Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медико-биологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ С ПРЕОБЛАДАНИЕМ НАРУШЕНИЙ антителообразования:
Плазматические клетки, специализированные на синтез одного из классов иммуноглобули­нов, развиваются из костномозговых предше­ственников. Общий предшествен­ник лимфоцитов даёт начало про-В клеткам (наиболее ранним В-элементам, экспрессиру-ющим терминальную дезоксинуклеотидил-трансферазу). Про-В клетки становятся пре-В лимфоцитами, приобретая способность к синтезу цитоплазматических тяжелых ji-цепей иммуноглобулинов М. Пре-В клетки живут и размножаются в печени плода и костном моз­ге на протяжении всей жизни индивида. Под влиянием цитокинов они могут иролиферировать и переходить в незрелые В-лимфоциты, которые имеют поверхностные IgM. Именно на этой стадии под влиянием избытка аутоантигенов имеет место толеризация и анергия большинства аутореактивных незрелых В-кле-ток в костном мозге. Эксирессируя поверхностные IgD, незрелые В-клетки переходят в категорию зрелых. Затем они ди­версифицируются благодаря альтернативному использованию различных генов константных участков тяжёлых цепей. Генетическое пере­ключение и терминальная дифференцировка приводит к появлению изотипически разно­образных зрелых лимфоцитов, коммитированных к Синтезу всех классов и подклассов сы­вороточных антител, которые и могут стано­виться плазматически ми клетками.При нарушениях дифференцировки В-лим-фоци гов развиваются пммунодефициты, прояв­ляющиеся нехваткой или грубыми отклонения­ми в спектре синтезируемых иммуноглобулинов. Клеточный иммунитет относительно сохранен, возможны аутоиммун­ные синдромы. Проявления врождённых дефек­тов антителообразования, как правило, отсро­чены на 4-9 месяцев, так как новорожденные временно находятся под защитой пассивного трансплацентарного иммунитета, обеспеченно­го материнскими иммуноглобулинами. больные, имеющие аномалии антителогенеза, в основном, проявляют сниженную устойчивость к инфекциям, вызванным кап-ульными бактериями (так называемая «гно­еродная флора» ).
Дефицит IgA заслуживает более подроб­ного описания, как самый частый вариант пер­вичной недостаточности иммунного ответа у европеоидов (1/600). Больные имеют дефект терминальной диф-ференцировки В-лимфоцитов. У них есть В-клетки с поверхностными IgA, но они прояв­ляют фетальный фенотип и несут также IgM. Перехода в зрелые IgA-лимфоциты не проис­ходит. Лимфоциты не выделяют в кровь IgA или подвергаются избыточной антиизотипической супрессии. Сывороточная концентра­ция IgA падает ниже 10 мг%, как правило, отсутствует IgA в экскретах организма, на коже и на слизистых. Заболевание наследует­ся аутосомно, причём описаны и доминант­ный и рецессивный типы наследования. Дефицит подклассов IgG (с первого по четвёртый) возникает вследствие аутосомно-рецессивных делеций генов константных уча­стков у-цепей иммуноглобулина G в 14-й хро­мосоме. Носители этой аномалии могут иметь нормальное или несколько пониженное коли­чество иммуноглобулинов G, причём инфек­ционный синдром не бывает тяжёлым. Ано­малия может наблюдаться изолированно или в сочетании с дефицитом IgA и IgM. Изолированный дефицит IgM проявляет­ся в виде тяжелейших бактериальных пора­жений бронхолёгочного аппарата, глаз, моз­говых оболочек и ЛОР-органов, с исходом в сепсис. Недостаточность антител с избытком IgM имеет сцепленное с Х-хромосомой или аутосомно-рецессивное наследование. Боль­ные страдают от нарушений конечной диффе­ренцировки лимфоцитов, синтезирующих IgG и IgA, но их В-лимфоциты продуцируют из­быток IgM и IgD. Последние могут даже по­являться в сыворотке. Клиника характеризу­ется бактериальными инфекциями и аутоим­мунными поражениями, опосредованными аутореактивными макроглобулинами (холодовая гемолитическая анемия, нейтронения, тромбоцитопения). Фактически, болезнь пред­ставляет собой дефект Т-В взаимодействия.
Преходящая гипогаммаглобулинемия груд­ных детей это аномалия, при которой продля­ется физиологическая неонатальная гипогаммаглобулинемия. Новорожденные способны к гуморальному иммунному ответу в ограничен­ной степени, главным образом, они отвечают продукцией IgM. В первые 3 месяца их имму­ноглобулины G представлены, в основном, ма­теринскими антителами, полученными через плаценту. Большое значение для обеспечения иммунитета слизистых у новорожденных име­ют антитела и лимфоциты молозива и грудно­го молока при естественном вскармливании. Молозиво содержит гликопротеиды, регули­рующие функции Т-клеток новорожденного. Иммуноглобулины G могут даже проникать через слизистую кишечника новорожденных первых двух месяцев жизни. На 4-м месяце жизни происходит снижение сывороточного уровня антител, так как материнский пул истощается, а проницае­мость интестинального барьера снижается. Уровень IgG восстанавливается после 7 месяцев, по мере развития собственной способно­сти к их синтезу. Если к 10 месяцам способ­ность к спонтанной продукции IgG не достиг­нет возрастной нормы, говорят о транзиторной гипогаммаглобулинемии. Простой вариабельный иммунодефицит (CVI-синдром) представляет собой гетероген­ную группу нарушений гуморального имму­нитета, проявляющихся замедлением перехо­да зрелых В-лимфоцитов различных классов в плазматические клетки. Плазматизация В-лимфоцитов в ответ на Т-клеточные сигналы и поликлональные активаторы нарушена. Это может отражать неотвечаемость на цитокины, недостаток ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6 или избыточное супрессорное влияние Т-клеток, равно как и антилимфоцитарных аутоантител. Нарушение манифестирует в зрелом возрасте — обычно, у старших подростков или молодых людей. У взрослых оно считается самым частым пер­вичным иммунодефицитом (1/50 000). Дефи­цит плазматических клеток не сопровождает­ся лимфопенией, степень гипоиммуноглобулинемии и ее спектр могут быть различными, чаще всего снижены концентрации антител всех классов. У больных бывает гиперплазия лимфоузлов, селезёнки, отмечаются неказеоз-ные гранулёмы внутренних органов (вероят­но, из-за персистирования неизвестных ин­фекционных агентов), характерны бактери­альные инфекции и, что довольно необычно, хронический лямблиоз кишечника, а также аутоиммунные синдромы (пернициозная ане­мия Аддисона-Бирмера, ревматоидный арт­рит, гемолитическая анемия, целиакия), и по­вышена частота лимфом.При различных наследственных наруше­ниях метаболизма также возможны дефекты антителообразующих функций.


3.Сложные нарушения серд.ритма
При наличии многочисленных эктопических очагов возбуждения и такого изменения проведения импульса, при кото-ром нарушается скорость проведения его по разным участкам мио­карда или имеет место распространение импульса только в одном направлении, создаются условия для длительной циркуляции волны возбуждения в определенном отделе сердца, возникают расстрой­ства ритма — трепетание и мерцание.
В нормальных условиях волна возбуждения, возникнув в одном месте, распространяется в обе стороны сердечной камеры. Достигнув противоположной стенки, она затухает, встретившись с другой вол­ной, которая оставила за собой зону рефрактерности. Если же вследствие возникновения временного блока или запазды­вания возбуждения по некоторым волокнам миокарда возбуждение приходит к месту, которое уже вышло из состояния рефрактерности, то создаются условия для длительной циркуляции раз возникшего импульса.В ряде случаев частота сокращений предсердий достигает 250—400 в 1 мин. Такое состояние носит название трепетания пред­сердий и может длиться несколько месяцев и лет. При этом вслед­ствие неспособности желудочков воспроизводить высокий ритм предсердий развивается относительная сердечная блокада; желудоч­ки отвечают сокращением на каждое второе, третье или четвертое сокращение предсердий, так как остальные волны возбуждения по­падают в фазу рефрактерности. Сокращение желудочков может воз­никать раньше достаточного наполнения их кровью, что вызывает тяжелые нарушения кровообращения.Если количество сокращений предсердий доходит до 400—600 в 1 мин, говорят о мерцании, или фибрилляции, предсердий. При этом сокращаются лишь отдельные мышечные волокна, а все предсердие находится в состоянии неполного сокращения, его участие в перека­чивании крови прекращается. Беспорядочно приходящие к пред-сердно-желудочковому узлу по отдельным мышечным волокнам предсердий импульсы в большинстве своем неспособны вызвать его возбуждение, так как застают узел в состоянии рефрактерности или не достигают порогового уровня. Поэтому предсердно-желудочко-вый узел возбуждается нерегулярно и сокращения желудочков носят случайный характер. Как правило, число сокращений желудочков за 1 мин превышает нормальное. Нередко сокращения желудочков происходят до их наполнения кровью и не сопровождаются пульсо­вой волной. Поэтому частота пульса оказывается меньше частоты сокращений сердца — дефицит пульса. Такое патологическое состо­яние сердца называется мерцательной аритмией. Оно возникает ча­ще всего при стенозе левого предсердно-желудочкового отверстия, тиреотоксикозе и выраженном кардиосклерозе.При некоторых патогенных воздействиях (прохождение элек­трического тока через сердце, наркоз хлороформом или циклопро­паном, закупорка венечных артерий или другие случаи резкой гипо­ксии, травма сердца, действие токсических доз наперстянки и каль­ция) возникает фибрилляция желудочков. При этом из-за хаотическо­го сокращения отдельных мышечных волокон пропульсивная сила сокращений практически отсутствует, кровообращение прекращает­ся, быстро наступает потеря сознания и смерть. К фибрилляции предрасполагают уменьшение концентрации внутриклеточного ка­лия, ведущее к снижению мембранного потенциала кардиомиоци-тов и более легкому возникновению в них деполяризации и возбуж­дения, а также изменение содержания нервных медиаторов, особен­но катехоламинов.При лечении фибрилляции желудочков наиболее эффективно пропускание короткого сильного одиночного электрического разря­да через сердце. При этом происходит одновременная деполяриза­ция всех волокон миокарда и прекращаются асинхронные возбужде­ния мышечных волокон. В качестве мероприятия, предупреждаю­щего развитие фибрилляции, применяется коррекция солевого со­става крови.
4.Нар-е колич.поступления белков в организм.