xtatish orqali ribosomaning mRNK ga
translokatsiyasini ingibirlaydi. Asosan 70 S ribosomalarga kam darajada eukariotlarning mitoxondriyalaridagi ribosomalarga ta’sir etadi. Uning mikrobga qarshi ta’sir qilishi penitsillinning ta’siriga o`xshash. Levomitsetin (xloramfenikol), linkomitsin, sparsomitsin Ribosomaning 50
S subbirligi bilan bog`lanadi, peptidiltransferazaning faolligini ingibirlaydi, ya’ni peptid bog`larining hosil bo`lishiga yo`l bermaydi. Bakteriyalarning 70 S ribosomalariga va eukariotlarning mitoxondriyalaridagi ribosomalarga ta’sir etib, 80 S ribosomalarga ta’sir ko`rsatmaydi. Keng miqyosda ta’sir etuvchi antibiotik hisoblanadi. Penitsillin, sikloserin, polimeksin Bakteriya membranasining shakllanishiga va uning butunligini ta’minlashga ta’sir etadi, ya’ni hujayra devori tarkibiga kiruvchi geksapeptidlar sintezini to`xtatadi. 2. Alkoloidlar Vinkristin va vinblastin Protsessing va mRNK transportini ingibirlaydi. Ularning ta’sir etish mexanizmi hali yetarli darajada o`rganilmagan. Sitostatik moddalar hisoblanadi. O`smalarga qarshi preparat sifatida qo`llaniladi. 3. Toksinlar, zaharlar α-Amanitin –
Eukariotlarning mRNK si transkriptsiyasi uchun mas’ul bo`lgan RNK-polimeraza II ni ingibirlaydi. Difteriyali toksin Elongatsiyaning faktorlaridan birini faolsizlantirish oqibatida eukariotlarning oqsil sintezini ingibirlaydi. 4. Interferonlar Interferon – Interferonlar sintezi viruslar komponentlari tomonidan 185
virusga qarshi
modda induktsiyalanadi. Interferon o`z navbatida IF-2 initsiatsiya omilini fosforillanishini katalizlaydigan proteinkinaza fermentini induktsiyalashi natijasida hujayradagi oqsil sintezi to`xtaydi va hujayra halok bo`ladi, u bilan birgalikda viruslar ham nobud bo`ladi. Interferon bir qancha virusli kasalliklardan himoya qiladi, yomon sifatli o`sma kasalliklarini kuchaytiradi. Uning davolovchi mexanizmi va sog`lom organizmda bajaradigan vazifalari hali yetarlicha o`rganilmagan. 5. Viruslar Gripp, poliomiyelit va boshqalar Viruslar hujayraga kirgandan so`ng RNK sintezi va o`z navbatida xo`jayin-hujayraning oqsili sintezini to`xtashiga olib keladi, oqsil sintezlovchi apparat virusning nuklein kislotasini sintezlay boshlaydi. Ingibirlanish mexanizmi o`rganilmagan. Xo`jayin-hujayra esa halok bo`ladi. 6. Antimetabolitlar Ftoruratsil Pirimidin antimetabolitlari guruhiga kiradi. Uning o`smaga qarshi faolligi rak hujayralarida DNK sintezida ishtirok etuvchi timidinsintetaza fermentining raqobatli ingibitori hisoblanadigan 5-ftor-2dezoksiuridin-5`-monofosfatga aylanishi bilan
belgilanadi. Ftorafur Ta’sir etishi ftoruratsilga o`xshash. 6-merkapto- purin Purinning antimetaboliti hisoblanadi. Tuzilshi bo`yicha adenin va gipoksantinga o`xshash. 6-merkaptopurin struktura analogi sifatida purin almashinuvida faol ishtirok etadi va nuklein kislotalar sintezini buzilishiga olib keladi.
Hujayra DNK sidagi genetik dasturning o`zgarishiga mutatsiya deb aytiladi. Xromosoma mutatsiyalari va molekulyar (nuqtali) yoki gen mutatsiyalari farq qilinadi.
186
Gen mutatsiyalari. DNK ning birlamchi strukturasini o`zgarishi natijasida zararlangan gen kodlaydigan oqsil sintezining to`xtashiga yoki o`zgargan nuqsonli oqsil sinteziga olib keladi. Molekulyar darajada gen yoki nuqtali mutatsiyasining bir nechta turlari farqlanadi.
Bunda DNK tripleti va mRNK kodonlaridan birining kodlash xususiyati o`zgaradi, natijada ularga mos keluvchi oqsilning bitta aminokislotasi almashinib qoladi. DNK strukturasi genlaridagi mutatsiyalar nuqsonli tRNK va rRNK hosil bo`lishiga ham olib kelishi mumkin. Agar almashinish natijasida terminatsiyalovchi tripletlar (UGA, UAG, UAA)dan biri hosil bo`lsa, polipeptid zanjir uziladi va tugallanmagan oqsil vujudga keladi. Inversiya (tranzitsiya) – ikkita yonma-yon joylashgan nukleotidlarni orin almashinishi, masalan ATS →AST. Bunda ham xuddi almashinish singari aminokislotalar o`rni o`zgaradi yoki terminatsiyalovchi tripletga almashsa, polipeptid sintezining uzilishiga sabab bo`ladi. Deletsiya – genetik materialning bir qismini yo`qotilishi, ya’ni bitta juftni yoki asoslar juftlari(nukleotidlari) ni tushib qolishi (AST→AS _ ). Yuqori harorat, pH ning o`zgarishi, alkillovchi moddalar ta’sirida azot asoslarining unumlari hosil bo`lishi mumkin. Ular esa komplementar juftlik hosil qila olmaydi va kodonda asosning tushib qolishiga olib keladi.
(nukleotidlari)ning ortiqchaligi (ATS → ATTS). Nukleotidlar tartibining o`zgarishi mRNK dagi nukleotidlar ketma-ketligining o`zgarishiga, u esa butunlay boshqa oqsil sinteziga sabab bo`ladi. Mutatsiyalar neytral, jim turuvchi, foydali va zararli turlarga bo`linadi. Jim turuvchi mutatsiyalar – tripletdagi bitta asosning almashinib qolishi uning xossasiga ta’sir etmaydi. Ko`pincha bunday holatlar tripletning oxirgi nukleotidiga tegishli bo`ladi. Masalan, alanin aminokislotasi 4 kodonga ega: GSA, 187
GSG, GSU, GSS; ular faqat oxirgi asosi bilan farq qiladi, shu sababli mRNK baribir tRNK dagi alanin bilan bog`langan o`z antikodoni bilan birikadi. Neytral mutatsiyalarda aminokislota o`zining xossasi, o`lchami, zaryadi va gidrofobligi bo`yicha o`xshash aminokislotaga almashinadi. Masalan, leytsinning o`rniga izoleytsinning kelishi natijasida o`zgargan oqsil sintezlanadi, ammo uning biologik vazifasi deyarli o`zgarmaydi, chunki ikkala aminokislota ham gidrofobdir. Foydali mutatsiyalar – agar mutatsiya natijasida organizm yashashi uchun zarur bo`lgan o`zgargan xossali oqsil sintezlansa, biologik jihatdan foydali bo`ladi. Download 4.3 Mb. Do'stlaringiz bilan baham: |
ma'muriyatiga murojaat qiling