Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медико-биологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники

МУТАЦИЯ - Стойкое скачкообразное изменение в наследственном аппарате клетки, не связанное с обычной рекомбинацией генетического ма­териала, называется мутацией.Виды. В зависимости от размеров повреждения генетического аппарата различают генную и хромосомную мутацию. Генная мутация обусловлена изме­нением химического строения гена, а именно специфической последова­тельности пуриновых и пиримидиновых оснований участка ДНК. Струк­турные изменения ДНК заключаются в разрыве одной или нескольких це­пей, образовании димеров, появлении поперечных сшивок. Мутация может касаться как структурных, так и регуляторных
генов.Хромосомная мутация — это изменение общего числа хромосом или их структуры. Хромосомная нить может разрываться в одном или нескольких местах, а сегменты ее могут утрачиваться или воссоединяться в неправиль­ном порядке. Выпадение участка хромосомы называют делецией, поворот на 180° — инверсией, обмен сегментами между хромосомами — транслокаци­ей, удвоение — дупликацией. Чаще наблюдается изменение числа хромосом. Это результат неправильного распределения их в процессе деления клетки — нерасхождения гомологических хромосом в мейозе или сестринских хроматид в митозе.Мутация происходит как в соматических, так и в половых клетках. Если мутация произошла в соматической клетке, то последствия связаны только с судьбой данного организма. С его гибелью исчезают следы произошедшей мутации. Если мутация произошла в половой клетке и последняя под­верглась оплодотворению, то последствия мутации сказываются на судьбе потомства.Мутантные гены могут быть доминантными и рецессивными. Доминант­ный мутантный ген проявляет себя в гетерозиготном, а рецессивный — толь­ко в гомозиготном состоянии. Мутация бывает также полезной и вредной, а последняя — смертельной и несмертельной для своего носителя.Различают спонтанную и индуцированную мутацию. Частота спонтан­ных мутаций невелика. Индуцированная мутация возникает под влиянием различных факторов внешней среды.Причины. Факторы, вызывающие мутацию, — мутагены делятся на физи­ческие, химические и биологические. Среди физических мутагенов на первом месте стоит ионизирующее и ультрафиолетовое излучение. Облучение спо­собно изменить наследственное вещество половых клеток и вызвать мутацию в такой минимальной дозе радиации, которая не вызывает гибель или луче­вое поражение всего организма. Потомство же облученного находится под угрозой развития болезни. К химическим мутагенам относят цитостатические препараты, особенно ингибиторы синтеза ДНК (меркаптопурин, теобромин, теофиллин), алкилирующие соединения (азотистый иприт, фенол, формаль­дегид), аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, некоторые анти­биотики, свободные радикалы, антиметаболиты. К биологическим мутагенам относят вирусы. Они могут поражать как соматические, так и половые клет­ки. Например, у женщин, которые перенесли краснуху или вирусный гепа­тит, бывают спонтанные аборты, причем в клетках плода отмечаются много­численные хромосомные аберрации. У потомства этих женщин чаще встречаются хромосомные болезни. Последствия. Антимутационные механизмы. Мутация не всегда влечет за собой изменения в организме. Не каждая замена азотистого основания в мо­лекуле ДНК приводит к подобной же ошибке при ее редупликации. На уров­не клетки существует особая ферментативная система репарации поврежден­ной ДНК . Не всякое аминокислотное замещение в молекуле белков приводит к нарушению ее конформации. Подавляющее большинство мутаций не имеет последствий для организма по той причине, что только 5% всех генов функционирует, остальные же находятся в репрессированном со­стоянии и не транскрибируются.Вредная мутация приводит к аномалии и болезни. Нарушение струк­турного гена может привести к дефициту важного белка или синтезу его ано­мальной формы с последующими биохимическими, структурными и функ­циональными нарушениями.Не менее обширный круг болезней связан с дефицитом или дефектом строения ферментов — ферментопатией. Это приводит к блоку определенных этапов метаболизма. Так, дефицит уридинфосфатглюкуронилтрансферазы приводит к накоплению в крови и тканях билирубина и развитию желтухи. Повышенная чувствительность к алкоголю иногда связана с низкой активно­стью фермента алкогольдегидрогеназы. Дефекты ферментов лекарственного метаболизма приводят к повышенной чувствительности к лекарственным препаратам.Мутация может касаться генов, контролирующих ферменты репарации ДНК. В таких случаях повышается чувствительность организма к лучевым и другим мутагенным воздействиям. Считается, что злокачественный рост,преждевременное старение, коллагенозы имеют в своем патогенезе такие ме­ханизмы. Иногда молекулярная патология фермента проявляется только при специфических внешних воздействиях - пищевых, лекарственных, произ­водственных. Описано более 150 ферментопатий, их химические и клиниче­ские проявления.В отличие от генных хромосомные мутации затрагивают значительно больший объем наследственного материала. Делеция или транслокация рез­ко изменяют генный баланс хромосомы. «Передозировка» наследственного материала является не менее опасной, чем его потеря.Если мутация не летальная, то важно установить, сохранена ли способ­ность носителя воспроизводить потомство. Если эта способность сохранена, то дефект будет передаваться по наследству. Последствия мутации будут за­висеть также от того, доминантным или рецессивным является мутантный ген. Доминантные гены сильнее контролируются отбором (вредные удаляют­ся). Рецессивные патологические гены проявляются только тогда, когда на­ходятся в гомозиготном состоянии. В гетерозиготном состоянии в популя­ции накапливается большое количество патологических генов (гетерозигот­ное носительство). Проявление патологического гена определяется такими его свойствами, как пенетрантность и экспрессивность. Пенетрантность — это вероятность фенотипического проявления гена, которая выражается в процентах (отно­шение больных особей к числу носителей соответствующего гена). Экспрес­сивность — степень клинического проявления гена, которая может быть сла­бой или сильной. Пенетрантность и экспрессивность генов зависят от эндо­генных и экзогенных факторов. Например, если для проявления гемофилии решающее значение имеет нарушение в геноме, то возникновение сахарного диабета зависит от взаимодействия генетических факторов и внешней среды. В последнем случае говорят о наследственном предрасположении.
Проявление наследственных болезней иногда зависит от возраста. Гемо­филия, ихтиоз, наследственная глухонемота проявляются уже при рождении, хорея Гентингтона обнаруживается в 30—35 лет, а подагра — в пожилом возрасте.
2.Первичные Т-клеточные иммунодефициты.
Проявления Т-клеточных иммунодефицитов включают: Наклонность к хронически-прогрессиру­ющему или тяжёлому острому течению ин­фекций, вызванных условно патогенными микроорганизмами и внутриклеточными па­разитами (микобактерии, грибки, вирусы, про­стейшие); Снижение способности к ГЗТ, выявляемое как анергия при кожных аллерготестах; Реакции трансплантат против хозяина при переливании донорской крови и пересадках тканей; Заболевания, вызванные живыми ослаб­ленными вакцинами (например, Б1ДЖ или про-тивополиомиелитной); Повышение частоты онкологической пато­логии; Нередко, истощение, задержку физическо­го развития, хронические диарреи.Классическим изолированным нарушени­ем тимус-зависимого иммунитета проявляет-
ся синдром Ди Джорджа — врождённая ги­поплазия вилочковой железы. Это - основан­ная на хромосомной аберрации эмбриопатия, затрагивающая дериваты 3-го и 4-го глоточ­ных карманов - паращитовидные железы, тимус и, часто также дугу аорты. Болезнь со­провождается стигмами челюстно-лицевого дизэмбриогенеза: гипертелоризмом, низко посаженными ушными раковинами, выступа­ющим лбом, микрогнатией, а также сердечно-сосудистыми нару­шениями (двойная дуга аорты и декстропозиция сердца). Иногда на­ходят трахео-эзофагальный свищ. Иммунологически болезнь характеризуется снижением или отсутствием Т-клеточного иммунитета, при сохранной функции В-лимфоцитов. Трасплантация тимуса приносит хороший ле­чебный эффект. В лимфоидных органах и периферической крови отсутствуют Т-лимфоциты, но имеют­ся В-лимфоидные фолликулы и циркулирую­щие В-лимфоциты вырабатывают достаточно иммуноглобулинов. Синдром Незелоффа - представляет со­бой изолированную гипоплазию тимуса и не­достаточность Т-клеток, без сопутствующих челюстно-лицевых, сердечно-сосудистых и эн­докринных аномалий. Степень гипоплазии ти­муса меньшая, присутствуют тимические эпи­телиальные клетки, но функции Т-клеток и их численность глубоко недостаточны. Дефицит уриннуклеозидфосфорилазы (ПНФ) может наблюдаться при синдроме Незелоффа и самостоятельно. ПНФ - энзим, катализирующий важный этап пуринового обмена: превращение дезоксигуанозина и дезоксиинозина в гуанин и гиноксантин. Гипоксантин затем может образовавать ксантин и мочевую кислоту. При его дефиците дезоксинуклеозиды накапливаются, образуют фосфорилированные формы, и избыток дезокси-ГТФ может ингибировать рибонуклеотидредуктазу, что ведет к торможению синтеза ДНК и замедлению репликации клеток. ПНФ имеется во всех клетках, но при её дефиците Т-лимфоциты страдают больше других, так как именно в них минимальна активность другого фермента — 5'-нуклеотидазы, вы­полняющей при дефиците ПНФ компенса­торную функцию и разрушающей избыток дезокси-ГТФ. При хрящево-волосяной дисплазии и син­дроме коротконогих карликов (аутосомно — рецессивные нарушения) у больных наблюда­ются истончение и оскудение волос, карлико­вость с укороченными конечностями, сверх-подвижность суставов, кистозно-склеротическая остеохондропагия. Иммунологические нарушения аналогичны синдрому Ди Джорд­жа. Кандидамикоз часто сопутствует Т-клеточным и смешанным иммунодефицитам, а так­же дефектам терминальных звеньев системы комплемента. Так как это нередко сочетается с дефицитом или дефектами репертуара Т-супрессоров, картину могут дополнять аутоим­мунные нарушения. Смешанныепервичные иммунодефициты: условно к смешанной груп­пе относят лишь те иммунодефицитные рас­стройства, при которых имеется выраженный сочетанный дефицит Т-лимфоцитов и антител.