Государственное

3.10. Повреждение рецепторного аппарата клетки и внутриклеточ-
ных механизмов регуляции её функций 
Важную роль в жизнедеятельности клетки играет ее рецепторный 
аппарат. Он обеспечивает восприятие и передачу информации клетке при 
воздействии сигнального вещества для формирования адекватной реакции 
в изменяющихся условиях внеклеточной среды. Рецепторы (белки или 
гликопротеины) в зависимости от вида сигнального вещества находятся 
либо в мембране клетки-мишени, либо в цитоплазме, либо в ядре клетки. 
Липофильные сигнальные вещества (стероидные и тиреоидные гормоны) 
проникают через ЦПМ и взаимодействуют со специфическим рецептором 
(цинксодержащим белком) в цитоплазме или в клеточном ядре.
Для гидрофильных сигнальных веществ различают три типа рецепторов 
(рис. 5), являющимися интегральными мембранными белками: 1) аллосте-
рические ферменты (тирозинкиназа, протеинфосфатаза, гуанилатциклаза), 
их активный центр находится на внутренней стороне мембраны. К этому 
типу рецепторов относятся рецепторы цитокинов, инсулина и факторов 

---

40
Рис. 5. Механизм действия гидрофильных гормонов (из Я. Кольман, К.–Г. Рём, 2011) 
роста; 2) лиганд-активируемые ионные каналы (Н-холинорецепторы и А-
рецептор ГАМК), 3) рецепторы, сопряженные с ГТФ-связывающими бел-
ками. Белки этих рецепторов состоят их 7 трансмембранных α-спиралей. 
Каждый из вышеназванных рецепторов содержит высокоаффинный 
связывающий центр для своего сигнального вещества. При активации ин-
сулинового рецептора, являющегося рецептором первого типа, происхо-
дит его димеризация, активация тирозинкиназы и фосфорилирование ос-
татков тирозина в определенных белках и самого рецептора. При участии 
PI-3-K (фосфатидилинозитол-3-киназы) и активации протеинкиназы B 
осуществ- ляются метаболические эффекты инсулина, в частности стиму-
ляция синтеза гликогена и ряда белков. Посредством митогенного актива-
тора белка осуществляются митогенные эффекты инсулина: стимуляция 
экспрессии транспортера глюкозы, эндотелин-синтетазы, стимуляции рос-
та 
гладкомышечных 
клеток 
сосудов. 
Экзоцитоз 
гормонально-
рецепторного комплекса заканчивается протеолизом инсулина и возвра-
щением субъединицы рецептора в мембрану. Период полужизни инсули-

---

41
нового рецептора составляет 7-12 дней, т.е. рецепторы постоянно синтези-
руются и распадаются.
При активации рецептора второго типа открывается канал либо для 
Na
+
, K
+
, Са
2+
либо для CI
-
. Так, активация Н-холинорецептора ацетилхо-
лином приводит к открыванию канала, проницаемого для положительно 
заряженных ионов Na
+
, К
+
и Са
2+
. Вход ионов Na
+
вызывает деполяриза-
цию мембраны. Ионный канал NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецептора к 
глутаминовой кислоте тоже проницаем для положительно заряженных ио-
нов. ГАМК
А
-рецепторы содержат Cl
- 
-каналы. 
При активации рецептора третьего типа сигнал от первичного мес-
сенджера с помощью ГТФ-связывающих белков (G-белки) передается на 
ферменты-эффекторы (аденилатциклазу, цГМФ-фосфодиэстеразу, фосфо-
липазы А
2
и C). Это приводит к высвобождению вторичных мессенджеров 
(цАМФ, цГМФ, ИФ
3
, ДАГ, Са
2+
, NO и др.), которые через активацию раз-
ных видов протеинкиназ, обусловливают фосфорилирование ферментов, 
мембранных белков, рецепторов. Протеинкиназы могут быть раствори-
мыми и мембранными белками, катализирующими фосфорилирование 
белков и модулирующими их биологическую активность. Установлены 
разные механизмы активации протеинкиназ. Протеинкиназы А активиру-
ются цАМФ, протеинкиназы G – цГМФ, протеинкиназы С – ДАГ,
Са
2+
/кальмодулин-зависимые киназы – ионами Са
2+
. Некоторые протеин-
киназы обладают широким спектром действия по субстрату, другие – 
фосфорилируют только некоторые белки. 
При активации адреналином β
1
-адренорецепторов, сопряженных с 
G
S
-белком, их α
s
-субъединицы высвобождают цАМФ, который активирует 
протеинкиназу A, происходит фосфорилирование внутриклеточных бел-
ков. В результате, меняется проницаемость мембран, активность и количе-
ство ферментов, открываются Са
2+
-каналы L-типа в мембранах кардио-
миоцитов. Активированные G
S
-белки способны прямо открывать потенци-
ал-зависимые Са
2+
-каналы. Увеличивается концентрация ионов кальция в 
цитоплазме, и реализуются положительные инотропный, хронотропный, 
дромотропный эффекты.
Активация α
1-
адренорецепторов катехоламинами тоже увеличивает 
концентрацию Са
2+
в цитоплазме, но по механизму, опосредованному G
q
-
белками и фосфолипазой С
β
. Гидролиз фосфатидилинозит-4,5-дифосфата
приводит к образованию двух вторичных мессенджеров – ИФ
3
и ДАГ (ме-
ханизм их действия описан выше). Повышение внутриклеточного кальция, 

---

42
обусловливает сокращение гладкой мускулатуры артериол, бронхиол, мо-
чевого пузыря и др.
При активации М
2
-холинорецепторов в миокарде G
i
-белки ингиби-
руют аденилатциклазу, снижают уровень цАМФ и приток Са
2+
в цито-
плазму, проявляются отрицательные хронотропный и дромотропный эф-
фекты на сердце. В тоже время, активация β
2
-адренорецепторов сальбута-
молом увеличивает уровень цАМФ, но снижает внутриклеточное содер-
жание ионов кальция, что обусловливает расширение бронхиол и крове-
носных сосудов в скелетных мышцах. 
Функции рецепторного аппарата могут быть нарушены при актива-
ции типовых механизмов повреждения биологических мембран (дефицит 
энергии, интенсификация ПОЛ, активация эндогенных фосфолипаз и про-
теаз, избыток внутриклеточного Са
2+
, внутриклеточный ацидоз), посколь-
ку они нарушают как липидный бислой мембран, так и конформационное 
строение рецепторов (липидзависимых белков, гликопротеинов), ионооб-
менных систем и каналов; инактивируют ферменты, нарушают связь 
ферментов с мембранами, вызывают выход ферментов, вторичных мес-
сенджеров, рецепторов, пуриновых оснований за пределы клетки.
При сахарном диабете 2 типа главным звеном патогенеза является 
развитие инсулинорезистентности (снижение всех биологических эффек-
тов инсулина). Этому способствуют первичные генетические нарушения, в 
частности, мутации и нарушения экспрессии генов тирозинкиназы инсу-
линового рецептора, мембранных и внутриклеточных посредников, фер-
ментов, участвующих в передаче сигнала. Кроме того, в мышечные и жи-
ровые клетки меньше поступает глюкозы, возникает дефицит энергии. На-
капливаются недоокисленные продукты жирового, углеводного и белково-
го обмена (молочная кислота, СЖК и др.), свободные радикалы, возникает 
внутриклеточный ацидоз, увеличивается уровень внутриклеточного каль-
ция, активируются Са
2+
-зависимые фосфолипазы и другие патогенетиче-
ские факторы. Они обусловливают нарушение функции и повреждение 
инсулиновых рецепторов и рецепторов β-клеток поджелудочной железы. 
Наблюдается прогрессивное нарастание инсулинорезистентности и разви-
тие поздних осложнений сахарного диабета.
Возникновение эндотелиальной дисфункции коронарных сосудов 
при ишемической болезни сердца предшествует развитию инфаркта мио-
карда, для которого характерно нарушение регуляции сократительной 
функции. Это, по-видимому, свидетельствует о повреждении рецепторов 

---

43
на эндотелиальных клетках коронарных сосудов, так и на клетках миокар-
да. При атеросклерозе, в механизме которого важная роль принадлежит 
активации ПОЛ, уменьшается чувствительность барорецепторов дуги аор-
ты и каротидного синуса.
Одним их примеров влияния состояния липидов клеточных мембран 
на функции рецепторного аппарата является механизм действия экзоген-
ного этанола на мембраны клеток. Этанол, растворяясь в липидах клеточ-
ных мембран, изменяет их текучесть и структуру, мембранные ионные то-
ки, генерацию потенциалов, активность многих липидзависимых белков. 
Однократный прием этанола повышает активность β-адренорецепторов, 
дофаминергических и ГАМК-рецепторов, но снижает активность глута-
матных NMDA-рецепторов. Длительное избыточное действие этанола и 
продуктов его метаболизма через активацию связанной с мембраной фос-
фолипазы C запускает каскад молекулярных событий адаптации к посто-
янному присутствию экзогенного этанола в организме. Нарушается гене-
тический аппарат клеток на молекулярном, генном и хромосомном уровне. 
Повышается ригидность мембран, содержание в них холестерина, сущест-
венно изменяется состав и свойства регуляторных липидзависимых бел-
ков. Снижается синтез α-субъединицы G
s
-белка, активность аденилатцик-
лазы и синтез цАМФ. Нарушается синтез, экспрессия и сродство рецепто-
ров к опиоидным пептидам. Уменьшается активность ГАМК-ергической 
системы, повышается выброс дофамина и снижается содержание ацетил-
холина, что приводит к редукции холинергических вставочных нейронов 
ствола мозга. Длительное действие экзогенного этанола, нарушая липид-
ный бислой мембран нейронов, существенно изменяет функциональную 
активность всех нейрохимических систем мозга, обусловливает формиро-
вание новых функциональных систем, устойчивых необратимых связей, 
обусловливающих пожизненные формы памяти. Происходит пролифера-
ция участков связывания глутаминовой кислоты и потенциал-зависимых 
Са
2+
-каналов NMDA-рецепторов. Увеличение числа NMDA-рецепторов и 
внутриклеточного уровня ионов кальция сопровождается активацией Са
2+
-
зависимых фосфолипаз и протеаз, повреждением мембран нейронов и на-
рушением внутриклеточного метаболизма. Взаимодействие ацетальдегида 
(продукта окисления этанола) с каталитическими центрами ферментов на-
рушает их функциональную активность и метаболизм таких эндогенных 
аминокислот, как глутаминовая кислота, ГАМК и глицин. Ацетальдегид 
связывается и с тубулином, что нарушает структуру и функциональную 

---

44
активность микротрубочек нейронов. Нейротоксический эффект этанола 
проявляется гибелью нейронов и атрофией мозга, расширением мозговых 
желудочков, дегенерацией коры больших полушарий.
Для сахарного диабета 2 типа характерна гипергликемия натощак и 
после приема пищи, а также гиперинсулинемия. Постоянная гиперглике-
мия обусловливает активацию гликозилирования – необратимого, без уча-
стия ферментов присоединения молекул глюкозы к 
-аминогруппе моле-
кул белков. Гликозилирование инсулиновых рецепторов или инсулина 
снижает сродство между лигандом и рецептором. В условиях постоянной 
гиперинсулинемии уменьшается число инсулиновых рецепторов в мем-
бранах клетки (десенситизация). Это можно объяснить как активацией 
ПОЛ и другими типовыми механизмами повреждения клетки, так и нару-
шением процесса синтеза новых рецепторов инсулина на фоне нарушения 
внутриклеточной регуляции метаболических и митогенных эффектов ин-
сулина избытком ФНО-α, а также образованием антител к гликозилиро-
ванным рецепторам и инсулину, развитием аутоиммунного повреждения 
рецепторов и клетки. 
При болезни Аддисона обнаруживаются антитела к рецепторам 
АКТГ. Взаимодействие иммуноглобулинов с рецепторами АКТГ приводит 
к нарушению пролиферативных процессов в коре надпочечников. Пре-
кращается синтез и выделение гормонов, развивается первичная атрофия 
коры надпочечников. При тяжелой миастении аутоиммунное повреждение 
постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса и мышечных 
клеток приводит к развитию прогрессирующей мышечной слабости. В па-
тогенезе заболевания участвуют разные типы аутоантител - антитела к ка-
ждой из пяти субъединиц Н-холинорецептора, титин-протеину, рианоди-
новому рецептору саркоплазматического ретикулума, потенциал-
зависимым K
+
-каналам, мышечной специфической тирозинкиназе и др. 
Установлена структурная гомология антител к ИЛ-12, холинорецептору,
α2 -ИНФ. ИЛ-12 стимулирует синтез определенных антител и цитокинов, 
направляя ответ по Th
1
-типу. Связывание IgG
2α 
, например, с титин-
протеином или рианодиновым рецептором активирует комплемент и по-
вреждает мышечный субстрат. Н-холинорецепторы могут блокироваться 
антителами, превосходящими их по размеру, что приводит к интенсифи-
кации ПОЛ и повреждению мембраны. Количество других Н-
холинорецепторов резко уменьшается при образовании крупных мембран-
ных кластеров за счет перекрестного реагирования антител с антигенами, 

---

45
последующего их эндоцитоза и деградации. При диффузном токсическом 
зобе в организме синтезируются антитела к рецепторам ТТГ, которые 
стимулируют эти рецепторы в щитовидной железе и имитируют эффекты 
ТТГ (повышается синтез тиреоидных гормонов и развивается гиперплазия 
щитовидной железы). При этом по отрицательной обратной связи тормо-
зится продукция ТТГ, однако продолжается стимуляция ТТГ-рецепторов и 
прогрессирует гиперфункция щитовидной железы.
Блокада рецепторов конкурентными ингибиторами природного про-
исхождения или лекарственными препаратами нарушает их функцию. На-
пример, яд кураре, алколоид растительного происхождения, избирательно 
и обратимо блокирует Н-холинорецепторы постсинаптической мембраны, 
препятствует действию ацетилхолина, как следствие развивается паралич. 
Синтетические аналоги кураре (атракурия, безилат) вызывают релаксацию 
произвольной мускулатуры в период хирургической операции. Необрати-
мую блокаду Н-холинорецепторов вызывает α-нейротоксин яда кобры. 
При отравлении стрихнином, блокирующем глициновые рецепторы спин-
ного мозга и ствола мозга, угнетаются тормозные процессы и возникают 
тонические судороги. Кофеин, блокируя А
1
-аденозиновые рецепторы пре-
синаптической мембраны, снимает пресинаптическое торможение (повы-
шается активность аденилатциклазы и синтез цАМФ), что обусловливает 
повышенный выброс нейромедиаторов и активацию многих медиаторных 
систем мозга. Кофеин ингибирует фосфодиэстеразу, что также способст-
вует накоплению цАМФ в клетках. Однако при регулярном введении в ор-
ганизм кофеина число А
1
-аденозиновых рецепторов пресинаптической 
мембраны увеличивается, усиливается пресинаптическое торможение вы-
броса нейромедиаторов, поэтому при отказе от кофеина наблюдается де-
прессия и сонливость (изменяется толерантность и развивается физическая 
зависимость).
Снотворные средства и транквилизаторы – барбитураты (фенобар-
битал, люминал) и бензодиазепины (диазепам), активируя различные уча-
стки ГАМК
А
-рецепторов, связанные с Cl
-
-каналами, усиливают ГАМК-
зависимое торможение в ЦНС: барбитураты – через увеличение продол-
жительности открытия хлорных каналов и увеличение их проницаемости, 
бензодиазепины – через увеличение числа открытых хлорных каналов в 
конечном мозге. 
Опиаты (природные и синтетические экзогенные морфиноподобные 
средства) взаимодействуют с опиоидными рецепторами, но опиаты хотя и 

---

46
похожи по структуре молекулы на эндогенные аналоги, но более стабиль-
ны, действуют продолжительнее и в больших дозах, чем опиоидные пеп-
тиды. Экспериментально установлено, что под действием опиатов проис-
ходит активация ПОЛ в мембранах клеток неокортекса, среднего мозга, 
черной субстанции, миокарда. Наблюдаются существенные структурные 
изменения мембран: рецепторы связываются с ионами металлов, изменя-
ется содержание ГТФ в микроокружении рецепторов, число G-белков и их 
сопряжение с рецепторами. Снижается сродство рецепторов к опиоидным 
пептидам и их взаимодействие. Уже после 1-2 введений опиатов уменьша-