Adenoviruslar oilasi vakillarining biaologiyasi

ADENOVIRUSLAR OILASI VAKILLARINING BIAOLOGIYASI
Adenoviruslar (a'zolari oila Adenoviridae) o'rta bo'yli (90-100) nm), ishlab chiqilmagan (tashqi lipidli qatlamsiz) viruslar bilan ikosahedral nukleokapsid tarkibida ikki qavatli DNK genom. Ularning nomi odamdan dastlabki izolyatsiyadan kelib chiqadi adenoidlar 1953 yilda.^[1]
Ularning keng doirasi mavjud umurtqali hayvonlar xostlar; odamlarda 50 dan ortiq aniq adenovirus serotiplar ning keng doirasini keltirib chiqarishi aniqlandi kasalliklar, yosh bolalarda engil nafas olish yo'llari infektsiyalari ( umumiy sovuq) a bilan kasallangan odamlarda hayot uchun xavfli bo'lgan ko'p organli kasalliklarga immunitetning zaiflashishi.
Tuzilishi
Adenoviruslar ma'lum bo'lgan eng katta rivojlanmagan viruslarni anglatadi. Ular orqali tashish imkoniyati mavjud endosoma (ya'ni konvertni birlashtirish shart emas). Virionda o'ziga xos "boshoq" yoki bor tola ning har bir penton asosi bilan bog'liq kapsid (quyidagi rasmga qarang), bu hujayralar yuzasida joylashgan retseptor orqali xujayraning biriktirilishiga yordam beradi mezbon hujayra. (Turli retseptorlarni muhokama qilish uchun quyidagi Replikatsiya bo'limiga qarang.)
2010 yilda olimlar inson adenovirusining tuzilishini atom darajasida hal qilganliklari va shu paytgacha eng yuqori aniqlikdagi eng katta modelga aylanganliklari haqida e'lon qilishdi. Virus taxminan 1 milliondan iborat aminokislota qoldiqlari va og'irligi 150 ga yaqin MDa.^[9][10]
Genom
Asosiy maqola: Adenovirus genomi

Erta genlar (E) va kech genlar (L) ko'rsatiladigan chiziqli adenovirus genomining sxematik diagrammasi.
Adenovirus genomi 26 dan 48 gacha bo'lgan chiziqli, segmentatsiz ikki zanjirli (ds) DNKdir. Kbp. Bu virusni nazariy jihatdan 22 dan 40 gacha ko'tarishga imkon beradi genlar. Garchi bu boshqa viruslarga qaraganda ancha katta bo'lsa ham Baltimor guruhi, u hali ham juda oddiy virus bo'lib, tirik qolish va ko'payish uchun uy egasi hujayrasiga juda bog'liqdir. Ushbu virusli genomning qiziqarli xususiyati shundaki, u 55-sonli terminalga ega kDa chiziqli dsDNA ning 5 'uchining har biri bilan bog'langan oqsil. Ular viruslar ko'payishida primer sifatida ishlatiladi va virusning chiziqli genomining uchlari etarlicha takrorlanishini ta'minlaydi.
Replikatsiya
Adenoviruslar chiziqli dsDNA ga ega genom va qodir takrorlash ichida yadro ning umurtqali hayvonlar xostning replikatsiya mexanizmidan foydalanadigan hujayralar.

Adenovirusning tuzilishi. 1 = penton kapsomerlari 2 = hexonkapsomeralar va 3 = virusli genom (chiziqli dsDNA)
Adenoviruslarning xujayrali hujayraga kirishi virus va xujayraning o'zaro ta'sirining ikkita to'plamini o'z ichiga oladi. Aksariyat harakatlar tepaliklarda sodir bo'ladi. Xost katakchasiga kirish tugmachasi tomonidan boshlanadi domen hujayra retseptorlari bilan bog'langan tolalar oqsilining. Hozirda tashkil etilgan ikkita retseptorlari: CD46 B guruhi uchun adenovirus serotiplari va koksakievirus adenovirus retseptorlari (CAR) boshqa barcha serotiplar uchun. Ba'zi xabarlarga ishora qilmoqda MHC molekulalari va sialik kislota shu darajada ishlaydigan qoldiqlar. Buning ortidan ikkilamchi shovqin paydo bo'ladi, bu erda penton asosli oqsildagi motif (qarang) kapsomer) bilan o'zaro ta'sir qiladi integralmolekula. Bu adenovirusning kirib kelishini rag'batlantiradigan birgalikda retseptorlarning o'zaro ta'siri. Ushbu birgalikda retseptorlari molekulasi av integral. Av integralga bog'lanish natijaga olib keladi endotsitoz orqali virus zarrachasining klatrin bilan qoplangan quduqlar. Av integralga birikish hujayra signalizatsiyasini rag'batlantiradi va shu bilan induktsiya qiladi aktin polionerizatsiya natijasida antion hujayra ichiga virion kiradi endosoma.^[11]
Virus xost hujayrasiga muvaffaqiyatli kirgandan so'ng, endosoma kislotalaydi, bu esa kapsid tarkibiy qismlarining tarqalishiga olib keladigan virus topologiyasini o'zgartiradi. Kapsid beqarorlashtiriladi va kapsiddan VI oqsil ajralib chiqadi.^[12] Ushbu o'zgarishlar, shuningdek pentonlarning toksik tabiati endosomani yo'q qiladi, natijada virion sitoplazmasiga harakat qiladi. Uyali aloqa yordamida mikrotubulalar, virus yadro teshiklari kompleksiga etkaziladi, shu orqali adenovirus zarralari ajraladi. Keyinchalik Virusli DNK ajralib chiqadi, unga kirishi mumkin yadro orqali yadroviy teshik.^[13] Shundan so'ng DNK bilan bog'lanadi histon molekulalar. Shunday qilib, virusli gen ekspressioni paydo bo'lishi va yangi virus zarralari paydo bo'lishi mumkin.
Adenovirus hayot davrasi bilan ajratiladi DNKning replikatsiyasi jarayoni ikki bosqichga bo'linadi: erta va kech bosqich. Ikkala bosqichda ham asosiy transkript anavi muqobil ravishda qo'shilgan hosil qilmoq monokistronik mRNKlar uy egasi bilan mos keladi ribosoma hosil bo'lishiga imkon beradi, bu mahsulotlarning bo'lishiga imkon beradi tarjima qilingan.
Dastlabki genlar asosan tarkibiy bo'lmagan, tartibga soluvchi vositalarni ifoda etish uchun javobgardir oqsillar. Ushbu oqsillarning maqsadi uch xil: zarur bo'lgan mezbon oqsillarning ifodasini o'zgartirish DNK sintezi; boshqa virus genlarini faollashtirish uchun (masalan, virus bilan kodlangan) DNK polimeraza); va xujayraning immunitet himoyasi bilan yuqtirilgan hujayraning bevaqt o'limiga yo'l qo'ymaslik (blokirovka apoptoz, blokirovka interferon faoliyati va bloklanishi MHC I sinf translokatsiya va ifoda).
Ayrim adenoviruslar ixtisoslashgan sharoitda hujayralarni dastlabki gen mahsulotlaridan foydalanib o'zgartirishi mumkin. E1A (bog'laydi Retinoblastoma o'simtasini bostiruvchi oqsil) birlamchi hujayralarni abadiylashtirishi aniqlandi in vitro E1B ga ruxsat beradi (bog'laydi p53o'simta supressori) hujayralarga yordam berish va barqaror ravishda o'zgartirish. Shunga qaramay, ular xujayra hujayrasini va shaklini muvaffaqiyatli o'zgartirishda bir-birlariga ishonadilar o'smalar.
DNK replikatsiyasi erta va kech fazalarni ajratib turadi. Dastlabki genlar etarli miqdorda virus oqsillarini, replikatsiya mexanizmlarini va replikatsiya substratlarini ajratib bo'lgach, adenovirus genomining replikatsiyasi yuz berishi mumkin. Adenovirus genomining 5 ’uchi bilan kovalent ravishda bog'langan terminal oqsil a vazifasini bajaradi astar takrorlash uchun. Keyinchalik virusli DNK polimerazasi an'anaviylikdan farqli o'laroq, ipni siljish mexanizmidan foydalanadi Okazaki parchalari genomni takrorlash uchun sutemizuvchilarning DNK replikatsiyasida ishlatiladi.
Adenovirus hayot aylanishining so'nggi bosqichi DNK replikatsiyasi natijasida hosil bo'lgan barcha genetik materiallarni to'plash uchun etarli miqdordagi tarkibiy oqsil ishlab chiqarishga qaratilgan. Virusli komponentlar muvaffaqiyatli takrorlanganidan so'ng, virus oqsil qobig'iga yig'ilib, hujayradan virus ta'sirida paydo bo'lgan hujayra natijasida ajralib chiqadi. lizis.
Ko'plikni qayta faollashtirish
Adenovirus ko'p marta qayta faollashishga qodir (MR)^[14] (Yamamoto va Shimojo, 1971). MR - bu o'limga olib keladigan zararni o'z ichiga olgan ikki yoki undan ortiq virus genomining zararlangan hujayrada o'zaro ta'sirlashib, hayotiy virus genomini hosil qilish jarayoni. Bunday MR, virionlar ultrabinafsha nurlar bilan nurlangandan va xujayrali hujayralarni ko'p marta yuqtirishiga ruxsat berilgandan so'ng, adenovirus 12 uchun namoyish etildi.^[14] Ko'rib chiqishda turli xil viruslardagi MRning ko'plab misollari tavsiflangan va MR genomning zararlarini rekombinatsion tiklashning omon qolish afzalligini ta'minlaydigan jinsiy aloqaning keng tarqalgan shakli ekanligi ta'kidlangan.^[15]
Epidemiologiya
Yuqish
Adenoviruslar odatdagidan barqaror kimyoviy yoki jismoniy vositalar va salbiy pH tanadan va suvdan tashqarida uzoq vaqt yashashga imkon beradigan sharoitlar. Adenoviruslar asosan nafas olish tomchilari orqali tarqaladi, ammo ular ham yuqishi mumkin najas marshrutlar. Adenovirusni yuqtirish asosida yotadigan molekulyar mexanizmlarni tadqiq qilish, adenovirus va koksakievirus virusi (CAR) uchun uyali retseptorlari adenoviruslarni ma'lum soddalik / naslga o'tuvchi hujayralar turlariga o'tkazish uchun zarurdir degan farazni tasdiqlovchi ampirik dalillarni keltiradi.^[16]
Odamlar
Asosiy maqola: Adenovirus infektsiyasi
Adenoviruslarga chalingan odamlarda turli xil reaktsiyalar mavjud, umuman alomatlardan tortib to og'ir infektsiyalargacha. Adenovirus serotipi 14.
Hayvonlar
Shuningdek qarang: DA2PPC vaktsinasi
Halol adenovirus TJM (Bt-AdV-TJM) - bu yangi tur Mastadenovirus ajratilgan tur Myotis va Scotophilus kuhlii Xitoyda.^[17] Bu eng yaqin bilan bog'liq daraxt qirib tashladi va kinofilmlar.^[18]
Ikki xil it adenoviruslar yaxshi ma'lum, 1 va 2 turdagi. 1 (CAdV-1) sabablari yuqumli it gepatiti, o'limga olib kelishi mumkin bo'lgan kasallik vaskulit va gepatit. Birinchi turdagi infektsiya nafas olish va ko'z infektsiyalarini ham keltirib chiqarishi mumkin. CAdV-1 tulkiga ham ta'sir qiladi (Vulpes vulpes va Vulpes lagopus) va gepatit va ensefalitga olib kelishi mumkin. It adenovirus 2 (CAdV-2) mumkin bo'lgan sabablardan biridir kennel yo'tali. Asosiy vaksinalar uchun itlar CAdV-1 va CAdV-2 ga qarshi immunitet hosil qiluvchi susaytirilgan jonli CAdV-2 ni o'z ichiga oladi. CAdV-1 dastlab itlarga qarshi emlashda ishlatilgan, ammo kornea shish tez-tez uchraydigan asorat edi.^[19]
Ma'lumotlarga ko'ra, sincap adenovirus (SqAdV) Evropada qizil sincaplarda enteritni keltirib chiqaradi, kulrang sincaplar esa chidamli ko'rinadi. SqAdV dengiz cho'chqalarining adenoviruslari (GpAdV) bilan chambarchas bog'liq.
Sudralib yuruvchilarda adenovirus yaxshi tushunilmagan, ammo hozirda izlanishlar olib borilmoqda.
Adenoviruslar nafas yo'llarining infektsiyasini keltirib chiqarishi ham ma'lum otlar, qoramol, cho'chqalar, qo'ylarva echkilar. At adenovirus 1immunitet tanqisligi bilan o'limga olib keladigan kasallikka olib kelishi mumkin Arab bolalari, pnevmoniya va yo'q qilish bilan bog'liq oshqozon osti bezi va tuprik bezi to'qima.^[19] Tupaia adenovirus (TAV) (daraxt shrew adenovirus 1) daraxt daraxtlaridan ajratilgan.
Otarine adenovirus 1 dan ajratilgan dengiz sherlari (Zalophus californianus).^[20]
Parrandalar adenoviruslari uy parrandalarida ko'plab kasalliklar bilan bog'liq tanadagi gepatit, gidroperikardiya sindromi,^[21] Tuxum tushish sindromi, Bedana bronxit, Gizzard eroziyalari va ko'plab nafas olish sharoitlari. Ular yovvoyi tabiatdan ajratilgan qora kites (Milvus migrans).^[22]
Titi maymuni adenovirus maymunlar koloniyasidan ajratilgan.^[23]
Oldini olish
Asosiy maqola: Adenovirusga qarshi emlash
Hozirda faqat harbiy xizmatchilar uchun 4 va 7 turdagi adenoviruslarga qarshi vaktsina mavjud. Harbiy xizmatchilar ushbu vaktsinani olganlar, chunki ular yuqtirish xavfi yuqori bo'lishi mumkin. Vaksinada tirik virus mavjud bo'lib, u najasda to'kilishi va yuqishiga olib kelishi mumkin. Hozirda keng aholi uchun adenovirusga qarshi emlash yo'q. Vaksinani harbiy xizmatdan tashqarida foydalanishga ruxsat berilmagan, chunki u oddiy aholi orasida yoki immuniteti zaif odamlarda o'rganilmagan.^[24]
Ilgari, AQSh harbiy xizmatiga chaqirilganlar adenovirusning ikkita serotipiga qarshi emlangan va shu serotiplar sabab bo'lgan kasalliklar kamaygan. Ushbu vaktsina endi ishlab chiqarilmaydi. AQSh armiyasining tibbiy tadqiqotlar va Materiel qo'mondonligi 2011 yil 31 oktyabrda o'n yildan ziyod ishlab chiqarilgan eski versiyasi o'rnini bosadigan yangi adenovirus vaktsinasi 2011 yil 18 oktyabrda asosiy o'quv joylariga jo'natilganini e'lon qildi. Qo'shimcha ma'lumot bu erda mavjud.^[25]
Adenovirus va boshqa nafas yo'llarining kasalliklarini oldini olish uchun qo'llarni 20 soniyadan ko'proq vaqt davomida tez-tez yuvish, yuvilmagan qo'llar bilan ko'zlarga, yuzga va burunga tegmaslik va simptomatik adenovirus infektsiyasiga chalingan odamlar bilan yaqin aloqada bo'lishdan iborat. Semptomatik adenovirus infektsiyasiga chalinganlarga qo'shimcha ravishda qo'lning o'rniga qo'l yoki tirsak bilan yo'talish yoki aksirish, piyolalar va ovqat idishlari bilan bo'lishishdan saqlanish va boshqalarni o'pishdan saqlanish tavsiya etiladi. Suzish havzalarini xlorlash adenovirus tufayli kelib chiqqan kon'yunktivitning oldini olish mumkin.^[24]
Tashxis
Tashxis alomatlar va tarixdan kelib chiqadi. Sinovlar faqat o'ta jiddiy holatlarda kerak bo'ladi. Sinovlarga qon tekshiruvlari, ko'zlar, burun yoki tomoqdagi tamponlar, najas namunalari sinovlari va ko'krak qafasi rentgenogrammasi kiradi.^[26] Laboratoriyada adenovirusni antigenni aniqlash, polimeraza zanjiri reaktsiyasi (PCR), virus izolatsiyasi va serologiya bilan aniqlash mumkin. Agar adenovirus topilgan bo'lsa ham, bu hech qanday alomatlarga sabab bo'lmasligi mumkin. Immunitet tanqisligi bo'lgan ba'zi odamlar virusni bir necha hafta davomida tashlashi va hech qanday alomat ko'rsatmasligi mumkin.^[27]
Yuqumli kasalliklar
Asosiy maqola: Adenovirus infektsiyasi
Adenovirus bilan yuqadigan infektsiyalarning aksariyati yuqori nafas yo'llarining infektsiyalariga olib keladi. Adenovirus infektsiyalari ko'pincha mavjud kon'yunktivit, tonzillit (xuddi shunga o'xshash bo'lishi mumkin) Strep tomoq va tomoq madaniyati bilan bir qatorda strepdan ajratib bo'lmaydi), an quloq infektsiyasi, yoki krup. 40 va 41 turdagi adenoviruslar ham sabab bo'lishi mumkin gastroenterit.^[28] Konyunktivit va tonzillitning kombinatsiyasi ayniqsa adenovirus infektsiyalari bilan tez-tez uchraydi.
Ba'zi bolalar (ayniqsa, eng yoshi) adenovirusni rivojlanishi mumkin bronxiolit yoki zotiljam, ikkalasi ham og'ir bo'lishi mumkin. Chaqaloqlarda adenoviruslar deyarli xuddi shunga o'xshash yo'talni keltirib chiqarishi mumkin ko'k yo'tal. Adenoviruslar ham sabab bo'lishi mumkin virusli meningit yoki ensefalit. Kamdan kam hollarda adenovirus sabab bo'lishi mumkin gemorragik sistit (siydik pufagining yallig'lanishi - shaklidir siydik yo'li infektsiyasi- siydikdagi qon bilan).
Aksariyat odamlar adenovirus infektsiyasini o'zlari tiklaydilar, ammo odamlar immunitet tanqisligi ba'zan adenovirus infektsiyasidan o'ladi va kamdan-kam hollarda hatto ilgari sog'lom odamlar ham ushbu yuqumli kasalliklardan o'lishlari mumkin.^[29] Buning sababi shundaki, ba'zida adenovirus infektsiyasi yurak kasalliklariga olib kelishi mumkin. Masalan, bitta tadqiqotda dilatatsiyalangan kardiyomiyopati bo'lgan bemorlarning ayrim yurak namunalari adenovirus 8 turi borligi uchun ijobiy bo'lgan.^[30]
Adenoviruslar ko'pincha balg'am yo'li bilan yuqadi, ammo yuqtirgan odam bilan aloqa qilishda yoki sochiq va musluğun tutqichi kabi narsalarda qoldirilgan virus zarralari bilan ham yuqishi mumkin. Adenovirusli gastroenterit bilan og'rigan ba'zi odamlar simptomlardan xalos bo'lgandan keyin bir necha oy davomida najasda virusni to'kib tashlashlari mumkin. Virus etarli darajada xlorlanmagan suzish havzalarida suv orqali o'tishi mumkin.
Boshqa ko'plab kasalliklarda bo'lgani kabi, qo'llarni yaxshi yuvish ham adenoviruslarning odamdan odamga yuqishini oldini olishning bir usuli hisoblanadi. Issiqlik va oqartirish ob'ektlarda adenoviruslarni yo'q qiladi.^{[iqtibos kerak]}
Davolash
Adenoviral infektsiyalarni davolash uchun tasdiqlangan antiviral preparatlar mavjud emas, shuning uchun davolash asosan simptomlarga yo'naltirilgan (masalan asetaminofen isitma uchun). Antiviral preparat cidofovir og'ir kasalliklarga chalingan bemorlarning ayrimlariga yordam berdi; raqam qanday darajada yordam berganligi va u qanday asoratlari yoki alomatlari bilan yordam bergani, bu qachon va qaerda sodir bo'lganligi manbada ko'rsatilmagan.^[31] Shifokor bakteriyalarni etishtirish natijalarini kutayotganda va ikkilamchi bakterial infeksiyalarning oldini olishda kon'yunktivit uchun antibiotik ko'z tomchilarini berishi mumkin. Hozirda keng jamoatchilik uchun adenovirus vaktsinasi mavjud emas, ammo Amerika Qo'shma Shtatlari harbiylari uchun 4 va 7 turlari uchun vaktsina mavjud.
Gen terapiyasi va emlashda foydalaning
Gen terapiyasi
Adenoviruslar azaldan mashhur bo'lgan virusli vektor uchun gen terapiyasi replikatsiya qilinadigan va takrorlanmaydigan hujayralarga ta'sir qilish qobiliyati tufayli katta joylashadi transgenlarva mezbon hujayra genomiga qo'shilmasdan oqsillarni kodlash.^[32] Aniqrog'i, ular boshqaruv vositasi sifatida ishlatiladi maqsadli terapiya,^[33] shaklida rekombinant DNK yoki oqsil. Ushbu terapiya ayniqsa davolashda foydali deb topildi monogen kasallik (masalan, kistik fibroz, X bilan bog'langan SCID, alfa1-antitripsin etishmovchilik) va saraton.^[32] Xitoyda, onkolitik adenovirustasdiqlangan saraton kasalligini davolash.^[34] Adenovirusni ba'zi hujayralar turlariga yo'naltirish uchun tolalar oqsillarida aniq modifikatsiyalar qo'llaniladi;^[35] cheklash uchun katta kuch sarflanadi gepatotoksiklik va ko'p organ etishmovchiligini oldini olish. Adenovirus dodekaedrasi xorijiy antigenlarni insonga etkazib beradigan kuchli platforma sifatida tan olinishi mumkin miyeloid dendritik hujayralar (MDC) va u MDC tomonidan M1ga xos CD8 + T limfotsitlarga samarali taqdim etilganligi.^[36]
Adenovirus etkazib berish uchun ishlatilgan CRISPR / Cas9 genlarni tahrirlash tizimlari, ammo virusli infektsiyaga qarshi yuqori immun reaktivligi bemorlar uchun ishlatishda qiyinchiliklarni keltirib chiqardi. Dan foydalanish adeno bilan bog'liq virus (AAV) immunogenlikdan xalos bo'lishga va'da beradi, garchi u kichikroq yuk ko'tarish qobiliyatiga ega bo'lsa.^[32]
Vaksinalar
O'zgartirilgan (rekombinant) adenovirus vektorlari, shu jumladan replikatsiya qobiliyatsiz turlari, DNKning kodlashini o'ziga xos ravishda etkazishi mumkin antijenler. Rekombinant adenovirus turi-5 (Ad5) va adenovirus turi-26 (Ad26) nomzodda vektor sifatida foydalanilmoqda Covid-19 vaksinalari.^[37][38] Maqsad shiddatli o'tkir nafas olish sindromi koronavirus 2 ning glikoproteinini ifodalashdir (SARS-CoV-2). COVID-19 vaktsinasini sinovdan o'tkazishda replikatsiya etishmayotgan shimpanze adenovirusga qarshi emlash vektori (ChAdOx1) qo'llanilmoqda.^[39]Vaktsina nomi ma'lum ChAdOx1 nCoV-19 (Jenner instituti) yoki AZD1222 (AstraZeneca). Boshqa biri ChAd-SARS-CoV-2-S, bu sichqonlarning odam bilan mutant bo'lishiga to'sqinlik qiluvchi emlash sifatida bildirilgan ACE2 (hACE2) retseptorlari SARS-CoV-2 tomonidan yuqtiriladi.^[40][41]
Vena vaktsinasi sifatida Adenovirusdan foydalanish bilan bog'liq mumkin bo'lgan muammolar quyidagilarni o'z ichiga oladi: inson tanasi vektorning o'ziga qarshi immunitetni rivojlantiradi va keyingi kuchaytirgichlarni qiyin yoki imkonsiz qiladi.^[42] Ba'zi hollarda, odamlar Adenoviruslarga qarshi immunitetga ega bo'lib, vektor etkazib berishni samarasiz qiladi.^[43]