"epi" prefiksi, "over" va "over" kabi tarjima qilinishi mumkin

Termiz Davlat Universiteti Tabiiy fanlar fakulteti Biologiya ta’lim yo’nalishi 301-guruh talabasi Topilova Saodat Genomika fanidan tayyorlagan

seminar mas

hģuloti

4- Seminar mashģuloti.Mavzu: "Odam epigenomi" loyihasi, genlar ishlashini boshqarish , epigenetik modifikatsiya turlari.

Hozirda bizni qiziqtirayotgan epigenetik atamaning ma'nosini bilish uchun avvalo uning etimologik kelib chiqishini aniqlash kerak. Bunday holda, biz yunon tilidan kelib chiqqan so'z ekanligini aytishimiz mumkin, chunki bu tilning uchta leksik tarkibiy qismlarining yig'indisi natijasidir:

- "epi" prefiksi, "over" va "over" kabi tarjima qilinishi mumkin.

- "Genos" atamasi "nasl berish" degan ma'noni anglatadi, shu bilan birga "oila".

- "-to" qo'shimchasi, "nisbiy" degan ma'noni bildiradi.

Epigenetika, demak dezoksiribonuklein kislotasining ketma-ketligini o'zgartirmasdan turli jarayonlar va reaktsiyalarni nazarda tutadi (DNK ), faoliyatingizni o'zgartiring. Ushbu belgilar gen sifatida shakllanmagan, ammo ular genetikaga ta'sir qiladi.

Epigenetika, demak dezoksiribonuklein kislotasining ketma-ketligini o'zgartirmasdan turli jarayonlar va reaktsiyalarni nazarda tutadi (DNK ), faoliyatingizni o'zgartiring. Ushbu belgilar gen sifatida shakllanmagan, ammo ular genetikaga ta'sir qiladi.

Nega bir xil genetik mutatsiyaga ega bo'lgan ikki odam kasallikni rivojlantirmasligini tushuntirib bering. Ya'ni, nima uchun biri uni rivojlantiradi, boshqasi esa qilmaydi.

-Epigenetika onkologiya sohasidagi juda muhim fanga aylandi. Va bu saraton kasalligi genetik o'zgarishlar bilan bog'liq bo'lgan narsalarning natijasidir.

- Shuningdek, epigenetik belgilar deb atalmish, qaytadigan, hujayraning nima uchun xotiVa bu epigenom deb ataladigan narsalarga o'zgarishlar kiritishi mumkin. Biz oziq-ovqat, tamaki, stress, jismoniy mashqlar haqida gapiramiz ...ra sifatida mashq qiladiganligi aniqlandi.

-Bu erda epigenetik mexanizmlar deb ataladi, ular orasida DNK metillanishi, xromatin modifikatsiyasi yoki RNKning aralashishi mavjud.

Epigenetika yaqinda mustaqil tadqiqot sohasida shakllangan genetika sohasidir. Ammo bugungi kunda bu yosh dinamik fan tirik tizimlarning molekulyar mexanizmlari rivojlanishiga inqilobiy qarashni taklif qiladi.

Ko'pgina genlarning faolligi tashqi tomondan ta'sirlangani haqida eng jasur va ilhomlantiruvchi epigenetik gipotezalar hozirgi kunda model hayvonlarga oid ko'plab tajribalarda tasdiqlangan. Tadqiqotchilar o'zlarining natijalari haqida ehtiyotkorlik bilan sharhlaydilar, ammo bundan mustasno emas Homo sapiens irsiyatga to'liq bog'liq emas, ya'ni bu unga maqsadli ravishda ta'sir qilishi mumkin.

Kelajakda, agar olimlar to'g'ri bo'lsa va ular genlarni boshqarish mexanizmlarining kalitlarini olishlari mumkin bo'lsa, odam tanadagi jismoniy jarayonlarga duchor bo'ladi. Ularning orasida qarish bo'lishi mumkin.

Epigenetik o'zgarishlar teskari va atrof muhit tomonidan osonlikcha o'zgarishi mumkin. Sizning genomingizdagi epigenetik o'zgarishlarning yozuvi sizning epigenomingiz deb nomlanadi. Muhimi, epigenom avlodlar davomida naslga o'tishi, DNK kodini o'zgartirmasdan, genlar tarkibini o'zgartirib, bolalarning xususiyatlariga ta'sir qilishi mumkin.

Sizning sog'lig'ingiz siz tug'ilgan naslga va epigenomga bog'liq bo'lsa ham, siz hali ham hayot tarzingiz ta'sirini nazorat qila olasiz.

DNK metilatsiyasi

Bugungi kunga qadar eng yaxshi o'rganilgan epigenetik mexanizm bu tsitozin DNK asoslarining metillanishi. Genetika ekspozitsiyasini, shu jumladan qarishni tartibga solishda metilatsiyaning roli bo'yicha intensiv tadqiqotlar XX asrning 70-yillarida Boris Fedorovich Vanyushin va Gennadiy Dmitrievich Berdyyshevning hammualliflari bilan kashshof asarlarida asos solingan. DNK metilizatsiya jarayoni sitosin halqasining C5 holatida CpG dinukleotidining bir qismi sifatida metil guruhini sitozinga biriktirishni o'z ichiga oladi. DNK metillanishi asosan eukaryotlarga xosdir. Odamlarda taxminan 1% genom DNK metilatlanadi. DNK metil transferazlari 1, 3a va 3b (DNMT1, DNMT3a va DNMT3b) deb nomlangan uchta ferment DNK metilizatsiyasi jarayoniga javobgardir.

DNMT3a va DNMT3b deb taxmin qilinadi de novo Rivojlanishning dastlabki bosqichlarida DNK metilasyon profilini shakllantirishni amalga oshiradigan metiltransferazalar va DNMT1 tananing hayotining keyingi bosqichlarida DNK metillanishini amalga oshiradi. DNMT1 fermenti 5-metiltsitozinga yuqori darajada yaqinlashadi. DNMT1 "yarim metilatlangan uchastkani" (sitosinni bitta DNK tarmog'ida metilatlanadigan saytni) topganda, u sitosinni xuddi shu saytda ikkinchi qatorda metilatlaydi. Metilizatsiya funktsiyasi - bu genni faollashtirish / noaktivlashtirish. Ko'pgina hollarda, bir genning rag'batlantiruvchi hududlarini metilizatsiya qilish, gen faolligini inhibe qilishga olib keladi. DNK metillanishi darajasidagi kichik o'zgarishlar ham genetik ifoda darajasini sezilarli darajada o'zgartirishi mumkinligi ko'rsatildi.

Histon modifikatsiyalari

Histonlardagi aminokislotalarning modifikatsiyasi protein molekulasi bo'ylab sodir bo'lsa-da, N-quyruqdagi o'zgarishlar tez-tez uchraydi. Ushbu modifikatsiyaga quyidagilar kiradi: fosforillash, vaqt o'tishi, atsetilatsiya, metilatsiya, sumoylatsiya. Asetilasyon - bu gistonlarning eng ko'p o'rganilgan modifikatsiyasi. Shunday qilib, H3 (H3K14ac va H3K9ac) gistonlarining 14 va 9-lizinlarini atsetiltransferaza bilan atsetilatsiyalash xromosomaning ushbu mintaqasida transkripsiya faolligi bilan bog'liqdir. Buning sababi, lizin atsetilatsiyasi musbat zaryadini neytralga o'zgartiradi va bu DNKdagi manfiy zaryadlangan fosfat guruhlari bilan bog'lanishni imkonsiz qiladi.

Natijada, distonlar DNKdan ajralib chiqadi, bu esa SWI / SNF kompleksining yalang'och DNKiga tushishiga va transkripsiyani qo'zg'atadigan boshqa transkripsiya omillariga olib keladi. Bu epigenetik tartibga solishning "cis" modelidir.

Gistonlar o'zgargan holatini saqlab turishga qodir va ko'paygandan keyin DNK bilan bog'laydigan yangi gistonlarning modifikatsiyasi uchun matritsa vazifasini o'taydi.

Tibbiyot

Ham irsiy, ham epigenetik hodisalar inson salomatligiga sezilarli ta'sir ko'rsatadi. Gormonlarning metillanishi va shuningdek, genom ta'siriga moyil bo'lgan genning gemizigozligi tufayli kelib chiqadigan bir qator kasalliklar ma'lum. Epigenetik terapiya ushbu kasalliklarni epigenomaga ta'sir qilish va buzilishlarni tuzatish orqali davolash uchu

n ishlab chiqilmoqda. Ko'pgina organizmlar uchun histon asetilasyon / deatsetilatsiya faolligi umr ko'rish davomiyligi bilan bog'liqligi isbotlangan. Ehtimol, xuddi shu jarayonlar odamlarning umr ko'rishiga ta'sir qiladi.

Populyatsiyaning uzoq umr ko'rishini o'rganish shuni ko'rsatdiki, irsiy omillar egizaklar hayotida kuzatiladigan farqlarning 20-30 foizini tushuntirishi mumkin, qolgan tarqoqlarning aksariyati ularning hayotidagi epigenetik o'zgarishlar - atrof-muhitning turli xil ta'sirlari, shu jumladan ovqatlanish orqali.

Masalan, saqlanadigan epigenetik ma'lumotlarning turli xil o'zgarishlari, DNKning bir xil tarkibiga qaramay, ishlaydigan asalarilar va bachadonning tashqi ko'rinishi, reproduktiv xatti-harakati va umr ko'rish davomiyligida ajoyib kontrast hosil qiladi.

Shunday qilib, epigenetika hozirgi paytda inson tanasida texnik jihatdan qaytarib bo'lmaydigan genetik o'zgarishlar uchun terapevtik tadbirlarni tanlash uchun katta istiqbollarni ochib beradi. Shunga ko'ra, qarish davrida yuzaga keladigan epigenetikani va epigenetik o'zgarishlarni aniqlash va tushunish qarish va yoshga bog'liq kasalliklarni kechiktirish uchun yangi terapevtik yondashuvlarni ishlab chiqishga yo'l ochadigan tadqiqotning asosiy yo'nalishi hisoblanadi.

Epigenetikaning molekulyar biologiyaning alohida sohasi sifatida rivojlanishi o'tgan asrning qirqinchi yillarida boshlangan. Keyin ingliz irsiy mutaxassisi Konrad Vaddington organizmning shakllanish jarayonini tushuntirib beradigan "epigenetik landshaft" tushunchasini yaratdi (1-rasm). Epigenetika yangi ilmiy intizom sifatida jiddiy qabul qilinishidan bir necha o'n yillar o'tdi. Bu holat uzoq vaqt davom etdi, chunki epigenetika genetikada o'rnatilgan dogmani yo'q qildi. Masalan, sotib olingan xususiyatlarni meros qilib olish to'g'risida. Yarim asr davomida bir necha kishi ishonishni xohlagan genomning mobil elementlarini B.Makklintok tomonidan kashf qilish bilan bog'liq vaziyat deyarli aks ettirilgan. Ammo o'tgan asrning 70-yillarida Jon Gerdon, Robin Xolliday, Boris Vanyushin va boshqalar tomonidan amalga oshirilgan bir qator aniqlashtirish ishlaridan so'ng ular epigenetikani jiddiy qabul qila boshladilar. Va yaqinda, ming yillik boshida bir qator yorqin tajribalar o'tkazildi, shundan so'ng genomga ta'sir qilishning epigenetik mexanizmlari nafaqat tana tizimlarining ishlashida hal qiluvchi rol o'ynashi, balki bir necha avlodlarga meros bo'lib o'tishi aniq bo'ldi. Darhol bir nechta laboratoriyalarda genetik mutaxassislarni o'ylantirgan dalillar olingan.

Epigenetikaning molekulyar biologiyaning alohida sohasi sifatida rivojlanishi o'tgan asrning qirqinchi yillarida boshlangan. Keyin ingliz irsiy mutaxassisi Konrad Vaddington organizmning shakllanish jarayonini tushuntirib beradigan "epigenetik landshaft" tushunchasini yaratdi (1-rasm). Epigenetika yangi ilmiy intizom sifatida jiddiy qabul qilinishidan bir necha o'n yillar o'tdi. Bu holat uzoq vaqt davom etdi, chunki epigenetika genetikada o'rnatilgan dogmani yo'q qildi. Masalan, sotib olingan xususiyatlarni meros qilib olish to'g'risida. Yarim asr davomida bir necha kishi ishonishni xohlagan genomning mobil elementlarini B.Makklintok tomonidan kashf qilish bilan bog'liq vaziyat deyarli aks ettirilgan. Ammo o'tgan asrning 70-yillarida Jon Gerdon, Robin Xolliday, Boris Vanyushin va boshqalar tomonidan amalga oshirilgan bir qator aniqlashtirish ishlaridan so'ng ular epigenetikani jiddiy qabul qila boshladilar. Va yaqinda, ming yillik boshida bir qator yorqin tajribalar o'tkazildi, shundan so'ng genomga ta'sir qilishning epigenetik mexanizmlari nafaqat tana tizimlarining ishlashida hal qiluvchi rol o'ynashi, balki bir necha avlodlarga meros bo'lib o'tishi aniq bo'ldi. Darhol bir nechta laboratoriyalarda genetik mutaxassislarni o'ylantirgan dalillar olingan.

2003 yilda Dyuk Universitetining amerikalik olimlari R.Gertle va R. Uotland, homilador bo'lgan transgen sariq sariq agouti (Avy) sichqoni bilan tajriba o'tkazdilar, bu sarg'ish palto va semirib ketishga moyil edi (3-rasm). Ular sichqonlarga ozuqa tarkibiga foliy kislotasi, B12 vitamini, xolin va metionin qo'shdilar. Natijada normal avlodlar og'ishsiz paydo bo'ldi. Metil guruhi donorlari sifatida ishlaydigan oziqlantiruvchi omillar aguti genini DNK metillanishi bilan zararsizlantirib, anormalliklarni keltirib chiqardi: ularning Avi naslining fenotipi Avi lokalida CpG dinukleotidlarining metillanishi natijasida o'zgartirildi. Bundan tashqari, parhezning ta'siri keyingi bir necha avlodlarda saqlanib qoldi: yosh agouti sichqonlar oziq-ovqat qo'shimchalari tufayli normal tug'ilishdi va o'zlari esa oddiy sichqonlar tug'dilar. Ularning oziq-ovqatlari allaqachon normal bo'lsa ham, metil guruhlarida boyitilmagan.

Rasm 3. Randy Girth laboratoriyasida sinov sichqonlar.

Paxta matosining rangi o'zgarishiga qarab qanday o'zgarishini ko'rish mumkin

onaning metil guruhlari - foliy kislotasi donorlarini qabul qilishidan

vitamin B 12, xolin va metionin. Dan rasm.

Buning ortidan, 2005 yilda Science jurnali Maykl Skinner va Vashingtondagi universitetdagi hamkasblarining ishlarini nashr etdi. Agar homilador kalamushlarga vinclozolin pestitsidi oziq-ovqat sifatida qo'shilsa, ularning nasl-nasabida sperma miqdori va yashovchanligi keskin kamaydi. Va bu ta'sir to'rt avlod davomida saqlanib qoldi. Ularning epigenoma bilan aloqasi aniq yo'lga qo'yildi: reproduktiv funktsiyaning yomonlashishi mikroblar chizig'idagi DNK metilatsiyasining o'zgarishi bilan bog'liq.

Olimlar sensatsion xulosa chiqarishga majbur bo'lishdi: dNK nukleotidlarining ketma-ketligiga ta'sir qilmagan stress bilan bog'liq bo'lgan epigenetik o'zgarishlar o'rnatilishi va keyingi avlodlarga etkazilishi mumkin!

Taqdir nafaqat genlarda yozilgan

Keyinchalik odamlarda epigenetik mexanizmlarning ta'siri (4, 5-rasm) ham katta ekanligi ma'lum bo'ldi. Keyinchalik muhokama qilinadigan tadqiqotlar ko'pchilikka ma'lum bo'ldi - ular epigenetika bo'yicha deyarli barcha ilmiy ishlarda qayd etilgan. Gollandiya va Amerika Qo'shma Shtatlari olimlari 2000 yillarning oxirida Ikkinchi Jahon Urushidan so'ng darhol tug'ilgan gollandiyalik keksa yoshdagi bemorlarni tekshirishdi. Onalarining homiladorlik davri 1944-1945 yil qishda Gollandiyada bo'lgan paytda juda og'ir vaqtga to'g'ri keldi. haqiqiy ochlik bor edi. Olimlar aniqladilar: kuchli emotsional stress va onalarning yarim och bo'lgan dietasi kelajakdagi bolalarning sog'lig'iga salbiy ta'sir ko'rsatdi. Kam og'irlik bilan tug'ilganlar, kattalarda ular bir yoki ikki yil (yoki undan oldin) tug'ilgan vatandoshlariga qaraganda bir necha baravar ko'proq yurak xastaligi, semirib ketish va diabet kasalligiga duchor bo'lishgan.

Ularning genomini tahlil qilish shuni ko'rsatdiki, DNK metillanishi bu yaxshi sog'liqni saqlashni ta'minlaydi. Shunday qilib, onalari ocharchilikdan omon qolgan keksa Gollandiyada, insulinga o'xshash o'sish koeffitsienti 2 (IGF-2) geni metilatsiyasi sezilarli darajada kamaydi, buning natijasida qondagi IGF-2 miqdori ortdi. Va bu omil, ma'lumki, umr ko'rish bilan teskari aloqada: tanadagi IGF darajasi qanchalik yuqori bo'lsa, hayot shunchalik qisqa bo'ladi.

4-rasm. Epigenetik modifikatsiyaning xromatin tuzilishi va mexanizmlari. Xromatin - bu DNKning ishonchli saqlanishini va normal ishlashini ta'minlaydigan oqsillar va nukleotidlar kompleksidir. Bizning hujayralarimizda DNK o'rash zargarlik do'koniga o'xshaydi. Aks holda, bitta kichik hujayrali yadroga ikki metr uzunlikdagi DNK spiralini qo'yish mumkin emas. DNK ipi bir yarim yara bilan o'ralgan va ko'plab "boncuklar" ni yoqadi nukleosomalar.Etinukleosomalar, o'z navbatida, bir nechta maxsus oqsillardan iborat, gistonlar. Histonlarda "ponytail" bor - maxsus fermentlar tomonidan uzaytirilishi yoki qisqarishi mumkin bo'lgan protein o'sishi. Bunday "quyruq" ning uzunligi unga yaqin joylashgan genlarning faolligi darajasiga bevosita ta'sir qiladi. Rasm chizish.

Yangi Zelandiya olimlari P.Glukman va M. Xanson onaning homiladorlik paytida ovqatlanish miqdori bolaning sog'lig'i bilan o'zaro bog'liqligini mantiqiy izohlab bera oldilar. 2004 yilda Science jurnalida "nomuvofiq gipoteza" ni o'z ichiga olgan maqola chop etildi. Shunga ko'ra, rivojlanayotgan organizmda epigenetik darajada tug'ilgandan keyin kutilayotgan yashash sharoitlariga prognostik moslashuv yuz berishi mumkin. Agar prognoz tasdiqlansa, bu tanada yashash kerak bo'lgan dunyoda yashash imkoniyatini oshiradi, agar bo'lmasa, moslashuv buzuqlikka, ya'ni kasallikka aylanadi. Masalan, agar homilaning rivojlanishi paytida homila etarlicha miqdorda oziq-ovqat olmasa, u "yomg'irli kun" da kelajakda oziq-ovqat zahiralarini saqlashga qaratilgan metabolik o'zgarishlarga uchraydi.

Agar tug'ilishdan keyin haqiqatan ham ozgina oziq-ovqat bo'lsa, bu tananing omon qolishiga yordam beradi. Agar inson qulaydigan dunyo oldindan aytib bo'lgandan ko'ra gullab-yashnagan bo'lsa, metabolizmning bunday "tejamkor" tabiati hayotning keyingi bosqichlarida semirib ketishga va 2-toifa diabetga olib kelishi mumkin. Aynan shu variantni biz bugungi kunda ko'proq kuzatamiz.

5-rasm. Nukleosomaning rentgenologik kristalli tuzilishi. Histonlar sariq, qizil, ko'k va yashil ranglarda ko'rsatilgan. Dan rasm.

Umuman olganda, biz ishonch bilan ayta olamizki, homiladorlik davri va hayotning birinchi oylari barcha sutemizuvchilar, shu jumladan odamlarning hayotida eng muhimdir. Bugungi kunda barcha ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, aynan shu davrda insonning nafaqat jismoniy, balki ruhiy salomatligiga ham asos solingan. Va hayotning ushbu boshlang'ich davrining ta'siri shunchalik kattaki, u juda keksayguncha yo'q bo'lib ketmaydi, shakllanib boradi - bu yoki boshqa yo'l bilan - insonning taqdiri. Nemis nevrologi Piter Shpork aniq ta'kidlaganidek: "Ilgari, onamizning ovqatlanishiga ko'pincha homiladorlik paytida onamizning ovqatlanishi hayotdagi ovqatdan ko'ra ko'proq ta'sir qiladi". Bunga ishonish qiyin, ammo dalillar bu haqda to'g'ridan-to'g'ri gapiradi.

Epigenetika juda muhim xulosaga kelishga yordam berdi: tom ma'noda bolaning kelajakdagi hayoti onaning homiladorlik paytida nima iste'mol qilganiga, uning psixologik holatiga va tug'ilishdan keyingi dastlabki yillarda bolaga qancha vaqt ajratishiga bog'liq bo'ladi. Bu vaqtda hamma narsaning poydevori qo'yiladi.

DNK metilatsiyasi

6-rasm. Sitozin DNK bazasining metilizatsiyasi.Metillangan sitosinning sxemasi. Strelka bilan yashil ovalasosiy metilasyon fermentini ko'rsatadi - DNK metiltransferaza (DNMT), qizil doira Bu metil guruhidir (-CH 3). Www.myshared.ru saytidan rasm.

Gen faolligini epigenetik tartibga solishning eng ko'p o'rganilgan mexanizmi metilizatsiya jarayoni bo'lib, CPG dinukleotid tarkibidagi DNK sitosin bazalariga metil guruhini (bitta uglerod atomi va uchta vodorod atomini –CH3) qo'shishni o'z ichiga oladi (6-rasm). Eukaryotlardagi DNK metilatsiyasining turlarga xosligi va umurtqasizlar va o'simliklar bilan solishtirganda genom metilizatsiya darajasi juda kamligi allaqachon ma'lum. Metilatsiya funktsiyalarini anglash asoslari bundan yarim asr oldin Moskva Davlat universiteti professori B.F. Vanyushin va uning hamkasblari. Odatda metilatsiya genni "o'chiradi" deb ishonishadi (va juda to'g'ri), aksincha, tartibga soluvchi oqsillarning DNK bilan aloqa qilishiga yo'l qo'ymaydi. Ba'zida DNK metilatsiyasi oqsillar bilan o'zaro ta'sir qilishning zaruriy shartidir - m5CpG-ni bog'laydigan maxsus proteinlar tavsiflangan.

DNK metilasyonu barcha epigenetik mexanizmlarning eng katta amaliy qiymatiga ega, chunki u ovqatlanish, hissiy holat, miya faoliyati va boshqa omillar bilan bevosita bog'liq. Shuning uchun bu haqda ko'proq gapirishga arziydi. Va dietadan boshlaymiz.

Bugungi kunda ko'plab ovqatlar tarkibida ma'lum bir tarzda epigenetik jarayonlarga ta'sir etadigan tarkibiy qismlar mavjudligi allaqachon ma'lum. Deyarli barcha ayollar homiladorlik paytida foliy kislotasini etarli miqdorda iste'mol qilish juda muhimligini bilishadi. Epigenetika ushbu kislotaning dietadagi muhim ahamiyatini tushunishga yordam beradi: bu DNKning o'zi metilatsiyasi bilan bog'liq. Folik kislota, B12 vitamini va metionin aminokislotasi bilan birgalikda normal metilizatsiya uchun zarur bo'lgan metil guruhlarining donoridir ("etkazib beruvchi"). Metilatsiya bolaning barcha organlari va tizimlarining rivojlanishi va shakllanishi bilan bog'liq bo'lgan ko'plab jarayonlarda bevosita ishtirok etadi: embrionda X xromosomasini inaktivatsiyalashda, genomli bosma va hujayralarni farqlashda *. Shunga ko'ra, foliy kislotasini qabul qilganda, homilador ona sog'lom bolani sapmalarsiz tug'ilishi uchun yaxshi imkoniyatga ega.

* - Bu "biomolekula" maqolalarida batafsil tavsiflangan: "X-xromosoma ustidagi kodlanmagan Xist RNKning sirli sayohati" va "Dumaloq germafrodit qurtining X xromosomasi hayotidan hikoyalar".

Vitamin B12 va metioninni vegetarian dietasidan olish deyarli mumkin emas, chunki ular asosan hayvonot mahsulotlarida mavjud. B12 vitamini va homilador ayolning parhezini tushirish natijasida metionin etishmasligi bola uchun eng yoqimsiz oqibatlarga olib kelishi mumkin. Yaqinda, ushbu ikki moddaning va foliy kislotasining ratsionidagi etishmovchilik homila tarkibidagi xromosoma ajralishi buzilishiga olib kelishi mumkinligi aniqlandi. Va bu, odatda oddiy fojiali baxtsiz hodisa deb hisoblanadigan Daun sindromi bilan bola tug'ilish xavfini oshiradi. Ushbu holatlardan kelib chiqqan holda, ota-onalarning javobgarligi sezilarli darajada oshadi va endi baxtsiz hodisa uchun hamma narsani olib tashlash qiyin bo'ladi.

Homiladorlik paytida to'yib ovqatlanmaslik va stress ona va homilada bir qator gormonlar: glyukokortikoidlar, katekolaminlar, insulin, o'sish gormoni va boshqalar kontsentratsiyasini «yomon tomoni» ga o'zgartirishi ma'lum, shuning uchun embrion salbiy epigenetik o'zgarishlarni boshdan kechiradi (xromatinni qayta tiklash) ) gipotalamus va gipofiz bezining hujayralarida. Bu nimani tashvishga solmoqda? Bolaning gipotalamus-gipofiz tartibga solish tizimining buzilgan funktsiyasi bilan tug'ilishi. Shu sababli u har xil tabiatdagi stresslarni: infektsiyalarni, jismoniy va ruhiy stresslarni engishga qodir bo'ladi. Ko'rinib turibdiki, yomon ovqatlanish va homiladorlik paytida tashvishlanayotgan ona, uning tug'ilmagan bolasini har tomondan himoyasiz qoldiradi.

Epigenetik mexanizmlarni o'rganish juda muhim bir haqiqatni anglashga yordam berdi: insonning taqdiri, asosan, munajjimlar bashorati bilan emas, balki odamning o'zi va ota-onasining xatti-harakati bilan shakllanadi. Epigenetika hayotda ko'p narsa bizga bog'liqligini va hayotni yaxshi tomonga o'zgartirishga qodir ekanligimizni aniq ko'rsatib turibdi.

Epigenetika shuningdek, inson va atrof-muhit o'rtasidagi chegaralarni yo'q qiladi. Shubhasiz, xavfli kimyoviy moddalarni keng miqyosda ishlatishda hech kim o'zini xavfsiz his qila olmaydi. Vinclozolin va metoksiklor pestitsidlari qishloq xo'jaligida ishlatiladigan va "endokrin buzuvchilar" vazifasini bajaradi, sanoat chiqindilaridan chiqadigan simob va parchalanish plastikdan A bisfenol tuproqqa va daryolar va dengiz suvlariga kiradi. Va keyin, ular oziq-ovqat va suv bilan birga inson tanasiga kiradi. Va bu insoniyat uchun haqiqiy xavf.

Ammo yaxshi yangiliklar bor. Nisbatan barqaror genetik ma'lumotlardan farqli o'laroq, muayyan sharoitlarda epigenetik "teglar" qaytarilishi mumkin. Va bu bizga eng keng tarqalgan kasalliklarga qarshi kurashishning mutlaqo yangi strategiyalari va usullarini ishlab chiqishga imkon beradi: odamni salbiy omillarga duchor qilganida epigenetik modifikatsiyani * yo'q qilishga qaratilgan usullar. Ba'zi olimlar ushbu asrni epigenetika asri deb atashlari tasodif emas. Tabiiy fanlar, xususan, biologiya va genetika tarixini o'rganayotganda, o'tgan yillar juda katta tayyorgarlik davri, chindan ham o'ta muhim ahamiyatga ega bo'lgan kashfiyotlarga qadar kuchlarning to'planishi kabi taassurot paydo bo'lishi mumkin. Va, ehtimol, bugun biz ushbu kashfiyotlar yoqasida turibmiz.

* - Buni qanday amalga oshirish mumkinligi (va allaqachon amalga oshirilmoqda) maqolada keltirilgan "Epigenom uchun dorilar"

), turli xil hujayralardagi genlarning turlicha namoyon bo'lishi tufayli, differentsiatsiyalangan hujayralardan tashkil topgan ko'p hujayrali organizm rivojlanishi mumkin. Shuni ta'kidlash kerakki, ko'pgina tadqiqotchilar epigenetikaga hali ham shubha bilan qarashadi, chunki uning doirasida atrof-muhit o'zgarishlariga moslashuvchan javob sifatida nomoddiy meros olish ehtimoli mavjud, bu hozirgi hukmron genetik paradigmaga ziddir.

Misollar

Eukariotlardagi epigenetik o'zgarishlarga bitta misol - bu hujayralarni farqlash jarayoni. Morfogenez jarayonida totipotent ildiz hujayralari embrionning turli xil pluripotent hujayrali chiziqlarini hosil qiladi, bu esa o'z navbatida butunlay differentsiatsiyalangan hujayralarni hosil qiladi. Boshqacha qilib aytganda, bitta urug'lantirilgan tuxum - zigota, turli xil hujayralarga, shu jumladan: neyronlar, mushak hujayralari, epiteliya, tomir endoteliyasi va boshqalarga bo'linadi. Bunga ba'zi genlarni faollashtirish va shu bilan birga epigenetik mexanizmlardan foydalangan holda boshqalarni inhibe qilish orqali erishiladi.

Ikkinchi misolni dala sichqonlarida namoyish etish mumkin. Kuzda, sovuq tushdan oldin, ular bahorga qaraganda uzunroq va qalinroq palto bilan tug'ilishadi, garchi "bahor" va "kuz" sichqonlarining intrauterin rivojlanishi deyarli bir xil sharoitlar (harorat, kunduzgi soat, namlik va boshqalar) fonida ro'y beradi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, palto uzunligining oshishiga olib keladigan epigenetik o'zgarishlarni keltirib chiqaradigan signal qonda melatonin kontsentratsiyasining gradientining o'zgarishi (bahorda pasayadi va kuzda ko'payadi). Shunday qilib, epigenetik moslashuvchan o'zgarishlar (soch uzunligining o'sishi) sovuq ob-havo boshlanishidan oldin ham amalga oshiriladi, moslashuv tanaga foydali bo'ladi.

Etimologiya va ta'riflar

"Epigenetika" atamasi (shuningdek "epigenetik landshaft") 1942 yilda Konrad Vaddington tomonidan genetika va epigenez so'zlarining hosilasi sifatida taklif qilingan. Vaddington ushbu atamani kiritganda, genlarning jismoniy tabiati to'liq noma'lum edi, shuning uchun u fenotipni shakllantirishda genlar atrof-muhit bilan o'zaro ta'sir qilishi mumkin bo'lgan kontseptual model sifatida foydalangan.

Robin Xolliday epigenetikani "organizmlarning rivojlanish jarayonida gen faolligini vaqtincha va fazoviy nazorat qilish mexanizmlarini o'rganish" deb belgilagan. Shunday qilib, "epigenetika" atamasi organizmning rivojlanishiga ta'sir qiluvchi har qanday ichki omillarni tasvirlash uchun ishlatilishi mumkin, DNK ketma-ketligidan tashqari.

Ilmiy munozarada bu so'zdan zamonaviy foydalanish yanada torroq. Yunoncha epi prefiksi so'zma-so'z "yuqorida" yoki "qo'shimcha ravishda" ta'sir etuvchi omillarni anglatadi, ya'ni epigenetik omillar irsiyatning an'anaviy molekulyar omillariga qo'shimcha ravishda yoki qo'shimcha ravishda ta'sir qiladi.

"Genetika" so'ziga o'xshashlik atamani ishlatishda ko'plab o'xshashliklarni keltirib chiqardi. "Epigenoma" bu "genom" atamasining o'xshashidir va hujayraning umumiy epigenetik holatini belgilaydi. "Genetik kod" metafora ham moslashtirildi va "epigenetik kod" atamasi turli hujayralarda turli xil fenotiplarni yaratadigan epigenetik xususiyatlar to'plamini tasvirlash uchun ishlatiladi. "Epimutatsiya" atamasi keng qo'llaniladi, bu sporadik omillar ta'sirida normal epigenoma o'zgarishini anglatadi va bir qator hujayra avlodlariga o'tadi.

Epigenetikaning molekulyar asoslari

Epigenetikaning molekulyar asoslari juda murakkab, garchi bu DNK tuzilishiga ta'sir qilmasa-da, lekin ma'lum bir genlarning faoliyatini o'zgartiradi. Bu nima uchun ko'p hujayrali organizmning farqlangan hujayralarida faqat o'ziga xos faoliyat uchun zarur bo'lgan genlar ifoda etilishini tushuntiradi. Epigenetik o'zgarishlarning xususiyati shundaki, ular hujayralar bo'linishida davom etadi. Ma'lumki, ko'pchilik epigenetik o'zgarishlar faqat bitta organizmning hayotida sodir bo'ladi. Shu bilan birga, agar DNKda o'zgarishlar sperma yoki tuxumda sodir bo'lgan bo'lsa, unda ba'zi epigenetik belgilar nasldan naslga o'tishi mumkin. Shu munosabat bilan savol tug'iladi: tanadagi epigenetik o'zgarishlar haqiqatan ham DNKning asosiy tuzilishini o'zgartira oladimi? (qarang Evolyutsiya).

Epigenetika doirasida: paramutatsiya, genetik belgilash, genomli implantatsiya, X-xromosoma inaktivatsiyasi, pozitsiya effekti, onalik effektlari, shuningdek gen ekspressiyasini tartibga solishning boshqa mexanizmlari kabi jarayonlar keng o'rganilmoqda.

Epigenetik tadqiqotlar turli xil molekulyar biologiya usullaridan foydalanadi, shu jumladan xromatin immunoprepektsiyasi (ChIP-on-chip va ChIP-Seqning turli xil modifikatsiyalari) situ gibridlanishida, ferment metilatsiyasini cheklashda, DNK adenin metil transferazini (DamID) aniqlash va bisulfitda ketma-ketlik. Bundan tashqari, bioinformatika usullaridan foydalanish (kompyuter epigenetikasi) tobora muhim rol o'ynaydi.

Mexanizmlari

DNK metillanishi va xromatinlarni qayta tiklash

Epigenetik omillar ma'lum bir genlarning ekspressiya faolligiga bir necha darajada ta'sir qiladi, bu hujayra yoki organizmning fenotipining o'zgarishiga olib keladi. Ushbu ta'sir mexanizmlaridan biri bu xromatinning remodulyatsiyasi. Xromatin - bu histon oqsillari bo'lgan DNK majmuasi: DNK giston oqsillariga o'ralgan bo'lib, ular sharsimon struktura (nukleosomalar) bilan ifodalanadi va natijada uning yadroda siqilib qolishi kuzatiladi. Genni ifodalashning intensivligi genomning faol ifoda etilgan hududlaridagi gistonlarning zichligiga bog'liq. Xromatinni qayta tiklash bu DNK uchun nukleosoma "zichligi" va histonning yaqinligini faol ravishda o'zgartirish jarayonidir. Bunga quyida tavsiflangan ikkita usulda erishiladi.

DNK metilatsiyasi

Bugungi kunga qadar eng yaxshi o'rganilgan epigenetik mexanizm bu tsitozin DNK asoslarining metillanishi. Genetika ekspozitsiyasini, shu jumladan qarishni tartibga solishda metilatsiyaning roli to'g'risida intensiv izlanishlarning boshlanishi o'tgan asrning 70-yillarida B. Vanyushin va G. D. Berdyshev va boshqalarning kashshof asarlari bilan boshlangan. DNK metilizatsiya jarayoni sitosin halqasining C5 holatida CpG dinukleotidining bir qismi sifatida metil guruhini sitozinga biriktirishni o'z ichiga oladi. DNK metillanishi asosan eukaryotlarga xosdir. Odamlarda taxminan 1% genom DNK metilatlanadi. DNK metil transferazlari 1, 3a va 3b (DNMT1, DNMT3a va DNMT3b) deb nomlangan uchta ferment DNK metilizatsiyasi jarayoniga javobgardir. DNMT3a va DNMT3b rivojlanishning dastlabki bosqichlarida DNK metillanishining shakllanishini amalga oshiradigan de-nova metiltransferazalar deb taxmin qilinadi va DNMT1 tananing hayotining keyingi bosqichlarida DNK metillanishini amalga oshiradi. Metilizatsiya funktsiyasi - bu genni faollashtirish / noaktivlashtirish. Ko'pgina hollarda, metilasyon gen faolligini bostirishga olib keladi, ayniqsa uning reklama qiluvchi mintaqalarini metilizatsiya qilishda va demetilatsiya uning faollashuviga olib keladi. DNK metillanishi darajasidagi kichik o'zgarishlar ham genetik ifoda darajasini sezilarli darajada o'zgartirishi mumkinligi ko'rsatildi.

Histon modifikatsiyalari

Histonlardagi aminokislotalarning modifikatsiyasi protein molekulasi bo'ylab sodir bo'lsa-da, N-quyruqdagi o'zgarishlar tez-tez uchraydi. Ushbu modifikatsiyaga quyidagilar kiradi: fosforillash, vaqt o'tishi, atsetilatsiya, metilatsiya, sumoylatsiya. Asetilasyon - bu gistonlarning eng ko'p o'rganilgan modifikatsiyasi. Shunday qilib, K3 va K9 atsetiltransferazasi H3 dumli lizinlarining atsetilatsiyasi xromosomaning ushbu mintaqasida transkripsiya faolligi bilan bog'liqdir. Buning sababi, lizin atsetilatsiyasi musbat zaryadini neytralga o'zgartiradi va bu DNKdagi manfiy zaryadlangan fosfat guruhlari bilan bog'lanishni imkonsiz qiladi. Natijada, distonlar DNKdan ajralib chiqadi, bu esa SWI / SNF kompleksining yalang'och DNKiga tushishiga va transkripsiyani qo'zg'atadigan boshqa transkripsiya omillariga olib keladi. Bu epigenetik tartibga solishning "cis" modelidir.

Histonlar o'zgargan holatini saqlab turishga qodir va ko'paygandan keyin DNK bilan bog'laydigan yangi gistonlarning modifikatsiyasi uchun matritsa vazifasini o'taydilar.

Epigenetik yorliqlarning ko'payish mexanizmi, histon modifikatsiyasidan ko'ra DNK metillanishi uchun ko'proq o'rganilgan. Demak, DNMT1 fermenti 5-metiltsitozinga yuqori darajada bog'liqlik xususiyatiga ega. DNMT1 "yarim metilatlangan uchastkani" (sitosinni bitta DNK tarmog'ida metilatlanadigan saytni) topganda, u sitosinni xuddi shu saytda ikkinchi qatorda metilatlaydi.

Prionlar

MikroRNK

So'nggi paytlarda mayda aralashuvchi RNKlarning (si-RNK) irsiy faolligini tartibga solishdagi rolini o'rganishga katta e'tibor qaratildi. Interferentsiya qiluvchi RNKlar polisom funktsiyalari va xromatin tuzilishini modellashtirish orqali mRNK barqarorligini va tarjimasini o'zgartirishi mumkin.

Qiymati

Somatik hujayralardagi epigenetik meros ko'p hujayrali organizm rivojlanishida hal qiluvchi rol o'ynaydi. Barcha hujayralarning genomlari deyarli bir xil, shu bilan birga, ko'p hujayrali organizm atrof-muhit signallarini boshqacha qabul qiladigan va turli funktsiyalarni bajaradigan har xil tabaqalangan hujayralarni o'z ichiga oladi. Bu "uyali xotira" ni ta'minlovchi epigenetik omillardir.

Odamlarda epigenetik ta'sir

Genom ta'sirchanlik va unga bog'liq kasalliklar

Ba'zi bir inson kasalliklari genomik emprentsiya bilan bog'liq, bu bir xil genlarning ota-onasidan kelib chiqqan holda turli xil metilizatsiya shakliga ega bo'lgan hodisa. Implantatsiya bilan bog'liq kasalliklarning eng mashhur holatlari Anjelman sindromi va Prader-Uily sindromidir. Ikkalasining rivojlanishining sababi 15q mintaqasida qisman yo'q qilishdir. Buning sababi ushbu lokusda genomik implantatsiya mavjudligi.

Transjenerativ epigenetik ta'sir

Markus Pembrey va boshqalar 19-asrda Shvetsiyada och bo'lgan erkaklarning nabiralari (lekin nevaralari emas) yurak-qon tomir kasalliklariga kamroq moyil bo'lishadi, ammo diabetga ko'proq moyil bo'lishadi, deb yozadi muallif. epigenetik irsiyat.

Saraton va rivojlanish kasalliklari

Ko'pgina moddalar epigenetik kanserojenlarning xususiyatlariga ega: ular mutagen ta'sir ko'rsatmasdan o'smalarning ko'payishiga olib keladi (masalan: dietilstilbestrol arsenit, geksaxlorobenzol va nikel birikmalari). Ko'plab teratogenlar, xususan, dietilstilbestrol, homilaning epigenetik darajasida o'ziga xos ta'sir ko'rsatadi.

Giston asetilatsiyasi va DNK metillanishidagi o'zgarishlar turli xil genlarning faolligini o'zgartirib, prostata saratoni rivojlanishiga olib keladi. Prostata saratonidagi genetik faollik ovqatlanish va turmush tarziga ta'sir qilishi mumkin.

2008 yilda AQSh sog'liqni saqlash milliy instituti keyingi 5 yil ichida epigenetikani o'rganishga 190 million dollar sarflanishini e'lon qildi. Mablag 'ajratishni boshlagan ba'zi tadqiqotchilarga ko'ra, inson kasalliklarini davolashda epigenetika genetikadan ko'ra ko'proq rol o'ynashi mumkin.

Epigenom va qarish

So'nggi yillarda epigenetik jarayonlar hayotning keyingi bosqichlarida muhim rol o'ynashi haqida juda ko'p dalillar to'plangan. Xususan, qarish davrida metilizatsiya shaklidagi keng ko'lamli o'zgarishlar yuz beradi. Ushbu jarayonlar genetik nazorat ostida deb taxmin qilinadi. Odatda metilitlangan tsitozin asoslarining eng katta miqdori embrionlardan yoki yangi tug'ilgan hayvonlardan ajratilgan DNKda kuzatiladi va bu miqdor asta-sekin yoshga qarab kamayadi. DNK metilizatsiya darajasining shunga o'xshash pasayishi sichqonlar, hamsterlar va odamlarning madaniy limfotsitlarida aniqlandi. Tizimli tabiatga ega, ammo to'qima va genga xos bo'lishi mumkin. Masalan, Tra va boshqalar. (Tra va boshq., 2002) yangi tug'ilgan chaqaloqlarning, shuningdek, o'rta va keksa odamlarning periferik qonidan ajratilgan T-limfotsitlaridagi 2000 dan ortiq lokallarni solishtirganda, ushbu lokaliyalarning 23 tasida gipermetilizatsiya va 6 yoshgacha yoshdagi gipometilizatsiya aniqlanganligi aniqlandi. metilasyon tabiatidagi shunga o'xshash o'zgarishlar boshqa to'qimalarda aniqlandi: oshqozon osti bezi, o'pka va qizilo'ngach. Hutchinson-Gildford progiriyasi bo'lgan bemorlarda talaffuz qilingan epigenetik buzilishlar aniqlandi.

Yoshi bilan demetilasyon odatda DNK metillanishi bilan bostirilgan mobil genetik elementlarning (MHE) faollashishi tufayli xromosoma qayta tartiblanishiga olib keladi deb ishoniladi (Barbot va boshqalar, 2002; Bennett-Baker, 2003). Metilatsiya darajasining yoshga qarab sistematik ravishda pasayishi, hech bo'lmaganda qisman klassik genetik e'tiqodlar yordamida tushuntirib bo'lmaydigan ko'plab murakkab kasalliklarga sabab bo'lishi mumkin. Demetilizatsiya bilan parallel ravishda ontogenezda yuzaga keladigan va epigenetik tartibga solish jarayonlariga ta'sir ko'rsatadigan yana bir jarayon xromatin kondensatsiyasi (heteroxromatizatsiya) bo'lib, bu yosh bilan genetik faollikning pasayishiga olib keladi. Bir qator tadqiqotlarda mikrob hujayralarida yoshga bog'liq epigenetik o'zgarishlar ham ko'rsatildi; bu o'zgarishlarning yo'nalishi gene-ga bog'liq bo'lib tuyuladi.