Böbrek Transplantasyonu Doç. Dr. Enver Özdemir


Download 445 b.
Sana09.03.2017
Hajmi445 b.


Böbrek Transplantasyonu

  • Doç.Dr.Enver Özdemir

  • Fırat Üniverstesi Fırat Tıp Merkezi

  • ÜROLOJİ ANABİLİM DALI


Son Dönem Böbrek Yetmezliğinin Tedavisi

  • Diyaliz

  • a- Hemodiyaliz

  • b- Periton diyalizi

  • Transplantasyon

  • a-Kadavradan

  • b-Canlı Donörden



Transplantasyon tarihçesi

  • 1950’s

    • İlk başarılı böbrek nakli
    • İmmunosupresyon için tüm vücut ışınlaması
    • Steroidler
  • 1960’s

    • Azathioprine
  • 1970’s

    • Polyclonal antikorlar – anti-lymphocyte globulin (now Atgam, Thymoglobulin)
  • 1980’s

    • Cyclosporine (Sandimmune ), “triple drug therapy”
    • Monoclonal antibody, OKT3 (Orthoclone ) in 1985


ESRD Tedavisinde Transplantasyon seçeneği

  • Morbiditeyi azaltır

    • Yaşam kalitesi yükselir
    • İşe geri dönebilir
    • Hospitalizasyonu azaltır
  • Mortalite azalır

  • Sağlık harcamaları azalır

  • Bayanlarda üremeye imkan tanır



ESRD Ölüm oranı /100 Dializ Hastası Yıl



Giriş

  • Transplantasyon hastalarının bakım zorlukları

    • Alışılmışın dışında semptom gelişir, çoğunlukla daha ağır seyreder
    • Multi disipliner yaklaşım gerekir – cerrahlar, nefrologlar, transplant koordinatörleri
    • Nasıl tedavi edilecekleri konusunda farklı yaklaşımlar vardır
    • Hastalar çoğunlukla bakımları konusunda çok hassastırlar
    • İlaçlar rutin kullanılan ilaçlar olmadığından, dozları, yan etkileri sorundur.
    • Çoğunlukla uzak laboratuvarlara gereksinim duyulur


RENAL TRANSPLANTASYON ENDİKASYONLARI

  •   1. Diabet

  • 2. Hipertansif nefroskleroz

  • 3. Kr.Glomerulonefrit

  • 4. Kr.Pyelonefrit

  • 5. Postrenal nedenler

  • 6. Amiloidoz

  • 7. Polikistik böbrek hastalığı

  • 8. Gebelik

  • 9. Vaskülit



Transplantasyon başarısını etkileyen faktörler

  • Donor tipi (cadavra vs. canlı)

  • Uyum ve duyarlılık

    • HLA match (0 antigen mismatch > 6 antigen mismatch)
    • Negative crossmatch
  • Farklı ırklar

  • Alıcının yaşı

  • Donor yaşı

  • Diğer faktörler (gecikmiş greft fonksiyonu, soğuk iskemi süresi, akut rejeksiyon, kronik rejeksiyon, diyaliz süresi, ESRD nedeni olan hastalık tipi)



DONOR KONTRENDİKASYONLARI

  • Absolu kontrendikasyonlar;

  • Kontrol edilemeyen hipertansiyon

  • Diabetes mellitus

  • Proteinüri (>300 mg/day)

  • Yaşa göre anormal GFR

  • Mikroskopik hematüri

  • Yüksek tromboembolizm riski

  • Ciddi dahili hstalıklar(KOAH, KKY, etc)

  • İki taraflı taş hastalığı hikayesi



Kadavradan transplantasyon

  • Beyin Ölümü; beyin fonksiyonlarının tam ve geri dönüşümsüz kaybıdır.

  • Kriterleri :

  • Bilincin tam kaybı

  • Spontan solunum bulunmaması

  • Spontan hareketin bulunmaması

  • Ağrılı uyaranlara serebral-motor cevap alınamaması

  • Beyin sapı reflekslerinin tamamen kaybolması

  • Kardiyoloji, Nöroloji, Nöroşirurji, Anestezi ve Reanimasyon Uzmanlarından oluşan bir ekip tarafından değerlendirilir.



Transplanasyona karar verirken

  • HCV + verici, HCV + alıcı olabilir,

  • HBsAg + verici, HBsAg + alıcı olabilir. Veya HBsAg Ab düzeyi >10 mIU/ml ise olabilir.

  • Canlıdan transplantasyon, kadavra vericiden daha başarılıdır

  • Transplante edilecek böbreğin Cre klerensi >60 ml/dk olmalıdır

  • Kesin kontrendikasyonlar HIV, sepsis, non-CNS malignitesi ve ciddi CVS hastalığı.

  • Yaş rölatif kontrendikasyondur (i.e. 75 yaş üstü olanlardan organ alınmaz).

  • Transplantasyon öncesi potansiyel donorlere yapılacak testler; CMV, HSV, EBV, HIV, Hep A, B, C, D + E and HTLV type 1.



Kadavra bekleme listesindeki adayların hazırlığı

  • 6 aylık aralıklarla

  • Fizik muayene

  • Akciğer grafisi

  • EKG

  • Kan biyokimyası

  • Hematolojik tetkikler

  • Bakteriyolojik tetkikler

  • Panel Reaktif Antikor taranması tekrarlanır.



Fizik muayene

  • Genel durum

  • • Solunum sistemi

  • • Kardiyovasküler sistem

  • • Gastrointestinal sistem

  • • Genito-üriner sistem

  • • Sinir sistemi

  • • Lokomotor sistem



İmmunolojik incelemeler

  • ABO Kan grubu uyumu

  • Doku Tipleri (HLA-A, B, C, HLA-DP, DQ, DR) (MHC antijenleri)

  • Panel reaktif antikor titreleri

  • Kan ve kan ürünleri transfüzyonları ve tarihleri

  • Gebelikler ve tarihleri

  • Lenfosit cross-match testleri ve tarihleri



Laboratuar Tetkikleri

  • İdrar tahlili Kan biokimyası Bakteriyolojik inceleme

  • -Dansite -Sedimentasyon -HIV-1, -2, HCV, HbsAg

  • -Proteinüri -Glukoz / HbA1C - Heptit-D, akut hepatit

  • -Sediment -BUN, Cre, Ürik asit - CMV, EBV, viral enf

  • -Na,K, Cl, Ca, P - sepsis, tbc, aktif sifiliz

  • -SGOT, SGPT - etio bilinmiyen enf

  • -T protein, Albumin

  • Hematolojik inceleme

  • -Hb, Hct

  • -Lökosit, formül

  • -Fibrinojen, Trombosit, Kanama zamanı

  • --PT; PTT, TT

  • -Soğuk Aglutininler





Diğer laboratuar tetkikleri ve muayeneler

  • EKG

  • İdrar, boğaz, balgam kültürleri

  • Diş, KBB, Hepatoloji, Psikiyatri muayenesi

  • Kadın Doğum / Üroloji muayenesi

  •  

  • -Mamografi -Rektal tuşe

  • -PSA

  • -PAP, smear -Uroflowmetri

  • -Sistoskopi

  • -Ürodinami



Donor tetkikleri

  • Anamnez: -Yaşı

  • -Cinsiyeti

  • -Hasta ile yakınlığı

  • -Öz geçmiş (Gebelik, hastalık ve ameliyatlar)

  • -Soy geçmiş

  • Fizik muayene ve sistem muayeneleri

  • ABO kan grubu uyumu

  • Doku grupları ( MHC –I, -II )



Laboratuar tetkikler

  • 3  Kreatinin klirensi / İdrar tahlili

  • Kan Biyokimyası

  • EKG

  • Hematolojik tetkikler

  • Bakteriyolojik ve Serolojik tetkikler



Radyolojik Tetkikler





Diğer laboratuar tetkikleri ve muayeneler

  • DTPA ile renal sintigrafi

  • İdrar,boğaz, balgam kültürleri

  • Psikiyatri muayenesi

  • Kadın Doğum / Üroloji muayenesi

  •  

  • -Mamografi -Rektal Tuşe

  • -PAP smear -PSA

  • -Sistoskopi

  • - Uroflowmetri

  • -Ürodinami





Canlı Donör Nefrektomi Tekniği (I)

  • Donör, lateral pozisyonda fleksiyona getirilmiş masaya yatırılır

  • Lomber yaklaşım ile insizyon 11. veya 12. kot üzerinden ya da interkostal yapılır

  • Latissimus dorsi kası posteriora, eksternal oblik kası anteriora doğru kesilir. Kot subperiostal çıkarılır

  • İntraplevral ve/veya intraperitoneal boşluğa girmemeye dikkat edilir

  • Üreterin kanlanmasını korumak amacıyla böbrek hilusunda hiç disseksiyon yapılmaz



Canlı Donör Nefrektomi Tekniği (II)

  • Renal ven, v. cava inferiora döküldüğü noktaya kadar diseke edilir, sürrenal ve gonadal dallar bağlanarak kesilir

  • Renal arter, aort çıkışına kadar prepare edilir

  • Üreter, damarları ve yağ dokusu ile birlikte pelvis girişine kadar serbestleştirilir ve kesilir

  • Üreterden iyi bir şekilde idrarın geldiğini görmek için kristaloid sıvı (mannitol) infüzyonu yapılmalıdır

  • Prepare edilmiş böbreğin idrar çıkışından emin olunduktan sonra, renal arter ve ven klempe edilerek kesilir (sıcak iskeminin başlaması)

  • Böbrek arterine kanül (angio-cut) konularak soğuk heparinize elektrolitli solüsyonlarla (ringer) perfüze edilir (soğuk iskeminin başlaması)





Kadeverik Nefrektomi’de Aort Kanülasyonu 1

  • Abdominal aortun askıya alınması için, ince barsaklar retroperitondan ayrılarak Treitz ligamanına kadar serbestleştirilir.

  • Ayrıca, abdominal aortun hemen iliak bifurkasyonu verdiği yerden de askıya alınması gerekir.



Kadeverik Nefrektomi’de Aort Kanülasyonu 2

  • Kanülasyon için yaklaşık 2-3 cm'lik bir segment yeterlidir.

  • Bu sırada sıklıkla karşılaşılan inferior mezenterik arter bağlanarak kesilir.



Kadaverik Nefrektomi Tekniği

  • Kadavrada organların alınma sırası

  • Kalp

  • Karaciğer

  • Böbrek

  • Uygun bir median ya da bilateral subkostal insizyon veya her ikisinin kombinasyonu yapılabilir (Chevron)

  • Kan hacmini koruyabilmek için aşırı miktarlarda sıvı vermek gerekir

  • Nefrektomi sırasında diürezi arttırmak için diüretikler, mannitol ve vazopressörler verilir

  • Amaç:

  • Her iki böbreğin renal arter ve veninin, aorta ve vena cava bağlantılarını da içerecek şekilde uygun olarak çıkarılmasıdır



Böbrek Perfüzyon Sıvıları

  • Ringer solüsyonu

  • Potasyum klorür 0.860g

  • Kalsiyum klorür 0.033g

  • Sodyum klorür 0.030g

  • Euro-collins solüsyonu

  • (Glukoz monohidrat solüsyonu)

  • Glukoz (%3.57, 2000 ml)+Elektrolit (40 ml)

  • Elektrolit:

  • Potasyumdihidrogenaz fosfat 2.05g

  • Kalsiyum klorür 1.12g

  • Potasyum monohidrojen fosfat 7.40g

  • Potasyum Klorür 1.12g

  • Sodyum Bikarbonat 0.84g



Renal Transplantasyonda Cerrahi İşlemler

  • Transplante edilecek böbrek yatağının ekspozisyonu ve hazırlanması

  • Revaskülarizasyon

  • Üreter anastomozu dur



Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik 1

  • Genel anestezi ve santral venöz kateterin yerleştirilmesi

  • Asepsi prensiplerine çok sıkı uyulması

  • 3 yollu üretral foley takılası



Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik 2

  • Modifiye Gibson insizyonu

  • Kontralateral iliak fossa’daki ektraperitoneal boşluğun hazırlanması

  • İnferior epigastrik arter ve ven’in bağlanarak kesilmesi

  • Erkekte spermatik kordun, kadında ligamentum rotundumun mobilize edilip mediale çekilerek korunması

  • Postop hemoraji ve lenfosel in önlenmesi amacıyla kan damarları ve lenfatiklerin bağlanarak kesilmesi



Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik 3

  • Canlı vericide, sol renal ven daha uzun olduğu için sol böbrek tercih edilir

  • Kadavrada inferior vena cava alınabileceği için, yeterli sağ renal ven uzunluğu sağlanabilir. Bu yüzden taraf farkı gözetilmez

  • Ayrıca sağ v. iliaka eksterna yüzeyel, sol ise daha derinde seyir gösterir ve sol tarafta sigmoid kolon ekspozisyonu zorlaştırabilir

  • V. İliaka eksterna tamamen serbestleştirilir

  • Sadece A.iliaka interna serbestleştirilir



Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik 4

  • Vasküler anastomoz öncesi 0.5-1.0 g/kg mannitol infüzyonu

  • İntraoperatif 30-50 ml/kg sıvı replasmanı

  • Kadavrada erken renal fonksiyon için ek olarak 1.0-1.5 g/kg albumin infüzyonu



Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik-Arter Anastomozu

  • İnternal iliak arterin mobilize edilmesi

  • Renal arter genellikle internal iliak arterle uc-uca anastomoz edilir

  • İnternal iliak arterin aterosklerozunda endaterektomi yapılabilir

  • Eğer ciddi ateroskleroz varsa renal arter eksternal iliak arter ya da common iliak arterle uç-yan anastomoz yapılabilir

  • Renal arter çift ise tüfek namlusu yapılır yada arterler ayrı ayrı anastomoze edilir (internal iliak arterle uc-uca, eksternal iliak arterle uc-yan)





Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik-Ven Anastomozu

  • Eksternal iliak ven’in mobilize edilmesi

  • Renal ven ile eksternal iliak ven’in uç-yan anastomozu

  • Çift renal ven olan olgularda geniş olan venin anastomozu, diğerinin bağlanması böbreğin tüm drenajını sağlamada yeterlidir



Renal Transplantasyon Cerrahi Teknik-Üreter Anastomozu

  • Antireflux ureteroneosistostomi

  • Genellikle ekstravesikal yöntem tercih edilir

  • En sık modifiye Lich Gregoir tekniği

  • Ödeme sekonder obstrüksiyon ve üriner kaçağı önlemek için üreter stenti’nin (JJ stent) yerleştirilmesi (3 hafta süre ile)

  • Kısa veya iskemik allograft üreter ya da çok düşük kapasiteli mesane varlığında üreteroüreterostomi ve pyeloüreterostomi



İlk saatler

  • Mobilizasyon

  • Oral beslenme

  • US.-Doppler ?

      • Gecikmiş fonksiyon
      • İpsilateral bacakta ödem
      • Hematokritte düşüş, operasyon bölgesinde ağrı
  • Renal sintigrafi?

      • Gecikmiş fonksiyon
      • Kreatininde düşme görülmemesi


Kateterler - Drenler

  • CVP veya damar yolu 2-4 gün

  • Dren 50cc altında

  • Üretral kateter 6-8 gün

  • Sütürler 8-10 gün

  • Üreteral stent 3. haftadan sonra



Morbidite

  • Enfeksiyon (İlk yıl içinde en sık morbidite ve mortalite nedenidir ) ve greft kaybına neden olur.

  • HT transplant alıcılarının 75-85% de gelişir.

  • Hyperlipidaemia 60%

  • CVS hastalık 15.8 – 23%

  • DM 16.9 – 19.9% (büyük ihtimalle öncesinde vardır ve steroid kullanımına bağlı olarak da gelişebilir.)

  • Osteoporosis 60%

  • Malignant neoplasm 14% - related to the degree of immunosupression.



Medikasyon

  • İmmünsüpressifler

  • Antibiyotik

  • Antikoagülasyon, düşük molekül ağırlıklı heparin, 6-8 gün

  • Histamin-H2 reseptör antagonistleri



Erken post-operatif dönemde görülebilecek komplikasyonlar

  • Erken allograft disfonksiyonu

    • Rejeksiyon
    • Enfeksiyon
    • Vasküler-üriner obstrüksiyon
    • İmmünsupressiflere bağlı nefrotoksisite
    • Hiperglisemi
    • Dehidratasyon


Enfeksiyonlar ve proflaksi

  • KVS komplikasyonlarından sonra en sık morbidite/mortalite

  • Bilinen ve fırsatçı enfeksiyonlar



Proflaksi



Geç dönem komplikasyonlar(ürolojik)

  • Lenfosel

  • Üriner obstrüksiyon ve taş

  • Reflü

  • Erektil disfonksiyon







Mortalite riski

  • Diyaliz hastaları 1.00

  • Kadavra Tx 0.32

  • Canlı Tx 0.21



PRA Panel Reaktif Antikorlar

  • Daha önceden herhangibir HLA antijenine karşı immunize olup olmaması özellikle böbrek nakillerinde önemli

  • Kan transfüzyonları sonrası

  • Gebelik

  • Redde uğramış nakiller

  • Alıcıda anti-HLA antikorlar varsa , hiperakut rejeksiyon



T-cell Activation Three Signal Pathway



T-cell Activation Three Signal Pathway

  • Signal 1

    • MHC/peptide antigen: TCR/CD3
  • Signal 2

    • CD80 (B7-1), CD86 (B7-2): CD28
  • Signal 1 + 2 pathway

    • Ca++-calcineurin, MAP kinase, Protein kinase C
    • Activate nuclear transcription factors (NFAT, AP-1, NF-kB)
    • IL-2, CD25 (IL-2R a chain), CD154
  • Signal 3

    • IL-2: IL-2R (incl gc chain:JAK3)
    • PI-3K, mTOR initiate cell cycle


Immunosuppressive Rx Etki Mekanizması



REJEKSİYON TİPLERİ

  • HİPERAKUT REJEKSİYON : Hemen , sitotoksik antikorlar , geri dönüşümsüz

  • AKSELERE REJEKSİYON : İlk günler , haftalar ; hücresel , hümöral ; antirejeksiyon tedavilerine cevap kötü

  • AKUT REJEKSİYON : Herhangi bir zaman , greft şiş ve ağrılı , kreatinin artışı , idrar azalması , hipertansiyon, su tutulması, ateş , kırgınlık vs.

  • KRONİK REJEKSİYON : Yavaş gelişir, interstisyel fibrozis , vasküler değişiklikler



Akut Red

  • Indirek yol: Alıcı APC hücreleri tarafından hazırlanmış soluble donor Ag + Daha sonra alıcı T hücrelerinin MHC I + II moleküllerine sunulur.

  • Direk yol: donor APC hücreleri doğrudan alıcı T hücrelerinin MHC I + II epitoplarına sunar.

  • Hiperakut red hemen ameliyat esnasında greftin benekli ve siyanotik olmasıyla anlaşılır. Kan gurubu uyuşmazlığı ve cross-match pozitifliğinde gelişir.

  • Akut red, ilk 3 ay içerisinde görülür ( kadavra %30, canlıda ise %27 ). Nakillerin % 20 sinde tekrarlayan red atakları gelişir. Hastalarda idrar azlığı, HT, Cre ↑ ve hafif lökositoz gelişir.

  • Kesin teşhis biopsi ile konur



Kronik Red

  • 3 aydan sonra gelişir. Greft fonksiyonunun giderek azalmasıyla tespit edilir.

  • Hem immunolojik ve hem de immunolojik olmayan faktörler rol oynar





Erken post-transplant immunosupressif tedavi

  • Anti-thymocyte globulin (Thymoglobulin®)

  • Alemtuzumab (Campath®)

  • Basiliximab (Simulect®), Daclizumab (Zenapax ®)

  • Corticosteroids



İdame Tedavisi

  • Cyclosporine (Neoral®, Gengraf®, Sandimmune®)

  • Tacrolimus (Prograf®)

  • Mycophenolic acid (Cellcept®, Myfortic®)

  • Azathioprine (Imuran®)

  • Sirolimus (Rapamune®)

  • Corticosteroids



Akut Rejeksiyon Tedavisi

  • Corticosteroids

  • Anti-thymocyte globulin (Thymoglobulin®)

  • OKT3 (Muromonab®)

  • IVIG

  • Plasmapheresis

  • Rituximab (Rituxan®)



Kan ilaç düzeyleri için….

  • cyclosporine, tacrolimus, sirolimus ve Cellcept/Myfortic düzeylerine bakılır

  • İdeal olanı her uygulamadan önce bakılmasıdır.

  • Hastalarda diare gibi değişiklikler olursa mutlaka bakılır.

  • Beklenenin dışındaki değişiklikleri tekrardan ölçmek gerekebilir



Kalsineurin Inhibitorleri Cyclosporine ve Tacrolimus

  • Orjini

    • Cyclosporine: küçük (11aa) siklik polipeptide, fungal orjinli.
    • Tacrolimus: macrolide antibiyotik Streptomyces spp. den izole edilmiştir
  • Etki Mekanizması

  • Sitozoldeki receptor proteinlere bağlanır:

    • siklofilin (cyclosporine)
    • FKBP12 (tacrolimus)
  • Oluşan komplex calcineurine bağlanarak etkisini ortadan kaldırır

  • T-hücre aktivasyon ve proliferasyonu için zorunlu olan IL-2 gibi sitokinlerin traskripsiyonunu engeller.



Kalcineurin Inhibitörleri Cyclosporine ve Tacrolimus



Kalcineurin Inhibitörleri Yan etkiler

  • Nephrotoksisite

    • Renal arter vazokonstrüksiyonu
    • Artmış TGF-b üretimi
    • Thrombotic microangiopathy
  • Hipertensiyon (csa > tac)

  • Hypercholesterolemi (csa > tac)

  • Post transplant diabetes mellitus (tac > csa)

  • Neurotoxisite (tac > csa)

  • Electrolit abnormaliteleri

    • Incr K+, Type IV RTA, decr Mg++
    • Hyperuricemia/gout (csa > tac)
  • Cosmetic komplikasyonlar

    • Cyclosporine: hirsutism, gingival hyperplasia
    • Tacrolimus: alopecia


Kalcineurin Inhibitörleri İlaç Etkileşimleri

  • Artmış CSA düzeyi

  • Diltiazem, verapamil, nicardipine, +/-amlodipine

  • Ketoconazole, fluconazole, itraconazole

  • Erythromycin, clarithromycin

  • Lansoprazole, rabeprazole

  • Corticosteroids, OCP

  • Allopurinol

  • Metoclopramide

  • Amiodarone

  • Grapefruit juice



Cyclosporine (Neoral®, Gengraf®, and Sandimmune®)

  • Dose: 2.0-2.5 mg/kg PO BID

  • Microemulsion formulations (Neoral, Gengraf)

  • PO: IV conversion 3:1 dose ratio

  • C-2 level more predictive of AUC vs. 12h trough level

  • Target 12h trough [and C2] levels in kidney tx:

    • 0 - 6 wks 200-250+ ng/ml [1200+]
    • 6 - 12 wks 150-200 ng/ml [1200]
    • 3 - 12 mo 100-150 ng/ml [1000]
    • 12+ mo 100 ng/ml [800]


Tacrolimus/ FK506 (Prograf®)

  • Dose: 0.05 - 0.1 mg/kg PO BID

  • Target 12h trough levels in kidney tx:

    • 0 - 6 wks 8 - 12+ ng/ml
    • 6 - 12 wks 6 - 8 ng/ml
    • 3 - 12 mo 4 - 6 ng/ml
    • 12+ mo 2 - 4 ng/ml
  • Tacrolimus vs. Cyclosporine:

    • Tacrolimus +/- more effective vs. acute rejection
    • +/- increased BK nephropathy incidence
    • Side effect profiles


Mycophenolic Acid (Cellcept® and Myfortic®)

  • Origin of Species

    • Mycophenolic acid (MPA): isolated from Penicillim spp.
    • Mycophenolate mofetil (MMF): a prodrug of MPA
    • Myfortic® (MYF): enteric-coated MPA preparation
  • Mechanism of Action

    • Competitive, reversible inhibition of IMPDH, a critical rate-limiting enzyme in de novo purine synthesis
    • Lymphocytes dependent on de novo pathway vs. salvage pathway utilized by other cell types
    • Inhibits proliferation of B + T lymphocytes


Mycophenolic acid



Mycophenolic acid Clinical Outcomes in Renal Transplantation

  • Decreased incidence of acute rejection vs. azathioprine

    • 18-20% acute rejection vs. 38% in CSA + steroid regimens
    • No difference in patient + 1 yr graft survival
    • No difference b/w 2-3 gm/d MMF regimens
  • MPA + calcineurin inhibitor regimens vs. azathioprine

    • Decreased early + late allograft rejection
    • Increased patient + renal graft survival


Mycophenolic acid Pharmacology

  • Dose

    • MMF: 500-1000 mg PO BID to TID
    • MYF: 360-720 mg PO BID (MYF 360 mg: MMF 500 mg)
  • Drug Interctions

    • Antacids, cholestyramine, sevelamer, FeSO4: decr MPA level
    • Rifampin, phenytoin, phenobarbital: decr MPA level
    • Corticosteroids, cyclosporine: decr MPA level
    • Tacrolimus, sirolimus: no change MPA levels
  • Therapeutic drug monitoring

    • MPA trough level +/- 1.7 – 2.7 mg/L


Mycophenolic acid Adverse Effects

  • Gastrointestinal:

    • Abdominal pain, gastritis, nausea, vomiting, diarrhea
    • Dose related, increased incidence > 2g MMF/d
    • GI side effect profile not significantly different b/w the MMF and MYF preparations
    • Increased patient tolerance + decreased MPA dose adjustments with MYF
  • Hematologic:

    • Leukopenia, anemia, thrombocytopenia
  • Infection:

    • Esp. viral infection (CMV, BKN)


Azathioprine (Imuran®)

  • Purine analogue

  • Metabolized in the liver to 6-mercaptopurine and then to thiosinosine monophosphate (TIMP)

  • TMP decreases synthesis of DNA precursors and also incorporates into DNA

  • More nonspecific effects than MMF

    • Effects on DNA synthesis not limited to lymphoid cells


Sirolimus (Rapamune®)



Sirolimus (Rapamune®)

  • Origin of Species

    • Macrolide isolated from Streptomyces spp from Easter Island (Rapa Nui)
  • Mechanism of Action

    • Sirolimus binds to FKBP12
    • complex binds and modulates the activity of mTOR (mammalian target of rapamycin)
    • blocks signal 3: inhibition of cytokine/IL-2 induced cell cycle progression from G1 to S phase


Sirolimus (Rapamycin®)



Sirolimus (Rapamune®)

  • Dose and Therapeutic Drug Monitoring

    • 2-5 mg PO QD
    • Initial loading dose of 6-15 mg PO x1
    • Target 24h trough levels 5-10 ng/ml
  • Drug Interactions

    • Sirolimus increases cyclosporine +/- tacrolimus levels
    • Sirolimus potentiates csa + tacrolimus nephrotoxicity
    • Rifampin, phenytoin, phenobarbital, calcium channel blockers increase sirolimus levels


Sirolimus (Rapamune®) Adverse Effects

  • Nephrotoxity!

    • Sirolimus + tacrolimus regimen: increased creatinine and HTN c/w MMF + tacrolimus
    • Prolonged recovery from ATN, delayed graft function
    • Thrombotic microangiopathy
    • Increased proteinuria (?glomerular vs. tubular proteinuria)
    • ?Collapsing glomerulopathy
  • Hematologic

    • Anemia, thrombocytopenia, leukopenia
  • Hyperlipidemia, hypertriglyceridemia

  • Pneumonitis

  • Impaired wound healing, lymphocoeles



Anti-Thymocyte Globulin (Thymoglobulin®)

  • Mechanism of action

  • Polyclonal antibody (rabbit) vs. CD3 receptors on T lymphocytes

  • Peripheral blood lymphocyte depletion

  • Indication

  • Induction therapy

  • Treatment of acute rejection



AntiThymocyte Globulin (Thymoglobulin®) UNC Infusion Protocol

  • Premedication:

    • Methylprednisolone 500 mg IV 30+ min pre 1st + 2nd dose
    • Acetaminophen 650 mg PO
    • Diphenhydramine 25 mg PO/IV
  • Thymoglobulin infusion:

    • 1.5-2 mg/kg (round dose to nearest 25 mg) IV daily
    • central line infusion: 4-6 hrs
    • peripheral line infusion: 8-12 hrs, mix in 500 ml 0.45% NS w/ hydrocortisone 20 mg + heparin 1000 units
    • Telemetry monitoring with 1st and 2nd dose


AntiThymocyte Globulin (Thymoglobulin®) UNC Infusion Protocol

  • Monitoring Parameters

    • CBC w/ differential, CD3 count > 6hr post infusion
    • Redose thymoglobulin w/ ALC > 0.1, CD3 > 10
    • Decrease thymoglobulin dose by 50% for WBC < 2-3, platelets < 50-75K
  • Immunosuppressive Medication Adjustment

    • decrease ½ dose vs. hold tacrolimus
    • decrease ½ dose MMF
    • Restart maintenance dose Rx @thymoglobulin day#5-7
    • Valganciclovir CMV prophylaxis 450 mg PO QD x 3 months


How are we doing? One Year Survival Rate Percentage Living vs. Cadaveric



Modes of Action of Currently Available Immunosuppressants

  • Calcineurin inhibitors

    • Cyclosporine
    • Tacrolimus
  • Purine synthesis inhibitors

    • Azathioprine
    • Mycophenolate mofetil
  • Nonspecific

    • prednisone


Graft Half-life in Years



Trends in Immunosuppression

  • Steroid sparing regimens, and steroid avoidance

  • Reducing calcineurin inhibitor dose after critical post transplant period

  • Calcineurin inhibitor avoidance

  • Single drug regimens



Agents on the Horizon

  • Campath 1H (anti-CD52) – lymphocyte and monocyte depleting agent

  • Deoxyspergualin – blocks maturation of T and B cells

  • Everolimus – TOR inhibitor like sirolimus

  • FTY-720 – reversible depletion of lymphocytes from peripheral blood (migration to spleen)

  • CTLA4-Ig – blocks T-cell activation



Other New Developments in Kidney Transplantation

  • Laparoscopic kidney donation

    • Advantages: less post operative pain, shorter hospital stay, minimal scarring
    • Disadvantages: impaired early graft function, graft loss or damage, longer operative time
  • Improved surgical techniques and storage of the kidney graft

  • New antibiotics to treat and prevent opportunistic infections (new antifungals, oral ganciclovir and valganciclovir)



Current Trials at NIH

  • Sirolimus Monotherapy to Optimize Activation Induced Cell Death (AICD) in Renal Transplants Following Lymphocyte Depletion Induction with Thymoglobulin

  • Tolerance Induction Following Human Renal Transplantation Using Treatment with a Humanized Monoclonal Antibody Against CD52 Campath1-H

  • Renal Allotransplantation for the Treatment of End Stage Renal Disease in the Setting of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Infection



Role of the Transplant Pharmacist

  • Disease state management

    • Hypertension
    • Diabetes Mellitus
    • Osteoporosis
    • Hyperlipidemia
    • Electrolyte abnormalities
  • Patient understanding and adherence to the drug regimen

  • Pharmacokinetic drug level monitoring

  • Drug interactions (esp. with immunosuppressants)

  • Adverse drug reaction monitoring



Kidney Transplant

  • View a kidney transplant at:

    • www.vesalius.com
    • Click on clinical folios
    • Click on abdomen
    • Click on kidney transplant


Download 445 b.

Do'stlaringiz bilan baham:




Ma'lumotlar bazasi mualliflik huquqi bilan himoyalangan ©fayllar.org 2020
ma'muriyatiga murojaat qiling