Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медико-биологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники

Молекулярно-генетические болезни. Поскольку генная мутация по сравнению с хромосомной затрагивает сравнительно небольшой участок генетического материала, то обычно сопровождается менее грубыми нарушениями. Репродуктивная функция носителя при этом сохраняется, и поэтому такие заболевания чаще передаются в поколениях, т.е. являются наследственными в полном смысле слова.По доминантному типу наследуются различные скелетные и другие аномалии, не препятствующие размножению, не сокраща­ющие продолжительность жизни и поэтому мало подверженные от­бору. Такими аномалиями могут быть короткопалость, многопа-лость, сросшиеся и искривленные пальцы, искривление ногтей, от­сутствие боковых резцов, близорукость, дальнозоркость, астигма­тизм. Из тяжелых болезней по доминантному типу передаются врожденная катаракта, отосклероз, некоторые формы мышечной атрофии, прогрессирующая хорея Гентингтона, ахондроплазия, характеризующаяся карликовым ростом и непропорциональным сложением тела. К наиболее опасным болезням этой группы можно отнести множественный полипоз толстой кишки, имеющий тенден­цию к злокачественному перерождению, и нейрофиброматоз (бо­лезнь Реклингхаузена).
Некоторые болезни передаются по типу неполного доминирова­ния. Типичным примером является серповидно-клеточная анемия. Ген, ответственный за передачу серповидно-клеточности эритроци­тов, является доминантным, т.е. изменение эритроцитов проявляет себя в гетерозиготе, но в связи с тем, что при этом наряду с HbS син­тезируется и нормальный НЬА, такие больные могут и не знать о на­личии у них патологического гемоглобина. Только при гипоксии (например, высотной, под наркозом) заболевание может проявиться распадом эритроцитов. В гомозиготном состоянии ген HbS проявля­ет себя резкой анемией уже при рождении ребенка, что обычно за­канчивается смертью.
Большинство наследственных болезней передается по рецессив­ному типу. Болезнь проявляется тогда, когда дети получают патоло­гический ген от обоих родителей. Сами же родители, являясь ге­терозиготными носителями признака, остаются фенотипически здоровыми. Большое значение для проявления этих болезней у по­томства имеет кровное родство родителей, имеющих большую вероятность обладания одинаковым рецессивным патологическим геном. К этой группе болезней относятся дефекты аминокислотного обмена (фенилкетонурия, альбинизм, алкаптонурия), врожденная глухонемота, микроцефалия, пигментный ретинит и др. По такому же типу наследуются ферментопатии.
Наследование, сцепленное с половой хромосомой, проявляется у человека около 60 патологическими наследственными признаками, язанными с Х-хромосомой. Большинство из них рецессивны. Это начит, что в более выгодном положении находятся женщины, у которых наличие Х-хромосомы с патологическим геном компен­сируется наличием второй нормальной Х-хромосомы. Следователь­но, болезнь проявляется только у мужчин, в то время как женщины остаются здоровыми, являясь, однако, носительницами этого приз­нака (могут передавать его своему мужскому потомству). По такому типу передается гемофилия (не синтезируется антигемофильный глобулин), дальтонизм (красно-зеленая слепота), атрофия зритель­ных нервов, юношеская глаукома, гемералопия (отсутствие сумереч­ного зрения). Ген гипофосфатемического рахита, не поддающегося лечению эргокальциферолом (витамином D₂), сцеплен с Х-хромо­сомой, но в отличие от гемофилии и дальтонизма (когда патологиче­ский ген рецессивен) является доминантным, т.е. проявляется как у мужчин, так и у женщин в гетерозиготном состоянии.Полигенное наследование. Большинство признаков в организме определяется не одним, а многими генами, причем их аддитивное (дополняющее) действие не зависит от того, аллельны они или нет, сцеплены или нет, доминантны или рецессивны. Установление фи­зиологического гомеостаза в этих случаях в значительной степени зависит от внешних условий. Когда говорят о роли наследственной предрасположенности в патогенезе таких заболеваний, как гиперто­ническая болезнь, язвенная болезнь, бронхиальная астма, сахарный диабет, атеросклероз, то надо иметь в виду, что они наследуются по-лигенно. При этих заболеваниях количественные показатели гомео­стаза определяются как генетическими факторами, так и факторами среды, причем существует порог, за пределами которого гомеостаз легко нарушается.Большое значение имеет поиск фенотипических маркеров наследственной предрасположенности к определенному заболеванию, например, аллергический диатез может быть диагностирован на основании повышенного содержания в крови иммуноглобулина Е и повышенной экскреции с мочой минорных метаболитов триптофана. Определены биохимические маркеры наследственной предрасположенности к сахарному диабету (повышенная толерантность к глюкозе, содержание в крови иммунореактивного инсулина), конституционально-экзогенному ожирению, гипертонической болезни (гиперлипопротеинемия). Достигнуты успехи в изучении взаимосвязи между группами крови АВО, антигенами системы гистосовместимости HLA и возможностью развития некоторых болезней. Установлено, что для лиц с тканевым гаплотипом HLA В8 высок риск заболевания хроническим гепатитом, целиакией и миастенией; для лиц с гаплотипом HLA А2 — хроническим гломерулонефритом, лейкозом; для лиц с гаплотипом HLA DW4 — ревматоидным артритом, для лиц с гаплотипом HLA А1 — атопической аллергией. Корреляция с системой HLA обнаружена примерно для 90 заболеваний человека, многие из которых характеризуются нарушениями системы иммунитета.
2.Иммунокомплексные реакции (Реакции III типа)
Аллергические реакции III типа опосредованы иммунными комплекса­ми.
Иммунные комплексы образуются у всех индивидов при каждом иммун­ном ответе. Но лишь некоторые иммунные ответы и только у лиц, обладаю­щих предрасположенностью к иммунокомплексным реакциям приводят к имму-нокомплексным аллергическим заболеваниям. Иммунокомплексные реак­ции развиваются, если нарушен или относительно недостаточен нормальный клиренс иммунных комплексов и последние, вместо инактивации,фиксируют­ся на сосудистой стенке или в тканях, активируя эффекторные механизмы воспаления, тромбоза и фибринообразования.Форми­рованию иммунокомплексных реакций благоприятствуют хронические инфек­ции с персистированием в организме чужеродных антигенов.В норме иммунные комплексы фиксируются эритроцитами через СЗв фрагмент комплемента и CR1 рецептор эритроцитов, что предохраняет их от контакта с сосудистой стенкой, так как основная часть красных кро­вяных клеток следует в осевом кровотоке, В синусоидах селезенки и пе­чени при турбулентном кровотоке нагруженные иммунными комплексами эритроциты захватываются макрофагами при участии Fс-рецепторов. Неко­торая часть свободных иммунных комплексов , отщепленных от носителей в результате действия фактора I комплемента, захватывается макрофагами непосредственно.Немалое значение для определения потенциальной патогенности им­мунного комплекса имеют и его размеры, и другие физико-химические
свойства.Хотя, принципиально все классы антител способны к образованию им­мунных комплексов (ИК), наиболее часто поражения содержат депозиты IgG, IgH и IgA. Так как последние не связывают комплемент и не фикси­руются к эритроцитам, они часто обуславливают значительные депозиты в легких, мозге и почках. IgE могут активировать комплемент лишь по аль­тернативному типу, однако, если в состав ИК входят IgE, то облегчается прочная фиксация ИК на базофилах и мастоцитах, с их последующей дегра-нуляцией. В тоже время, в отличие от анафилактических реакций, для ИК реакций необходима значительно более высокая концентрация антител, способность которых специфически связываться с тканями не имеет решаю­щего значения.В общем, комплексы крупного размера легче и быстрее устраняются из циркуляции эритроцит-макрофагальным механизмом. Патологические симптомы, вызываемые цитотоксическими иммунными комплексами, обусловлены повреждающим действием клеток и медиаторов воспаления. Активация комплемента в местах отложения ИК приводит к по­вышению проницаемости кровеносных сосудов. При иммунокомплексных реак­циях активация комплемента иммунными комплексами ведет к продукции анафилотоксинов С5а и СЗа, а привлеченные хемоаттрактивным действием иммунных комплексов макрофаги выделяют фактор некроза опухолей -TNF, который настолько важен в механизмах реакций 3 типа, что антитела к нему значительно ослабляют их проявления. Важную
самостоятельную роль при иммунокомплексных реакциях играют тромбоциты, активируемые иммунными комплексами и запускающие такие не­отъемлемые элементы гиперчувствительности 3 типа, как тромбоз, фибринообразование и, через тромбоцитарные факторы роста, процессы клеточ­ной пролиферации, фиброплазии и ангиогенеза, которые часто наблюдаются в исходе иммунокомплексных поражений.Растворимые ИК могут возникать либо в кровотоке (Аг и Ат одновре­менно находятся в плазме крови) - в этом случае возникает обусловлен­ный иммунными комплексами васкулит; либо в ткани: Аг введен в ткань, а антитела находятся в кровотоке. Происходит их встречная взаимная диф­фузия и соединение. В этом случае возникает реакция типа феномена Ар-тюса.
Аллергические васкулитыПри аллергическом васкулите образование ИК происходит при неболь­шом избытке Аг непосредственно в просвете сосуда. Местом нахождения ИКможет стать любой кровеносный сосуд. Но фиксации ИК способствует высо­кое кровяное давление и турбулентный кровоток, поэтому типичными зона­ми отложения ИК при разной природе антител служат одни и те же сосу­дистые области: клубочки почек, ресничные тела глаз, ворсинчатое сосудистое сплетение IV мозгового желудочка, бифуркации и искривления артерий, околосуставные сосудистые сети
Комплексы также легче фиксируются в тканях, содержащих антигены, против которых направлена значительная часть входящих в них антител -например, при грибковых альвеолитах - в легких, при гепатите - в пече­ни.
Иммунокомплексный механизм васкулита участвует в патогенезе всех диффузных форм гломерулонефрита, хотя и комбинируется с другими реак­циями. Он обуславливает механизмы ревматоидного артрита, многих прояв­лений СКВ, узелкового периартериита, дерматомиозита, склеродермии, смешанных заболеваний соединительной ткани с неорганоспецифическими аутоантителами, аллергических кожных васкулитов, болезни Такаясу, кри-оглобулинемии.
сывороточная болезнь. В качестве особого случая васкулита, обус­ловленного ИК, можно рассматривать сывороточную болезнь. Она развива­ется через 8-10 дней после однократного введения большого количества ксеногенной сыворотки. Сывороточная болезнь проявляется: повышением температуры, увеличением селезенки и лимфоузлов, лейкоцитозом, сниже­нием активности комплемента.Симптоматика болезни возникает с появлением в кровотоке антител. Симптомы сохраняются до тех пор, пока в кровотоке находится свободный антиген (область избытка антигена, растворимые ИК).
После элиминации антигена симптомы исчезают. Перенесенная сыворо­точная болезнь.оставляет после себя повышенную чувствительность к бел­кам чужеродной природы: повторная инъекция может вызвать анафилакти­ческий шок.Поздние механизмы сывороточной болезни включают и иные гиперэрги-ческие реакции, в частности, ГЗТ.Системная красная волчанка (СКВ или SLE) - во многом, обусловлен­ное иммунными комплексами, аутоиммунное заболевание кожи и соедини­тельной ткани внутренних органов. Клиника красной волчанки зависит от того, какая система поражена. На первый план выступают патологические изменения кожи, суставов, почек, крови и мозга. Кроме того, возможно увеличение селезенки, лимфоузлов, а также - симптомы со стороны ЖКТ.
Ревматоидный артрит. Иммунные комплексы, активирующие комплемент, откладываются в сосудах и в синовиальной оболочке суставов при другом аутоиммунном заболевании - ревматоидном артрите. Заболевание протекает как хронический синовиит с повторными обострениями и ремиссиями или постоянно прогрессирует, приводя к деструкции и тугоподвижности суста­вов (прежде всего, кистей и стоп). Помимо суставов в процесс вовлекаются сердце, почки, легкие, ткани глаза и др. органы. Отличительная особенность реакции Артюса - нахождение Аг и Ат по разные стороны сосудистой стенки. Аг из ткани и Ат из сосудистого рус­ла диффундируют навстречу друг другу, причем преципитация происходит либо в ткани на месте введения антигена, либо периваскулярно, либо в самой сосудистой стенке.Артюс-подобные реакции: Классическая реакция Артюса у человека наблюдается нередко: та­ков, например, механизм развития асептических постинъекционных инфиль­тратов при внутрикожном введении медленно резорбирующихся антигенных и гаптенных лекарств. Большое дифференциально-диагностическое значение имеют в пневмоаллергологии аллергические альвеолиты грибкового проис­хождения, развивающиеся при ингаляции , прежде всего, некоторых плес­невых аллергенов, особенно при регулярных повторных воздействиях. Аллергические альвеолити
Примером могут служить профессиональные аллергические альвеолиты (АА), при которых в сыворотке больных обнаруживаются преципитирующие антитела к грибковым аллергенам ("легкие фермера", "легкие птичника", "легкое молотильщика", аллергическая интерстициальная пневмония, ал­лергическая интерстициальная пневмопатия. Аллергический альвеолит сос­тавляет основу острого и подострого легочного аспергиллеза. АА -собирательное понятие для воспалительных процессов, протекающих в стенках альвеол и интерстиции. Основную роль в их этиологии играют грибы или их споры. "Легкое птичника" - результат вдыхания белка кала и перьев птиц и сапрофитирующих на этих субстратах актиномицетов. "Легкое фер­мера" - результат вдыхания микрополиспоры - Micropolyspora faeni из покрытого плесенью сена. Типичная картина болезни характеризуется пос­ле 4 - 12 часовой экспозиции появлением одышки, кашля с мокротой, утомления, повышается температура. Эти симптомы сохраняются в течение многих часов и суток.При этом, в результате реакции Аг — Ат развиваются изменения по типу феномена Артюса со скоплением полиморфноядерных лейкоцитов, дест­рукцией альвеол и интерстициальной ткани легкого. В последующем наблю­дается мононуклеарная инфильтрация вплоть до образования зародышевых центров и гранулем, состоящих из эпителиальных и гигантских клеток.
3.Нарушение проводимости.
Нарушение проводимости. Сердечная аритмия, обусловленная на­рушением проведения импульса, называется блокадой.
Причиной блокады может быть повреждение проводящих путей, которое ведет к удлинению рефрактерного периода, ухудшению дру­гих функциональных характеристик и сопровождается замедлением или полным прекращением проведения импульса. Нарушения про­водимости могут возникать между синусно-предсердным узлом и предсердиями, внутри предсердий, между предсердиями и желу­дочками и в одной из ножек предсердно-желудочкового пучка. При внутрипредсердной и внутрижелудочковой блокаде частота сердечных сокращений не изменяется, а нарушение проявляется в изменении формы электрокардиограммы. Предсердно-желудоч-ковая же блокада может сопровождаться изменением ритма и часто­ты сердечных сокращений.Предсердно-желудочковая, или поперечная, блокада может быть полной и неполной (рис. 19.9). Полная поперечная блокада еще на­зывается блокадой III степени. В неполных атриовентрикулярных блокадах различают блокаду I и II степени.Предсердно-желудочковая блокада I степени характеризуется увеличением времени проведения импульса от предсердий к желу­дочкам, с удлинением интервала Р—Q более чем на 0,2 с. При этом частота сокращений предсердий и желудочков равны. Блокада П степени сопровождается более выраженными нарушениями атри-овентрикулярной проводимости, так что один или несколько им­пульсов из синусового узла не могут быть проведены к желудочкам: число сокращений предсердий больше, чем число сокращений же­лудочков. Существует несколько вариантов неполной предсерд-но-желудочковой блокады II степени, зависящих от степени нару­шения проводимости: атриовентрикулярная блокада с ухудшаюшей-ся от сокращения к сокращению проводимостью, пока одно из со­кращений не выпадает вовсе (периоды Самойлова—Венкебаха), бло­када, при которой выпадает каждое 3-5-е сокращение желудочков (блокада типа Мобитца), каждое 2-е сокращение, или проводится только одно из 3—6 возбуждений предсердий. При полной предсердно-желудочковой блокаде предсердия и желудочки сокращаются каждый в своем ритме, независимо друг от друга: предсердия с час­тотой около 70 в 1 мин, желудочки — в зависимости от расположения нового водителя ритма: 20—40 в 1 мин при расположении водителя в атриовентрикулярном соединении, 15—30 в 1 мин при расположе­нии в желудочке (идиовентрикулярный ритм).Особое значение имеет момент перехода неполной блокады в полную, когда к желудочкам не поступают импульсы от предсердии Медленная диастолическая деполяризация в потенциальных води­телях ритма возникает только через некоторое время после прекра­щения поступления импульсов от синусно-предсердного узла. Этот период носит название преавтоматической паузы, во время которой наблюдается асистолия желудочков. При этом вследствие прекраще­ния поступления крови к головному мозгу возникают потеря созна­ния, судороги (синдром Морганьи—Адамса—Стокса). Возможна смерть, но обычно при возобновлении сокращений желудочков ука­занные явления проходят. Синдром может повторяться многократно.При нарушении проводимости по одной из ножек предсерд-но-желудочкового пучка частота сокращений не изменяется, но со­кращение соответствующего желудочка запаздывает вследствие то­го, что волна возбуждения доходит к нему окольным путем. Ком­плекс QRS расширен и деформирован.Нарушение усвоения ритма. Сердечная аритмия может заключать­ся и в том, что нарушается воспроизведение частоты возбуждения (трансформация ритма, деление частоты) или следующие друг за другом потенциалы действия и сокращения оказываются неодина­ковыми (альтернация).Трансформация ритма может наблюдаться при нарушении прове­дения возбуждения по различным участкам сердечной проводящей системы или при переходе возбуждения с волокон Пуркинье на мы­шечные волокна сердца. Она отчетливо выявляется при нарушении функционального состояния сердца вследствие интоксикации, ги­поксии или ишемии в сочетании с тахикардией. При этом частота возбуждений миокарда может не соответствовать частоте сокраще­ний, например, при каждом втором потенциале действия не насту­пает сокращения. Происходит это в результате того, что сократи­тельный аппарат клетки, система сопряжения возбуждения и сокра­щения имеют более длительный период восстановления, чем возбу­димая мембрана кардиомиоцита. Поэтому данное явление возника­ет при тех поражениях миокарда, когда функциональные свойства мембраны еще сохранены, а сократительный аппарат уже нарушен и рассматривается как неблагоприятный прогностический признак.Альтернация проявляется в неравенстве по амплитуде и длитель­ности следующих друг за другом возбуждений и сокращений. Воз­можна альтернация только возбуждений или
только сокращений, или одновременно тех и других. Это чаще всего связано с тем, что при поражении миокарда в ответ на один приходящий импульс воз­буждаются и сокращаются все волокна, а в ответ на следующий — только их часть. Поэтому потенциалы действия и амплитуда сокра­щений не равны. Однако возможны альтернирующие сокращения каждого мышечного волокна.Нарушения усвоения ритма свидетельствуют о глубоком рас­стройстве обмена и часто наблюдаются в терминальных состояниях.
4.Основной обмен.