Tabiiy fanlar fakultet

1.2. Purinning tuzilishi va nomenklaturasi, uni olish usullari
IUPAC nomi 7H-purin
Muqobil nomlari:
Purin
9H-purin
7H-purin
Imidazo(4,5-d)pirimidin
Molekulyar formula C5H4N4
Molar massasi 120,115 g/mol
CAS raqami 120-73-0

Purin nukleotidlarini sintez qilishning ikkita yo'li mavjud:
De Novo sintez yo'li, va
Qutqaruv yo'li.
DE NOVO sintez usuli
Purin sintezi barcha to'qimalarda sodir bo'ladi. Purin sintezining asosiy joyi jigarda va cheklangan darajada miyada.
Substratlar: riboza-5-fosfat; glitsin; glutamin; H2O; ATP; CO2; aspartat.
Mahsulotlar: GMP; AMP; glutamat; fumarat; H2O.
(1) Purin asosi riboza qismida sintezlanadi.
(a) riboza qismini ta'minlovchi 5'-Fosforibosil 1'-pirofosfat (PRPP), fosforibosilamin hosil qilish uchun glutamin bilan reaksiyaga kirishadi. Purin biosintezidagi bu birinchi qadam purin halqasining N9 ni ​​hosil qiladi va AMP va GMP tomonidan inhibe qilinadi.
(b) butun glitsin molekulasi o'sib borayotgan purin prekursoriga qo'shiladi. Keyin C8 formil-FH4, N3 glutamin, C6 CO2, N1 aspartat va C2 ​​formil-FH4 qo'shiladi.
(c) asosiy gipoksantinni o'z ichiga olgan IMP hosil bo'ladi. IMP jigarda parchalanadi. Uning erkin asosi yoki nukleozid turli to'qimalarga o'tib, u erda yana nukleotidga aylanadi.
(2) IMP ham AMP, ham GMP ning kashshofidir.
(a) Har bir mahsulot teskari aloqani inhibe qilish orqali IMP filial nuqtasidan o'z sintezini tartibga soladi, shuningdek, yo'lning dastlabki bosqichini inhibe qiladi.
(b) AMP va GMP trifosfat darajasiga qadar fosforlangan bo'lishi mumkin.
(c) Nukleotid trifosfatlar (ATP va GTP) energiya talab qiluvchi jarayonlar yoki RNK sintezi uchun ishlatilishi mumkin.
(3) Riboza qismining deoksiribozaga qisqarishi difosfat darajasida sodir bo'ladi va tioredoksin oqsilini talab qiladigan ribonukleotid reduktaza tomonidan katalizlanadi.
(a) Difosfatlar fosforlangandan so'ng, dATP va dGTP DNK sintezi uchun ishlatilishi mumkin.
4) Purin asoslarini bir qator reaktsiyalar orqali erkin asoslar, nukleotidlar va nukleozidlar o'rtasida qutqarish va aylantirish mumkin.

Purin almashinuvi

Purinlar barcha tirik organizmlar uchun muhim ahamiyatga ega. Ular nuklein kislotalar, oqsillar, boshqa metabolitlar sintezi hamda energiya talab qiluvchi reaksiyalar uchun zarurdir. Ko'payish yoki tuxum ishlab chiqarishning yuqori tezligini hisobga olgan holda, parazitlar juda faol nuklein kislota sintezini talab qiladi, bu esa ajralmas purin nukleotidlarini ko'p miqdorda etkazib berishni talab qiladi. Umuman olganda, purin nukleotidlari de novo va/yoki "qutqarish" yo'llari bilan sintezlanishi mumkin. De novo yo'li turli xil purin nukleotidlarini sintez qilish uchun oddiy birikmalardan foydalanadi. Boshqa tomondan, qutqarish yo'llari hujayra o'zining purin ehtiyojlarini oldindan hosil bo'lgan purinlarning endogen va/yoki ekzogen manbalaridan qondira oladigan qayta foydalanish yo'llaridir. Uy egasidan keskin farqli ravishda, barcha o'rganilgan parazitlar, Angiostrongylus cantonensis nematodalari [Wong va Ko, 1979] va Metastrongylus apri [Wong va Yeung, 1981], shuningdek, Acanthamoeba polyphaga [Ogbunude va Baer, ​​protozoa] bundan mustasno. 1993a], A. astronyxis va A. castellani [Hassan va Coombs, 1986a], de novo purin biosinteziga qodir emas va ularning purin talablarini qondirish uchun qutqarish yo'llariga bog'liq [Perrotto va boshq., 1971; Marr va boshqalar, 1978; Boonlayangoor va boshqalar, 1980; Berens va boshqalar, 1981; Vang va Simashkevich, 1981; Gutterij va Davies, 1981; Senft va Crabtree, 1983; Fish va boshqalar, 1982a va b; Shvartsman va Pfefferkorn, 1982; Miller va Lindstead, 1983; Vang va boshqalar, 1983; Vang CC va Aldritt, 1983; LaFon va Nelson, 1985; Dovey va boshqalar, 1984]. Bundan tashqari, uy egasi va parazit o'rtasidagi katta filogenik ajralish tufayli, ba'zi hollarda xostdan purinni qutqaruvchi mos fermentlar va parazit o'rtasida etarli darajada farq mavjud bo'lib, ular maxsus inhibitorlar yoki "buzg'unchi substratlar" ni yaratish uchun ishlatilishi mumkin. parazit fermentlar. Bundan tashqari, purinni qutqarishning birinchi bosqichi bo'lgan purinni tashishning o'ziga xos xususiyatlari parazitlar va ularning sutemizuvchilar xosti o'rtasida sezilarli darajada farqlanishi ko'rsatilgan. Shu sababli, parazitlarda purinlarni saqlab qolish uchun mas'ul bo'lgan tashuvchilar va fermentlar bu organizmlarga qarshi kimyoterapiya uchun ajoyib potentsial maqsadlarni tashkil qiladi.
Parazitlarni saraton va virusli infektsiyalarni davolash uchun sintez qilingan bir yoki bir nechta mavjud purin analoglari bilan purinning so'rilishini blokirovka qilish yoki buzish va qutqarish yo'li bilan tanlab purinlardan mahrum qilish mumkin. Ayniqsa, parazitlarda purinni qutqarish metabolizmida ishtirok etadigan tashuvchilar yoki fermentlarni inhibe qiladigan analoglar yuqori selektivlikka ega potentsial kimyoterapevtik vositalardir. Shu bilan bir qatorda, tanlab tashiladigan va/yoki parazitdagi zaharli nukleotidlarga afzallik bilan metabolizatsiya qilinadigan analoglar “buzg'unchi substratlar” vazifasini bajaradi va parazitlarga qarshi selektiv toksiklikni namoyon qiladi. Ikkala holatda ham de novo purin biosintezining yo'qligi va purinlarni saqlab qolishga to'liq bog'liqlik parazitni har ikkala strategiyaga alohida sezgir qiladi va parazitlarga qarshi selektiv toksiklikka olib keladi. Biroq, parazitlar va ularning uy egasi o'rtasidagi bu ajoyib farqlardan foydalanishga bir nechta urinishlar qilingan. Shunga qaramay, nukleotidlar almashinuvini buzadigan potentsial antiparazitar agentlar sifatida bir yoki bir nechta allaqachon kimyoterapevtik purin analoglaridan foydalanishning maqsadga muvofiqligi ba'zi parazitar kasalliklarni, shu jumladan bezgakni davolashda ko'rsatildi [Gati va boshq., 1987; Gero va boshqalar, 1988 va 1989], schistosomiasis [Jaffe, 1975; Senft va Crabtree, 1983; el Kouni va boshqalar, 1983, 1985, 1987 va 1989; Baer va boshqalar, 1988; el Kouni, 1991], trypanosomiasis [Avila va Avila, 1981; Ogbunude va Ikediobi, 1982b; Avila va boshqalar, 1983; Berens va boshqalar, 1984], leyshmanioz [Berman va boshqalar, 1983; Peters va boshqalar, 1980; Walton va boshqalar, 1983] va toksoplazmoz [Pfefferkorn va Pfefferkorn, 1976; Luft, 1986; el Kouni va boshqalar, 1999].
Ushbu sharhda biz parazitlarda purinlar almashinuvida ishtirok etadigan transport, metabolik yo'llar va fermentlarning o'ziga xos xususiyatlari o'rtasidagi farqlarning keng jihatlarini ularning sutemizuvchilar xostiga nisbatan muhokama qilishga harakat qilamiz. Parazitlar va ularning xo'jayinlaridagi purin almashinuvi o'rtasidagi farqlarni aniqlash nafaqat o'rganilayotgan parazitdagi metabolizm haqida umumiy ma'lumotga yordam beradi, balki parazitar kasalliklarni allaqachon mavjud bo'lgan bir yoki bir nechta kimyoterapevtik purin bilan davolashning potentsial maqsadlarini aniqlashga yordam beradi. analoglari. Parazit va uning xostlari o'rtasida purinni tashish va qutqarish metabolizmidagi farqlarning ahamiyati, sutemizuvchilar tizimining nukleozidlarini tashishning kuchli inhibitorlari shistosomalarda nukleozidlarning so'rilishini sezilarli darajada inhibe qilmasligini kashf qilish bilan ta'kidlangan [el Kouni va boshq., 1983 va boshqalar. Kouni va Cha, 1987]. Ushbu topilmalar asosida muvaffaqiyatli antischistosomal kemoterapevtik rejim ishlab chiqildi
Nukleotidlar hayotning hamma joyda mavjud bo'lgan tarkibiy qismlari bo'lib, ko'pchilik biokimyoviy reaktsiyalarda faol ishtirok etadilar. Eslatib o'tamiz, ATP hujayraning "energiya valyutasi" bo'lib, uglevodlarning uridin nukleotid hosilalari uglevodlarning hujayra transformatsiyasida keng tarqalgan oraliq mahsulotlardir (23-bob) va fosfolipidlarning biosintezi sitozin nukleotid hosilalari orqali amalga oshiriladi (25-bob). 33-bobda biz GTP oqsil sintezining endergonik reaktsiyalarini boshqaradigan bevosita energiya manbai bo'lib xizmat qilishini ko'ramiz. Kofermentlarning aksariyati (masalan, A, NAD, NADP va FAD koenzimlari) nukleotidlarning hosilalaridir. Nukleotidlar, shuningdek, vositachi metabolizmning asosiy fermentlarining AMP, ADP va ATP ning nisbiy kontsentratsiyasiga javobida bo'lgani kabi, metabolik tartibga solishda ham ishlaydi (PFK bu erda eng yaxshi misoldir; 19-bobga qarang). Bundan tashqari, purin nukleotidlarining siklik hosilalari, cAMP va cGMP metabolizmda tartibga solishdan boshqa rolga ega emas. Va nihoyat, nukleotidlar nuklein kislotalarning monomer birliklaridir. Deoksinukleozid trifosfatlar (dNTP) va nukleozid trifosfatlar (NTP) mos ravishda DNK va RNK biosintezi uchun bevosita substratlar bo'lib xizmat qiladi (IV qism, Ma'lumot uzatishga qarang). RNKsiz oqsil biosintezi mumkin emas; DNK sintezi bo'lmasa, genetik material replikatsiya qilinmaydi va hujayra bo'linishi sodir bo'lmaydi.
Nukleotidlar biosintezi
Deyarli barcha organizmlar PURIN va PIRIMIDIN nukleotidlarini de novo biosintetik yo'llar orqali hosil qilishi mumkin. (De novo "yangi" degan ma'noni anglatadi; kamroq so'zma-so'z, lekin to'g'ri tarjimasi "noldan" bo'lishi mumkin, chunki de novo yo'llari oddiy prekursorlardan murakkab yakuniy mahsulotlar hosil qiluvchi metabolik ketma-ketliklardir.) Ko'pgina organizmlarda purin va pirimidinni tiklash uchun qutqaruv yo'llari ham mavjud. ratsionda olingan yoki nuklein kislotalarning aylanishi va parchalanishi paytida chiqariladigan birikmalar. Nukleotidlarning ribozasini energiya hosil qilish uchun katabolizatsiya qilish mumkin bo'lsa-da, azotli asoslar energiya manbai bo'lib xizmat qilmaydi; ularning katabolizmi energiya tejash yo'llari tomonidan ishlatiladigan mahsulotlarga olib kelmaydi. Sekin-asta bo'linadigan hujayralar bilan solishtirganda, tez ko'payadigan hujayralar vaqt birligida ko'proq DNK va RNKni sintez qiladi. Nuklein kislota sinteziga bo'lgan talabni qondirish uchun sezilarli darajada ko'proq nukleotidlar ishlab chiqarilishi kerak. Shunday qilib, nukleotid biosintezi yo'llari saraton yoki yuqumli bakteriyalar kabi tez bo'linadigan hujayralarni klinik nazorat qilish uchun jozibador maqsadlarga aylanadi. Ko'pgina antibiotiklar va saratonga qarshi dorilar purin yoki pirimidin nukleotidlari biosintezining ingibitorlari hisoblanadi.
Purinlarning biosintezi
Purin biosintezining de novo yo'li haqida muhim ma'lumot 1948 yilda Jon Byukenan tomonidan taqdim etilgan bo'lib, u qushlar ortiqcha azotni asosan siydik kislotasi shaklida, suvda erimaydigan purin analogi ko'rinishida chiqarib yuborishidan mohirlik bilan foydalangan. Buchanan izotopik etiketli birikmalarni kabutarlar bilan oziqlantirdi va keyin siydik kislotasidagi etiketli atomlarning tarqalishini tekshirdi. Ushbu yakuniy mahsulotdagi turli atomlarning metabolik manbasini kuzatib, u purin halqa tizimining to'qqiz atomi aspartik kislota (N-1), glutamin (N-3 va N-9) tomonidan qo'shilganligini ko'rsatdi. , glisin (C-4, C-5 va N-7), CO2 (C-6) va THF bir uglerod hosilalari (C-2 va C-8). THF koenzimi va uning bir uglerod almashinuvidagi roli 18-bobda tanishtirilgan.