Diastereofacial Selectivity in the Aldol Addition Reaction- zimmerman-Traxler Chair-Like Transition States


Download 0.58 Mb.

bet1/4
Sana03.09.2017
Hajmi0.58 Mb.
  1   2   3   4

Chem 115

Stereoselective, Directed Aldol Reaction



Myers

Diastereofacial Selectivity in the Aldol Addition Reaction-

Zimmerman-Traxler Chair-Like Transition States

O

M



O

CH

3



R

2

L



R

1

H



H

L

O



M

O

CH



3

H

L



R

1

R



2

H

L



O

M

O



H

H

L



R

1

R



2

H

3



C

L

R



1

OML


2

CH

3



O

M

O



H

R

2



L

R

1



H

H

3



C

L

R



1

OML


2

CH

3



R

1

R



2

O

CH



3

OH

R



1

R

2



O

CH

3



OH

R

1



R

2

O



CH

3

OH



R

1

R



2

O

CH



3

OH

+



+

FAVORED

DISFAVORED

FAVORED

DISFAVORED

Reviews:

•  Zimmerman and Traxler proposed that the aldol reaction with metal enolates proceeds via a

   chair-like, pericyclic process.  In practice, the stereochemistry can be highly metal dependent.

   Only a few metals, such as boron, reliably follow the indicated pathways.  

•  (Z)- and (E)-enolates afford syn- and anti-aldol adducts, respectively, by minimizing

   1,3-diaxial interactions between R

1

 and R


2

 in each chair-like TS

.

(Z)-enolates



(E)-enolates

Heathcock, C. H. In Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M.; Fleming, I., Eds., Pergamon 

Press:  New York, 1991Vol. 2, pp. 133-238.

Kim, B. M.; Williams, S. F.; Masamune, S. In Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M.; 

Fleming, I., Eds., Pergamon Press:  New York, 1991Vol. 2, pp. 239-275.

Paterson, I. In Comprehensive Organic Synthesis, Trost, B. M.; Fleming, I., Eds., Pergamon 

Press:  New York, 1991Vol. 2, pp. 301-319.

H

3



C

H

O



H

3

C



OH

H

O



2

•  The aldol reaction was discovered by Aleksandr Porfir'evich Borodin in 1872 where he first 

   observed the formation of "aldol", 3-hydroxybutanal, from acetaldehyde under the influence of 

   catalysts such as hydrochloric acid or zinc chloride.

Zimmerman, H. E.; Traxler, M. D. J. Am. Chem. Soc. 195779, 1920-1923.

Dubois, J. E.; Fellman, P. Tetrahedron Lett. 1975, 1225-1228.

Heathcock, C. H.; Buse, C. T.; Kleschnick, W. A.; Pirrung, M. C.; Sohn, J. E.; Lampe, J. J. 

Org. Chem. 198045, 1066-1081.

•  Note:  the enantiomeric transition states (not shown) are, by definition, of equal energies.  The 

   pericyclic transition state determines syn/anti selectivity.  To differentiate two syn or two anti 

   transition states, a chiral element must be introduced (e.g., R

1

, R


2

, or L), thereby creating 

   diastereomeric transition states which, by definition, are of different energies.

syn

anti

syn

anti

M. Movassaghi

R

2

CHO



R

2

CHO



Chem 115

Stereoselective, Directed Aldol Reaction



Myers

M. Movassaghi



Preparation of (Z)- and (E)-Boron Enolates

(Z)-Selective Preparation of Boron Enolates from Evans' Acyl Oxazolidinones (Imides)

Evans, D. A.; Takacs, J. M.; McGee, L. R.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J.; Bartroli, J. Pure Appl. 



Chem. 198153, 1109-1127.

Evans, D. A.; Vogel, E.; Nelson, J. V. J. Am. Chem. Soc. 1979101, 6120-6123.

Evans, D. A.; Takacs, J. M.; McGee, L. R.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J.; Bartroli, J. Pure & Appl. 

Chem. 198153, 1109-1127.

Brown, H. C.; Dhar, R. K.; Bakshi, R. K.; Pandiarajan, P. K.; Singaram, B. J. Am. Chem. Soc. 



1989111, 3441-3442.

Et

CH



3

O

Et



CH

3

OB(n-Bu)



2

(n-Bu)

2

BOTf


>97% (Z)

PhCHO


–78 ºC

77%


Et

O

Ph



CH

3

OH



syn   >99%

Et

CH



3

O

Et



OB(c-Hex)

2

(c-Hex)



2

BCl


>99% (E)

PhCHO


–78 ºC

75%


Et

O

Ph



CH

3

OH



anti   >97%

•  Dialkylboron triflates typically afford (Z)-boron enolates, with little sensitivity toward the amine 

   used or the steric requirements of the alkyl groups on the boron reagent.

•  In the case of dialkylboron chlorides the geometry of the product enolates is much more 

   sensitive to variations in the amine and the alkyl groups on boron.

•  The combination of (c-Hex)

2

BCl and Et



3

N provides the (E)-boron enolate preferentially.

O

N

Bn



O

CH

3



O

(n-Bu)

2

BOTf


CH

2

Cl



2

O

N



Bn

O

CH



3

O

B



n-Bu

n-Bu

OTf



O

N

O



O

Bn

H



B

n-Bu

n-Bu

H

3



C

H

H



O

N

O



O

Bn

H



B

n-Bu

n-Bu

H

CH



3

H

FAVORED



DISFAVORED

O

N



Bn

O

CH



3

O

B



n-Bu

n-Bu

O

N



Bn

O

O



B

n-Bu

n-Bu

CH

3



•  Observed selectivity > 100:1 E.

i-Pr

2

NEt



i-Pr

2

NEt



iPr

2

NEt, Et



2

O

–78 ºC, 30 min



Et

3

N, Et



2

O

–78 ºC, 10 min



CH

3


Chem 115

Stereoselective, Directed Aldol Reaction



Myers

M. Movassaghi

Evans, D. A.; Takacs, J. M.; McGee, L. R.; Ennis, M. D.; Mathre, D. J. Bartroli, J. Pure & Appl. 

Chem. 198153, 1109-1127.

O

N



Bn

O

O



R

O

CH



3

O

N



Bn

O

O



R

O

CH



3

B

B



n-Bu

n-Bu

n-Bu

n-Bu

O

N



Bn

O

O



R

OH

CH



3

O

N



Bn

O

O



R

OH

CH



3

O

N



Bn

O

CH



3

OB(n-Bu)

2

O

B



O

CH

3



R

n-Bu

N

H



n-Bu

H

O



O

H

Bn



O

B

O



CH

3

R



n-Bu

N

H



n-Bu

H

O



O

Bn

H



vs.

FAVORED

DISFAVORED

O

N



Bn

CH

3



O

O

B



n-Bu

n-Bu

UNREACTIVE

O

N



Bn

CH

3



O

O

Li



cf. reactive enolate in

Evans' asymmetric 

alkylation

Open coordination site

required for pericyclic aldol rxn

RCHO


Syn-Selective Aldol Reactions of Imide-Derived Boron (Z)-Enolates

•  Chiral controller group biases enolate !-faces such that one of the two diastereomeric (syn)

   transition states is greatly favored.

•  Dipole-dipole interactions within the imide are minimized in the reactive conformation (see: 

   Noe, E. A.; Raban, M J. Am. Chem. Soc. 197597, 5811-5820).

O

N



O

CH

3



O

H

3



C

CH

3



O

N

CH



3

O

CH



3

O

Ph



O

N

O



O

H

3



C

CH

3



O

N

CH



3

O

O



Ph

R

R



OH

CH

3



OH

CH

3



1.  n-Bu

2

BOTf, i-Pr



2

NEt


     CH

2

Cl



2

, 0 °C


2.  RCHO

     –78 " 23 °C

1.  n-Bu

2

BOTf, i-Pr



2

NEt


     CH

2

Cl



2

, 0 °C


2.  RCHO

     –78 " 23 °C

aldehyde

diastereomeric

a

ratio


a

Ratio of major syn product to minor syn product.

yield (%)

  497:1


    <1:500

 

  141:1



    <1:500

 

>500:1



    <1:500

78

91



75

95

88



89

imide


•  A variety of chiral imides can be used for highly selective aldol reactions.

•  Anti products are typically formed in less than 1% yield.

•  Often, a single crystallization affords diastereomerically pure product.

Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981103, 2127-2129.

Evans, D. A.; Gage, J. R. Org. Syn. 199068, 83.

A

B

(CH


3

)

2



CHCHO

(CH


3

)

2



CHCHO

n-C

4

H



9

CHO


n-C

4

H



9

CHO


C

6

H



5

CHO


C

6

H



5

CHO


A

B

A

B

A

B

Chem 115

Stereoselective, Directed Aldol Reaction



Myers

M. Movassaghi



Carboximide Hydrolysis with Lithium Hydroperoxide

Evans, D. A.; Britton, T. C.; Ellman, J. A. Tetrahedron Lett.  198728, 6141-6144.

Gage, J. R.; Evans, D. A.  Org. Syn. 199068, 83-91.

•  Reductive cleavage:



Other Methods for Removal of the Chiral Auxiliary

O

N



O

R

O



O

N

CH



3

O

O



OH

HO

R



O

N

H



R

O

OH



O

N

Bn



O

O

H



CH

3

H



CH

3

H



CH

3

Ph



Ph

+

LiOOH



or

LiOH


substrate

reagent


76

0

16



100

98

43



<1

30

yield of A (%)



a

yield of (%)

a

a

Yield of diastereomerically pure (>99:1) product.



•  LiOOH displays the greatest regioselectivity for attack of the exocyclic carbonyl group.

•  This selectivity is most pronounced with sterically congested acyl imides.

•  This is a general solution for the hydrolysis of all classes of oxazolidinone-derived 

   carboximides and allows for efficient recovery of the chiral auxiliary.

LiOOH

LiOH


LiOOH

LiOH


A

B

O

H



3

CO

N



3

N

O



NHBoc

OBn


O

O

H



3

CO

N



3

OH

O



NHBoc

OBn


O

O

Bn



O

LiOOH


THF, H

2

O;



Na

2

SO



3

0 °C


96%

•  The selective hydrolysis of carboximides can be achieved in the presence of unactivated 

   esters using LiOOH.

O

OBOM



CH

3

CH



3

OBn


CH

3

O



O

H

3



C

CH

3



H

3

C



H

3

C



N

O

O



O

CH

3



Ph

H

H



O

OBOM


CH

3

CH



3

OBn


CH

3

O



O

H

3



C

CH

3



H

3

C



H

3

C



O

H

H



BnO

O

N



CH

3

O



O

CH

3



Br

Bn

CH



2

CH

3



Br

CH

2



HO

O

N



CH

3

O



O

OBn


Bn

OH

CH



3

CH

3



N

O

OBn



OH

CH

3



CH

3

O



CH

3

BnOLi



THF, 0 °C

77%


LiAlH

4

, THF



–78 ! 0 °C

90%


•  Esterification:

•  Transamination:

•  A free "-hydroxyl group is required.

•  Weinreb amides can be readily converted into ketones or aldehydes (see: Nahm, S.; 

   Weinreb, S. M. Tetrahedron Lett. 198122, 3815-3818).

Al(CH


3

)

3



CH

3

ONHCH



3

•HCl


CH

2

Cl



2

, 0 °C


92%

CH

3



Evans, D. A.; Bender, S. L.; Morris, J.  J. Am. Chem. Soc. 1988110, 2506-2526.

Chem 115

Stereoselective, Directed Aldol Reaction



Myers

M. Movassaghi



Cytovaricin:

Evans, D. A.; Kaldor, S. W.; Jones, T. K.; Clardy, J.; Stout, T. J. J. Am. Chem. Soc. 1990112

7001-7031.

O

N



CH

3

O



CH

3

O



Ph

O

N



CH

3

O



O

Ph

OH



CH

3

O



H

N

O TESO



CH

3

CH



3

O

CH



3

O

N



CH

3

O



H

3

C



O

Ph

O



H

H

3



C

O

N



CH

3

O



O

Ph

OH



CH

3

H



3

C

H



3

C

CH



3

N

CH



3

N

O



O

H

3



C CH

3

H



3

C

N



CH

3

H



O

O

H



3

C CH


3

N

H



3

C

CH



3

CH

3



CH

3

O TESO



CH

3

O



O

O

CH



3

H

CH



3

H

H



H

3

C



HO

H

O



O

OCH


2

OCH


2

CCl


3

CH

3



O

H

CH



3

H

H



H

3

C



H

H

H



  n-Bu

2

BOTf, Et



3

N

     CH



2

Cl

2



, 0 °C;

RCHO


–78 ! 23 °C;

H

2



O

2

, 0 °C



PMB = p-Methoxybenzyl

+

1.  Al(CH



3

)

3



      

CH

3



ONHCH

3

•HCl



     THF, 0 °C

2.  TESCl, Im. DMF

             91%

  n-Bu

2

BOTf, Et


3

N

     CH



2

Cl

2



, 0 °C;

RCHO, –78;

H

2

O



2

, 0 °C


+

LDA, Et


2

O,

THF, 0 °C;



–45, 90 %

+

HF, H



2

O, CH


3

CN

25 °C



92%

DEIPS = diethylisopropylsilyl

OPMB

OPMB


OPMB

OPMB


PMBO

O

O



OCH

2

OCH



2

CCl


3

CH

3



O

H

CH



3

H

H



H

3

C



DEIPSO

H

H



H

N

O



O

H

3



C

O

H



3

C

Ph



O

O

OCH



2

OCH


2

CCl


3

CH

3



OH

H

CH



3

H

H



H

3

C



DEIPSO

H

H



H

3

C



O

N

CH



3

OCH


3

TBSO


H

3

C



CHO

OPMB


O

O

H



3

C

DEIPSO



H

CH

3



OCH

2

OCH



2

CCl


3

CH

3



H

HH

O



Si

O

HO



O

PhSO


2

O

O



CH

3

OCH



3

OTES


t-Bu

t-Bu

H

3



C

TESO CH


3

TESO


OTES

CH

3



OH

O

O



H

3

C



HO

H

CH



3

O

CH



3

H

H



H

O

H



3

C

O



OH

CH

3



OH

CH

3



HO

CH

3



OH O

O

CH



3

OH

OCH



3

H

H



O

N

CH



3

O

CH



3

O

Ph



N

O

OH



CH

3

OBn



O

OBn


H

H

3



CO

CH

3



O

O

CH



3

OBn


CH

3

Si



t-Bu

t-Bu

+

1.  n-Bu



2

BOTf, Et


3

N

     CH



2

Cl

2



, –78 °C;

     RCHO

2.  Al(CH

3

)



3

, THF


     CH

3

ONHCH



3

•HCl


  

              92%

+

+

1.  n-Bu



2

BOTf, Et


3

N

       CH



2

Cl

2



, –78 °C

2.  Al(CH

3

)

3



, THF

     CH


3

ONHCH


3

•HCl


  

              83%



Cytovaricin

TBSO


TBSO

OH

DEIPSO



92%

87%


Chem 115

Stereoselective, Directed Aldol Reaction



Myers

M. Movassaghi



Diastereoselective Syn-Aldol Reaction of !-Ketoimides

Evans, D. A.; Clark, J. S.; Metternich, R.; Novack, V. J.; Sheppard, G. S.  J. Am. Chem. Soc. 



1990112, 866-868.

Diastereoselective Anti-Aldol Reaction of !-Ketoimides

H

3



C

CHO


CH

2

H



3

C

CHO



CH

3

H



3

C

CHO



CHO

83

86



95:5

<1:99

77

c



    

64

c



enolization

conditions

RCHO

a

yield %



b

ratio


anti-syn : syn-syn

71

86



85

81

95:5



  2:98

79:21


<1:99

89:11


  4:96

A: Sn(OTf)

2

, Et


3

N; B: TiCl

4

i-Pr



2

NEt. 


a

1.0-1.1 equiv 

b

Isolated yield of 



major diastereomer (>99% purity). 

c

3-5 equiv of RCHO was used.



O

N

Bn



O

O

CH



3

O

CH



3

O

N



Bn

O

O



CH

3

O



O

N

Bn



O

O

CH



3

O

R



R

OH

CH



3

OH

CH



3

O

TI



O

H

CH



3

R

H



H

3

C



H

O

X



p

Cl

Cl



Cl

Sn

O



O

H

R



CH

3

H



O

X

p



H

3

C



L

L

H



Sn(OTf)

2

Et



3

N, CH


2

Cl

2



RCHO, –20 °C

TiCl


4

i-Pr

2

NEt, CH



2

Cl

2



RCHO

–78 " 0 °C



anti-syn

syn-syn

•  Both enolization methods provide (Z)-enolates and (diastereomeric) syn aldol products.

•  The stereochemical outcome of both reactions is dominated by the C

2

 methyl-bearing 



   stereocenter, as shown in the proposed transition states above.

•  The chirality of the oxazolidinone has little influence on the diastereoselectivity of these

   reactions.

A

B



A

B

A



B

A

B



O

N

Bn



O

O

CH



3

O

O



N

Bn

O



O

CH

3



O

CH

3



O

N

Bn



O

O

CH



3

O

CH



3

R

OH



R

OH

1.  (c-Hex)



2

BCl


     EtN(CH

3

)



2, 

Et

2



O

     0 °C, 1 h

2.  RCHO

     –78 °C, 3h

+

anti-anti

syn-anti

Ph

CHO



CH

3

aldehyde



yield %

a

ratio



anti-anti : syn-anti

78

72



70

b

84



b

84:16


92:8

80:20


88:12

a

Isolated yield of major diastereomer.  



b

Yield of 

purified mixture of diastereomers.

•  Enolization of the less hindered side of the ketone under Brown's conditions affords the

   (E)-boron enolate.

•  The C2 stereocenter is the dominant control element in these aldol reactions; "matched" vs. 

   "mismatched" effects of the remote auxiliary are negligible.

CH

3



O

CH

3



CH

3

O



CH

3

CH



3

O

CH



3

R

OH



R

OH

R



L

R

L



R

L

O



H

CH

3



M

H

H



3

C

R



L

+

anti-anti, observed



syn-anti, predicted

Si face

Re face

•  The sense of asymmetric induction observed in these reactions was unexpected 

   and opposite to a prediction based on a reactant-like transition state model minimizing 

   A


(1,3)

 strain.


CH

3

84



97:3

(CH


3

)

2



CHCHO

CH

2



=C(CH

3

)CHO



CH

3

CH



2

CHO


PhCH

2

CH



2

CHO


RCHO

RCHO


Evans, D. A.; Ng, H. P.; Clark, J. S.; Reiger, D. L. Tetrahedron 199248, 2127-2142.

Chem 115

Stereoselective, Directed Aldol Reaction



Myers

Jaron Mercer, M. Movassaghi



Syn-Anti-Selective Aldol Reactions of Chiral Ethyl Ketones

Evans, D. A.; Weber, A. E. J. Am. Chem. Soc. 1986108, 6757-6761.




Do'stlaringiz bilan baham:
  1   2   3   4


Ma'lumotlar bazasi mualliflik huquqi bilan himoyalangan ©fayllar.org 2017
ma'muriyatiga murojaat qiling