Oqsil strukturalarini oldindan aytish va modellashrtirish

1.2. Oqsil strukturalarining turlari va tasniflari 
Bu kabi sodda misollar yordamida funksional proteomikani to‘liq tavsiflab 
bo‘lmaydi. Organizmda oqsil va boshqa moddalarning o‘zoro ta'sirlanish tarmog‘i 
to‘g‘risidagi tushunchalarni yaratish katta mexnat kuchi va barcha zamonaviy 
bioinformasion vositalarni jalb etishni talab qiladi. Bu kabi tushunchalarni yaratish 
ustida ishlar boshlangan va yildan yilga boyitib borilmoqda.
Karbon kislotalar metabolizmi haritasining umumiy konturlariKarbon kislotalar 
metabolizmi xaritasining yaralishi bu soxada qo‘lga kiritilgan dastlabki yutuqlardan 
biri sanaladi. U Rossiya fanlar akademiyasi qoshidagi A.N. Bax nomidagi biokimyo 
institutida yaratilgan. Bu xarita doimiy davriy tuzilishdagi reaksiyalar tarmog‘ini 
namoyon etadi. Xaritada vertikal bo‘ylab bir xil sondagi uglerod atomlarini (1dan
10 tagacha) tutuvchi birikmalar, gorizontal chiziqda esa funksional analogik 
metabolitlarni namoyon etadi. Xaritadagi kimyoviy strukturalar ko‘plab 
ko‘rsatmaga ega strelkalar (mos kinyoviy jarayonlarda ishtirok etuvchi 
fermentlar(oqsillar)) bilan bog‘langan. Buni D.I.Mendeleevning davriy sistemasiga 
qiyoslasa bo‘ladi. Mendeleev davriy sistemasi singari mazkur xarita bashorat qilish 
kuchiga ega. Uni yordami bilan bir qator yangi fermentlar bashorat qilingan, 
keyinchalik esa ushbu fermentlar tadqiqotlar natijasida kashf qilingan. Bu kabi 
sxemalar boshqa metabolitik yo‘llar (uglevod, aminokislota), biokimyoviy 
reaksiyalarining metabolitlari uchun ham tarqalishi mumkin.
Amaliy proteomika. Bitta organizmdagi barcha oqsil va peptidlarning o‘zoro ta'sir 
mexanizmlarini aniqlash proteomikaning asosiy vazifalaridan biri hisoblanadi. Bu 

---

kabi amaliy ishlardan ijobiy natijalarni qo‘lga kiritishdan farmakologiya va tibbiyot 
xodimlari manfaatdordirlar. Chunki, insondagi patologik holatlarning yuzaga 
chiqishi organizmdagi ba'zi oqsillar tarkibi o‘zgarishi bilan birga kechadi. Shuning 
uchun proteomika soxasida qo‘lga kiritilgan yutuqlar yangi dori vositalarini ishlab 
chiqish va ko‘p asrlar davomida davosi topilmay kelayotgan kasalliklarni davolash 
usullarini ishlab chiqishda qo‘llanib kelinmoqda. Bugungi kunda qo‘llanilayotgan 
dori vositalarining 95% oqsil moddalariga ta'sir etadi. Proteomika tizimli yondashuv 
orqali yangi oqsillarni paydo bo‘lishini identifikasiyalash va zarurlik darajasini 
effektiv baholash va shunga bog‘liq ravishda yangi diagnostik va terepevtik 
vositalarni ishlab chiqish tezligini oshirishi mumkin. 
Proteomga bog‘liq bo‘lgan izlanishlar proteomika fanining paydo bo‘lishidan oldin, 
XX asrda insulinning qandli diabet kasalligini davolashdagi o‘rni kashf qilingan 
davrdayoq boshlangan edi. Insulin preparatlarining yaratilishi esa millionlab 
insonlarning xayotini saqlab qolgan.
Xozirgi kunda proteomika genomika va bioinformatika bilan birga yangi dori 
vositalarini ishlab chiqishga e'tibor qaratmoqda. Bunda oqsil moddalari molekulyar 
nishon vazifasini bajaradi. Dori vositalarining ta'siri uchun yangi nishonlarni topish 
bioinformatika usullari yordamida xal etiladi, bunda genom tahlil ob'ekti bo‘lib 
sanaladi.
Ammo, genom tahlilidan keyin mazkur oqsil intensiv ekspressiyalanishi va 
hujayrada ish qobiliyatini saqlashi xaqida isbotlarga ega bo‘lish kerak. Bu masalani 

---

proteomika xal etadi. Shu tariqa dori vositasi uchun molekulyar genetik nishon 
aniqlanadi. 
Proteomika o‘zi mustaqil ravishda nishonlarni izlash muammosini xal qilishi 
mumkin. Agar normal va potologik to‘qimaning proteom xaritalariga ega bo‘lsak, 
ular orasidagi farqqa asoslanib, u yoki bu patologik xolatni rivojlanishida qaysi oqsil 
axamiyatga ega ekanligi hususida tushunchaga ega bo‘lish va ulardan nishon sifatida 
foydalanish yoki bu bilimlarni diagnostikada qo‘llash mumkin bo‘ladi. Kelajakda 
oddiy qon analizi qatoriga qonning proteom haritalarini tuzish ham qo‘shilishi 
mumkin. Buning uchun poliklinikalarda davolanuvchilardan davriy ravishda qon 
olib turishga yordam beradigan maxsus qurilmalarni qo‘llash talab etiladi. Kasallik 
holati yuzaga kelganida esa bemorning proteome haritasi uning sog‘lom vaqtdagi 
proteom haritasi bilan solishtirish kerak bo‘ladi va qonning oqsil tarkibida yuzaga 
kelgan o‘zgarishlar va kasallik sababini aniqlash mumkin bo‘ladi. O‘sma va normal 
hujayralar, ma'lum bir faktorlar (fizik, kimyoviy) ta'siridan keyin hujayralarning 
holatini batafsil taqqoslash, diagnostika maqsadida biologic suyuqliklardan 
foydalanish –bularning barchasi katta qiziqish uyg‘otadi va tibbiyot, veterenariya, 
farmakologiya, oziq-ovqat sanoati kabi soxalarda yangi istiqbollarni ochadi. Buning 
uchun ulkan va qiziqarli ishlarni amalga oshirish kerak bo‘ladi. 
Shuning uchun, oqsillar tanani saqlash uchun juda muhim bo'lganligi sababli, 
strukturani bashorat qilish uchun boshqa sabablar bormi? 
Boshimning tepasida joylashgan protein tuzilishi oqsillarning o'zaro ta'sirini 
aniqlash uchun juda muhim, masalan, molekulyar yo'llar yoki virusli kapsid 

---

tuzilmalarini aniqlash. Proteinning tuzilishini bilish olimlarga uning nima va qanday 
ishlashini yaxshiroq tushunishga yordam beradi. Protein tuzilmalariga qarab, olimlar 
gen uchun boshqa allel biokimyoviy darajada organizmning fenotipida qanday 
o'zgarishlarga olib kelishini aniq aniqlashlari mumkin. Protein tarkibidagi 
fermentativ funktsiyaga ega bo'lgan joylarni bashorat qilish olimlarga turli omillar 
uning funktsiyasiga qanday ta'sir qilishini taxmin qilish imkonini beradi. Harorat 
yoki pH o'rtasidagi farqlar oqsil tuzilishiga ham ta'sir qilishi mumkin va oqsillarning 
pH yoki harorat o'zgarishiga qarab qanday o'zgarishini tushunish olimlarga 
oqsilning o'ziga xos muhitda qanday ishlashini aniqlashga yordam beradi. 
Savolingizga aniq dori dizayni kontekstida javob berish uchun: agar biz dori dizayni 
uchun protein tuzilishini bashorat qilishga tayansak, albatta yaxshi bo'lar edi, ammo 
tuzilmani bashorat qilish hali ham to'liq aniq emas. Dori-darmonlarni loyihalash 
loyihalari qimmat, shuning uchun birinchi navbatda pulni eksperimental tuzilmani 
aniqlashga sarflash oqilona bo'ladi, chunki u tuzilishga asoslangan dori dizayni 
uchun yanada ishonchli asosni ta'minlaydi (muqobil variant pulni loyihalashda 
muvaffaqiyatsiz urinishlarga sarflash bo'ladi) yaxshi dori, chunki bu urinishlar 
noto'g'ri bashorat qilingan tuzilma bilan boshqariladi). 
Bundan tashqari, eksperimental tuzilmani aniqlash bashorat qilish uchun 
qimmatlidir, chunki u homologiyani modellashtirish uchun ma'lum tuzilmalar 
kutubxonasini oshiradi. 
oqsil tuzilishini bashorat qilish hali boshlang'ich bosqichida, shuning uchun misollar 
yo'q, foyda juda katta, ammo oqsillar tuzilishi = funktsiyasi va siz aytganingizdek, 

---

oqsillar tanadagi deyarli hamma narsani katalizlaydi yoki hosil qiladi. Biz tuzilmani 
ishonchsiz tarzda bilib olamiz, ammo strukturani bashorat qilish bizga buyurtma 
berish uchun oqsillarni yaratishga imkon beradi, chunki strukturani ketma-ketlikda 
bashorat qilish ko'p jihatdan zamonaviy biologiyaning muqaddas qismi bo'lgan 
oqsillarning katlanishini bashorat qilishni anglatadi. Buni ishonchli va murakkabroq 
oqsillar bilan bajara olish, buni bajaradigan odamga qoqilib ketishga umid qilish 
o'rniga, uni nusxalash uchun maxsus vazifalarni bajarish uchun oqsillarni yaratishga 
imkon beradi.
SARS-CoV-2 nsp3 tuzilishini bashorat qilish uchun ansambl ish oqimi. Strukturani 
bashorat qilishning alohida protokollari o'z-o'zidan tartibsiz hududlar (IDR), 
transmembran mintaqalar (TM), signal peptidlari va shablonlarning holati haqidagi 
ma'lumotlardan foydalangan holda har bir protein ketma-ketligini sinchkovlik bilan 
tahlil qilish orqali aniqlanadi. 
Bugungi kunga kelib, SARS-CoV-2 dan beshta oqsilning qisman yoki to'liq tuzilishi 
eksperimental ravishda hal qilindi. SARS-CoV-2 ning molekulyar mexanizmini 
tushunishning dolzarbligini hisobga olib, biz barcha hal qilinmagan strukturaviy va 
etuk strukturaviy bo'lmagan virusli oqsillarning strukturaviy modellarini yaratish 
uchun ansambl ish oqimidan foydalandik. Murakkabligi bo'yicha o'zgarib turadigan 
oqsil tuzilishini bashorat qilish usullarining ishlashi tufayli oqsillar ketma-ketligi 
oqsil tuzilishini bashorat qilishning zamonaviy usullari kombinatsiyasini 
optimallashtirish uchun diqqat bilan tahlil qilindi. Shunday qilib, natijada olingan 
modellar har bir oqsilning umumiy shakli bo'yicha maksimal aniqlik va maksimal 

---

ma'lumotga ega. Bu yerda biz 27 ta etuk virus oqsilining har biri uchun konspekt, 
ularning strukturaviy modellari va SARS-CoV-1ga nisbatan oʻzgaruvchanlik va 
SARS-CoV-2 ga potentsial funktsional ahamiyati kabi qoʻshimcha muhim 
maʼlumotlarni taqdim etamiz. 
Har bir ketma-ketlikdan ikkita asosiy omildan iborat bo'lgan profil asosida alohida 
protokollar yaratildi: 
Birlamchi ketma-ketlikka asoslangan ma'lumotlar. Konservalangan domenlardagi 
qoldiqlar (Pfam (Finn va boshq. 2014)) va ichki tartibsiz hududlar IuPred2 
(Mészáros, Erdos, and Dosztányi 2018) yordamida aniqlandi, bu aminokislotalar 
segmentlarining tarkibiga va ularning barqaror strukturaviy motivlarni shakllantirish 
tendentsiyasiga tayanadi. TMHMM (Krogh va boshq. 2001) yashirin Markov 
modeliga asoslangan spiral transmembran oqsil hududlarini bashorat qilish uchun 
ishlatilgan. SARS-CoV-2 da b-barrel transmembran oqsillari mavjud emas. 
Eksperimental tarzda aniqlangan tuzilmalarning mavjudligi. PSI-BLAST, 
modellashtirish uchun shablon sifatida ishlatilishi mumkin bo'lgan Protein 
ma'lumotlar bankida (PDB) mavjud bo'lgan qisman yoki to'liq tuzilmalar bilan 
gomologlarni aniqlash uchun ishlatilgan. 
Yuqori darajada saqlanib qolgan bir nechta SARS-CoV-1 oqsillari eksperimental 
ravishda echilgan va bizning tahlilimiz uchun mavjud. Ushbu tuzilmalardan 
ma'lumotlarni to'g'ri tarjima qilishni maksimal darajada oshirish uchun 
aminokislotalarning o'rnini bosuvchi moddalar oqsil konformatsiyasiga ta'sir qilishi 

---

mumkin bo'lganlarni aniqlash uchun tahlil qilindi. Protein tuzilishiga ta'sir etuvchi 
o'zgarishlarga misol qilib, gidrofobik yon zanjirning oqsil yadrosida zaryadlangan 
aminokislota bilan almashtirilishi yoki spiral strukturada prolin (spiral "uzuvchi") 
bilan almashishi mumkin. Agar bunday almashtirishlar topilmasa va oqsil shablonga 
70% dan ortiq o'ziga xoslikka ega bo'lsa, halqalar va almashtirishlar Rosetta remodel 
(Huang va boshq. 2011) va fixbb (Hu va boshq. 2007 Kuhlman) yordamida mahalliy 
modellashtiriladi (LM). va Baker 2000) ilovalari mos ravishda. Yaqinda chiqarilgan 
kristallografik tuzilmalarni sinchkovlik bilan tahlil qilingan oqsil ketma-ketligi va 
tanlangan hududlar uchun LM yordamida yaratilgan modellar bilan taqqoslash 
samarali yondashuv bo'lib ko'rinadi (Prates va boshq. 2020). Yuqori mahalliy 
rezolyutsiyaga erishish, ayniqsa substrat/ligand bog'lanish joylarida molekulyar 
docking yordamida kichik molekula nomzodlarini aniqlash bo'yicha keyingi 
tadqiqotlar natijalarini sezilarli darajada oshirishi mumkin. Ansamblni joylashtirish 
yondashuvlari ko'pincha oqsil nishonining konformatsion moslashuvchanligi bilan 
kurashish uchun qo'llanilsa-da, agar mavjud bo'lsa, holo shaklidagi homologlarning 
tizimli ma'lumotlari asosida bog'lanish joyini tozalash funktsional komplekslarni 
aniqlash uchun ko'proq mos keladi. 
Gomologiyaga asoslangan modellashtirish odatda shablonning identifikatsiyasi 30% 
dan yuqori bo'lgan holatlar uchun optimal yondashuv hisoblanadi. I-TASSER (Yang 
va boshq. 2015) ish jarayonining fragmentga asoslangan (FB) yondashuvi 
identifikatsiya diapazoni 30-70% bo'lgan hollarda va o'rnini bosuvchi oqsillarni o'z 
ichiga olgan hududlarda LMga muqobil modelni taqdim etish uchun ishlatilgan. Bu 

---

protein konformatsiyasiga sezilarli ta'sir ko'rsatishi kutilmoqda. Gomologning 
kristalli tuzilishi mavjud bo'lmagan oqsillar tuzilmalarini bashorat qilish uchun biz 
trRosetta (Yang va boshq. 2020) ish jarayonini qo'lladik. Protein tuzilishini bashorat 
qilish texnikasini tanqidiy baholash (CASP13) mezonlariga asoslanib, trRosetta 
energiyani minimallashtirishni boshqaradigan qoldiqlararo masofa va yo'nalishni 
bashorat qilish uchun chuqur qoldiq tarmog'idan foydalangan holda yangi 
burmalarni modellashtirishda yaxshi samaradorlikka erishish uchun ishlab 
chiqilgan. Prates va boshqalarda. 2020 yilda biz ish jarayonini tasvirlash uchun 
misol sifatida SARS-CoV-2 ning eng katta etuk oqsili nsp3 tahlilidan foydalanamiz 
(rasm). 
Finn, Robert D., Aleks Beytman, Jodi Klements, Penelopa Koggill, Rut Y. 
Eberxardt, Sean R. Eddi, Andreas Xeger va boshqalar. 2014. "Pfam: Proteinli oilalar 
ma'lumotlar bazasi." Nuklein kislotalar tadqiqoti 42 (Ma'lumotlar bazasi 
muammosi): D222–30. 
Huang, Po-Ssu, Yih-En Endryu Ban, Florian Rixter, Ingemar Andre, Robert Vernon, 
Uilyam R. Schief va Devid Beyker. 2011. "RosettaRemodel: Moslashuvchan 
magistral oqsil dizayni uchun umumiy asos." PloS One 6 (8): e24109. 
Xu, Xiaozhen, Xuanchen Vang, Xenming Ke va Brayan Kuhlman. 2007. "Protein 
halqasining yuqori aniqlikdagi dizayni." Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar 
Akademiyasi materiallari 104 (45): 17668–73. 

---

Krogh, A., B. Larsson, G. von Heijne va E. L. Sonnhammer. 2001. "Yashirin 
Markov modeli bilan transmembran oqsil topologiyasini bashorat qilish: To'liq 
genomlarga qo'llash". Molekulyar biologiya jurnali 305 (3): 567–80. 
Kuhlman, B. va D. Baker. 2000. "Mahalliy oqsillar ketma-ketligi o'z tuzilmalari 
uchun optimalga yaqin." Amerika Qo'shma Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi 
materiallari 97 (19): 10383–88. 
Messaros, Balint, Gabor Erdos va Juzanna Dostanyi. 2018. "IUPred2A: 
Oksidlanish-qaytarilish holati va oqsillarni bog'lash funktsiyasi sifatida oqsil 
buzilishining kontekstga bog'liq prognozi." Nuklein kislotalar tadqiqoti 46 (W1): 
W329–37. 
Prates, Erica Teixeira, Maykl R. Garvin, Mirko Pavicic, Piet Jones, Manesh Shah, 
Christiane Alvarez, David Kainer va boshqalar. 2020. "COVID-19 da ichak 
infektsiyasi orqali funktsional immunitet tanqisligi sindromi." bioRxiv. 
https://doi.org/10.1101/2020.04.06.028712. 
Yang, Jianyi, Ivan Anishchenko, Hahnbeom Park, Zhenling Peng, Sergey 
Ovchinnikov va Devid Beyker. 2020. "Prognozlangan qoldiqlar orientatsiyasidan 
foydalangan holda oqsil tuzilishini bashorat qilish yaxshilandi." Amerika Qo'shma 
Shtatlari Milliy Fanlar Akademiyasi materiallari 117 (3): 1496–1503. 
Proteinlardagi qoldiq aloqalarini aniq prognoz qilish ilmiy hamjamiyat oldida turgan 
uzoq davom etadigan muammodir. Bugungi kunda qoldiq kontaktlarini bashorat 
qilish odatda ikkita algoritmdan biri yoki ikkalasini qo'llaydigan dasturlar 

---

yordamida amalga oshiriladi: evolyutsion ulanish (EC) tahlili va nazorat ostida 
mashinani o'rganish (SML). 
EK usullari oqsil oilalaridagi qoldiq juftlarining muvofiqlashtirilgan o'zgarishlarini 
aniqlash uchun faqat ketma-ketlik ma'lumotlaridan foydalanadi. Ishtirokchi 
qoldiqlar orasidagi bu muvofiqlashtirilgan o'zgarishlar odatda oqsilning tuzilishi va 
funktsiyasini saqlab qolish uchun evolyutsion bosim bilan ta'minlanadi. Ko'p yillar 
davomida oqsillar oilasidagi aminokislotalarning birgalikdagi evolyutsion naqshini 
tahlil qilish orqali qoldiq juftliklari bilan aloqa qilishni bashorat qilish (1-rasm) 
qo'llaniladigan statistik model bilan cheklangan. Mahalliy statistik model deb 
ataladigan aniq kontakt bashoratlarini ajrata olmadi, ya'ni bevosita ( A – B va B – C ) 
bilvosita dan aloqa qoldiqlarining kovaring juftlari A – C ) kovaradigan, lekin 
aloqada bo'lmagan juft qoldiqlar. Bir necha yil o'tgach, lekin yaqin vaqtgacha 
unutilgan, Lapedes va hamkasblari ushbu to'siqni muvaffaqiyatli yengib o'tish uchun 
birinchi bo'lib global statistik modelni qo'llashdi (Lapedes). va boshqalar. , 1999). 
Yaqinda turli tadqiqot guruhlari ushbu kontseptsiyani qayta ko'rib chiqdilar va bir 
xil global modelning turli xil o'rganish tartib-qoidalari orqali kontakt 
bashoratlarining aniqligini sezilarli darajada yaxshilashga muvaffaq bo'lishdi. 
Ba'zilar teskari kovariatsiya matritsasini baholash printsipiga tayanadi (Markos va