Toshkent farmatsevtika instituti dori turlari texnologiyasi kafedrasi biofarmatsiya fanidan ma
Download 1.19 Mb. Pdf ko'rish
|
Маъруза матни 2020й
- Bu sahifa navigatsiya:
- Grafik osti yuzasini trapetsiya formulasi bo‘yicha aniqlash.
- In vivo usulida biologik samaradorlikni aniqlash
- Preparatning peshob orqali chiqishini tekshirish orqali biologik ta’sir darajasini aniqlash
- In vivo usulida shamchalarda biologik samaradorlikni aniqlash
- Buzovskiy usulida peshobdagi efedrin gidroxlorid miqdorini aniqlash
- In vivo tajribalarining kamchiliklari
- “Erish testi” bo‘yicha biosamaradorlikni aniqlash
|
14 - Ma’ruza Dori vositalarining bioekvivalentligini baholashda “Bioveyver” uslubi Reja: 1. Biologik samaradorlikni aniqlashda “Bioveyver” uslubi ni tutgan o‘rni. 2. In vitro va in vivo tajribalari orasidagi umumiylik 3. Korellyasion koeffitsientni aniqlashdan maqsad 4. Korellyasion koeffitsientni xisoblash va tahlil qilish
Markaziy Osiyo Respublikalarida XX asrning ikkinchi yarmidan boshlab, ekologik muvozanatning buzila boshlashi, qolaversa Orol fojeasi, qishloq xo‘jaligining turli sohalarida, uzoq yillar davomida zaharli, kimyoviy moddalarni nazoratsiz foydalanish ayrim kasalliklarni keskin ko‘payishiga olib keldi. Xususan qandli diabet, allergiya, bo‘qoq, jigar, buyrak va kamqonlik kabi kasalliklar bilan kasallangan bemorlarning soni ko‘payib, dori darmonga bo‘lgan ehtiyoj yil sayin oshib ketdi. Respublikada dori ta’minotini yaxshilash usullaridan biri, shu sohadagi mutaxassislarning ilmiy tadqiqot ishlarini jadallashtirish, ularni aniq maqsad sari yo‘naltirish, dorishunos, farmakolog va kimyogarlarning o‘zaro hamkorligini kengaytirishdir. Bu muammoni xal qilishning yana bir yo‘li, maxalliy xom ashyolardan oqilona foydalanib, yangi dori turlarini yaratish va amaliyotga tatbiq etishdir. O‘zbekiston Markaziy Osiyo davlatlari orasida dorivor giyoxlarga boy mintaqa hisoblanadi. Bu giyoxlar zaxirasini asrab avaylagan xolda foydalanish, ulardan biofaol moddalarni ajratib olib o‘rganish va amaliyotga tatbiq qilish mutaxassislar oldida turgan jiddiy masalalardan hisoblanadi. SHulardan kelib chiqqan xolda maxalliy dorivor o‘simlik xom ashyolaridan olingan quruq ekstraktlar va sun’iy usulda olingan biofaol moddalardan tabletka dori turini yaratish, tayyor maxsulotning miqdoriy taxlil usulini ishlab chiqish, ularni biofarmatsevtik nuqtai nazaridan baxolash farmatsevtik texnologiyaning ustuvor yo‘nalishlaridandir. Biofarmatsiyaning asosiy vazifasi dorilarning biosamaradorligini oshirish, shu bilan birga
41
ularning zaharliligini va qo‘shimcha ta’sirini kamaytirishdir. Dorilarning biosamaradorligiga fiziologik, biokimyoviy va farmatsevtik omillar ta’sir ko‘rsatadi. Ulardan biz uchun eng muhimi farmatsevtik omillardir. Ularga dorishunos bevosita ta’sir ko‘rsata olishi mumkin. Hozirgi vaqtda biofarmatsevtik tadqiqotlar bir necha yo‘nalishda olib boriladi. Ular farmatsevtik omillarning ta’sirini, dorilarning so‘rilishini va xarakatlanishini, biotransformatsiyasini, faol substansiyalarining organizmda taqsimlanishini va ajralib chiqishini, preparatlarni biologik o‘zlashtirish imkoniyatlarini va ularni aniqlash usullarini ishlab chiqishni, hamda preparatlarning farmakokinetikasini, ya’ni qonda yoki boshqa suyuqliklardagi miqdorini aniqlash usullarini o‘rganadi.
“Farmatsevtik omillar” tushunchasi preparatlarni tayyorlashdagi barcha jarayonlarni o‘z ichiga olmasdan, faqat faol substansiyaning terapevtik faolligiga ta’siri aniqlangan omillarnigina o‘z ichiga oladi. Farmatsevtik omillar orasida yordamchi moddalar, ularning tabiati va miqdori, faol substansiyaga ko‘rsatadigan ta’sirining murakkabligi va muhimligi jihatidan qolgan barcha omillardan ajralib turadi. Deyarli barcha preaparatlarning tarkibida yordamchi moddalarning mavjudligi, ularning naqadar muhimligidan dalolatdir. Yordamchi moddalar biofaol moddalarning o‘ziga xos tarkibiy qismi bo‘lib, u bilan doim aloqada bo‘ladi. Preparatlarning qo‘llanilishida yordamchi moddalar faol substansiya – organizm tizimiga o‘z ta’sirini ko‘rsatadi. Ular faol substansiya ta’sirini pasaytirishi, susaytirishi yoki turli sabablarga ko‘ra uni o‘zgartirishi mumkin. Masalan, amfetaminning tabletkasi, draje, granula, suspenziya yoki qiyomini tayyorlashda yordamchi modda sifatida karboksimetilsellyuloza qo‘llanilsa preparatning so‘rilishi butunlay yo‘qoladi. Shunday xodisani yordamchi modda sifatida tarkibiga jelatin qo‘shilgan sulfadimezin tabletkasida ham ko‘rish mumkin.
Bularning hammasi yordamchi modda turi, miqdori, kiritish usuli faol substansiyaning faollik darajasi va biosamaradorligiga ta’sir etishini ko‘rsatadi. Yordamchi moddalarning biofaol moddalar so‘rilishiga ta’siri nafaqat tabletkalarda, shuningdek turli farmakologik guruhlarga mansub faol substansiya saqlovchi shamcha, surtma va eritmalarda ham o‘rganilgan.
Demak, har bir faol substansiya uchun ishlatiladigan yordamchi modda biofarmatsevtik nuqtai nazaridan baholangan bo‘lmog‘i lozim.
Biofaol moddalarning fizik-kimyoviy xossalari nafaqat texnologik, shuningdek biofarmatsevtik nuqtai nazardan ham katta ahamiyatga ega. Masalan, sulfadimetoksin, digoksin va atsetilsalitsil kislota kukuni zarrachalarining maydalanib borishi bilan, ularning shamcha va tabletkalardan so‘rilish darajasi va tezligini oshirib boradi. Sulfadimezin kukunida esa o‘lchami 10 mkm dan kichik bo‘lmagan zarrachalarning mavjudligi uning so‘rilishiga salbiy ta’sir qiladi.
Dori turini tayyorlashdagi texnologik jarayonlar ham dorilarning turg‘unligi, sifati va biosamaradorligiga sezilarli ta’sir ko‘rsatadi. Nam donadorlash usuli qo‘llanilganda ayrim dorilar faolligining pasayishi tajribalar asosida isbotlangan. Masalan, rauvolfiya alkaloidini donadorlashda spirt va suv bilan namlanganda alkaloidni miqdori kamaygan. Tritritsin va neomitsinni donadorlashda NaKMS eritmasi ishlatilsa, ularning terapevtik unumdorligi ancha pasayadi va hakozo. To‘g‘ridan-to‘g‘ri presslab olingan tabletkalardagi faol substansiyalarning so‘rilish tezligi ko‘pincha donadorlash orqali olinganga nisbatan yuqori ekanligi amaliyotda tasdiqlangan.
Shunday qilib, farmatsevtik omillarni o‘rganish amaliy ahamiyatga ega, chunki me’yoriy texnik hujjat va adabiyotlarda keltirilgan tarkib va texnologiyaning to‘g‘riligi, biofarmatsevtik nuqtai nazardan baholanishi keltirilmagan. Ular to‘liq samara bermay, nobioekvivalentlikka sabab bo‘lishi mumkin.
Tayyor dori turlarining texnologiyasini ishlab chiqishda biofarmatsevtik tadqiqotlar alohida muxim ahamiyat kasb etadi. Chunki, ma’lum farmakologik ta’sirga ega bo‘lgan faol moddadan u yoki bu dori turini tayyorlashda avvalam bor o‘zlarining kimyoviy jihatdan kelib chiqishi turlicha bo‘lgan yordamchi moddalar majmuasi qo‘llaniladi. Qolaversa, texnologik jarayonlarni amalga oshirishda “faol modda – yordamchi modda” kompleksiga turli fizikaviy, fizik-kimyoviy va kimyoviy omillar ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Bu esa o‘z navbatida ta’sir etuvchi va yordamchi moddalar o‘rtasida muhit rN ining o‘zgarishi, fizikaviy yoki kimyoviy 42
modifikatsiyalarga o‘tishi, kompleks birikmalar hosil qilishi, eruvchanlikni o‘zgarishi, sorbsiya xodisasi, shu jumladan adsorbsiya, absorbsiya, xemosorbsiya va boshqa xodisalar sababli yuzaga kelishi mumkin bo‘lgan holatda tayyor dori turining terapevtik samaradorligini u yoki bu tarafga o‘zgartirishi mumkin.
Yuqoridagilarni inobatga olgan holda o‘rganilayotgan tabletka dori turlarining ta’sir samaradorligini baholashda muxim o‘rin tutuvchi biofarmatsevtik tadqiqotlar amalga oshirildi.
Ma’lumki tabletka dori turlarida biofarmatsevtik tadqiqotlar 2 xil usulda: in vitro va in vivo tajribalarida amalga oshiriladi.
In vitro tajribalari bajarilishi nuqtai nazaridan oddiy, kam xarajat va kam vaqt talab etadigan, ayni vaqtda dori vositasining terapevtik samaradorligi to‘g‘risida etarlicha ma’lumot bera oladigan tajriba usullaridan hisoblanadi. SHu bilan birga in vitro tajribalar xar doim xam dori vositasining tirik organizmdagi ta’sirini to‘laqonli ifodalamasligi mumkin. SHu sababli taklif etiladigan in vitro usuli in vivo sharoitida olingan tajribalar natijalari bilan taqqoslanib, ular o‘rtasidagi korrelyasion bog‘liqlik hisoblab topiladi va bu bog‘liqlik ishonarli darajada bo‘lgan taqdirda qo‘llanilgan in vitro tajriba usuli keyinchalik dori vositasini sifat nazoratini amalga oshirish uchun tavsiya etiladi.
In vivo tajriba usullari laboratoriya tajriba hayvonlarida yoki o‘zi istak bildirgan odamlarda olib boriladi. In vivo tajribalari farmakokinetik usul – qon, boshqa biologik suyuqliklar va alohida a’zolarga so‘rilib o‘tgan ta’sir etuvchi modda konsentratsiyasini o‘lchash bo‘yicha yoki farmakodinamik usul – dori vositasini organizmga so‘rilib o‘tgandan keyin namoyon bo‘ladigan ta’sir kuchini o‘rganish bo‘yicha amalga oshirilishi mumkin. Farmakokinetik usullarda tadqiqotlar o‘tkazilganda faol modda konsentratsiyasi asosan kimyoviy va fizik kimyoviy, alohida holatlarda mikrobiologik, biokimyoviy va biofizikaviy usullarda amalga oshiriladi. Farmakodinamik usullarda esa dori vositasi terapevtik samaradorligiga baho berish, tirik organizmning dori vositasi ta’sirida ma’lum funksional holatidagi o‘zgarishlarni o‘lchash bo‘yicha amalga oshiriladi.
Bugungi kunda nisbatan qattiq, dozalangan, og‘iz orqali qabul qilinadigan dori vositalarini biofarmatsevtik ko‘rsatkichlarini in vitro sharoitlarida o‘rganish uchun 200 ga yaqin usullar va asbob-uskunalar taklif etilgan. Shulardan dori vositalarini eruvchanlik testini aniqlash bo‘yicha taklif etilgan “Aylanuvchan kajava” usuli qator e’tirof etilgan halqaro farmakopeyalarga (NF, USP, BP, EuP va boshqalarga) kiritilgandir. Bu usul bizning respublikamizda ham rasmiy usul hisoblanadi. “Aylanuvchan kajava” usulining bu darajada keng qo‘llanilishining asosiy sabablari, olingan tadqiqot natijalarining ko‘p holatlarda in vivo tajriba natijalari bilan yuqori korrelyasion bog‘liqlikka egaligi, usulning oddiyligi, amalga oshirilishini qulay va kam xarajatliligi kabilardir.
Ayrim tabletkalar uchun In vitro va in vivo sharoitlarida amalga oshirilgan tajriba natijalari o‘rtasidagi korrelyasion bog‘liqlik hisoblab chiqildi va olingan natijalar asosida korrelyasion bog‘liqlik yuqori darajada ifodalangan “erish testi” ni amalga oshirish sharoitlari belgilandi. Korrelyasiya koeffitsienti qanchalik birga yaqin bo‘lsa, olingan natija shunchalik ijobiy hisoblanadi va bunday holatda korxona sharoitida ishlab chiqarilgan tabletkaning biosamaradorligi in vitro usuli bilan baholansa etarli bo‘ladi. Korxona sharoitida in vivo tajribalari o‘rniga in vitro tajribalarini ishlatish imkoniyati borligini ilmiy jihatdan asoslash uchun, ularning korrelyasion koeffitsientini hisoblash lozim. Agar korrelyasion koeffitsient 0,60 va undan katta bo‘lsa, korxona sharoitida biosamaradorlikni in vitro usulida aniqlash kifoya qiladi. Farmakokinetik tahlil farmakoterapevtik va farmatsevtik omillarni to‘g‘ri tanlashga imkoniyat beradi. Biosamaradorlik testi tirik organizmlarda olib boriladi va aniqligi bilan ajralib turadi, ammo ular murakkab va uzoq vaqt talab qilganligi uchun ishlab chiqarishda kam qo‘llaniladi. In vivo va in vitro tajribalari asosida olingan ko‘rsatkichlarning bir-biriga mos kelishini bilish uchun ularning korrelyasiya koeffitsientini aniqlash lozim bo‘ladi.
43
16- Ma'ruza Qattiq dori shakllari erishi va parchalanishi xaqidaga tushuncha Reja: 1. Dori vositalarining bioekvivalentligini
“Erish testi” bo‘yicha biosamaradorlikni aniqlash 2. Erish jarayoniga ta’sir etuvchi omillar 3. Erish tezligini aniqlash usullarining tasnifi 4. Usullar va qurilmalar
Nisbiy molekulyar og‘irligi 300 dan kichik bo‘lgan dori moddalari odatda peshob orqali chiqib ketishi olimlar tomonidan aniqlangan. Molekulyar og‘irligi 300 dan yuqori bo‘lgan dori moddalari esa, o‘t orqali ajralib chiqadi. Uchuvchan moddalar so‘lak va o‘pka orqali chiqib ketadi Dori moddasining ajralish tezligiga uning va peshobning rNi ham ta’sir ko‘rsatadi. Kislotali xossani namoyon qiluvchi moddalar peshob rN i kislotali bo‘lganda tez ajraladi (morfin gdroxlorid, kodein fosfat, xinin sulfat, novokain). Kuchsiz asos xossasini namoyon qiluvchi moddalar peshob rNi ishqoriy bo‘lganda tez ajraladi (barbituratlar, salitsilatlar, sulfanilamid preparatlari Grafik osti yuzasi (AUC - inglizcha area under curve) preparatni biologik suyuqlikdagi umumiy miqdorini ko‘rsatsa-da, biologik ta’sir darajasi to‘g‘risida to‘liq xulosa bera olmaydi. Grafikda ko‘rsatilgandek, uchchala yuza ham umumiy ko‘rinishda bir-biriga teng. Ammo grafiklarga etibor bilan qaralganda, shu narsa yaqqol ko‘rinib turibdiki, S dori shakli yuborilsa, dori preparatini konsentratsiyasi minimal terapevtik konsentratsiyaga ham etmaydi. Demak, bu dori shakli qo‘llanilganda kasalni davolash xususiyati bo‘lmaydi. Grafik osti yuzasini trapetsiya formulasi bo‘yicha aniqlash.
Bir martalik doza bilan o‘tkaziladigan tajriba Biologik ta’sir darajasi dorini bir marta yuborilgandan so‘ng uni qondagi miqdorini aniqlash yo‘li bilan olib boriladi. Bu usulni afzalliklaridan biri shuki, sog‘lom tanaga dorini ta’siri minimal darajada bo‘ladi. Dori konsentratsiyasini aniqlash davri dorini uch karra yarim parchalanish vaqtiga to‘g‘ri kelishi kerak. Dori venaga yuborilmay boshqa yo‘llar bilan yuborilganda esa, uning konsentratsiyasi ko‘tarilishida 3 nuqta va pasayishida 3 nuqta aniqlanishi kerak. SHuning uchun ko‘p qon sarflanadi, bu esa albatta tajribada qatnashayotgan odamlarga noqulayliklar tug‘diradi. In vivo usulida biologik samaradorlikni aniqlash Efedrin tabletkasi biosamaradorligiga optik izomeriyani (L, D) ta’sirini o‘rganish. 11ta 19-25 yoshli erkaklar tajribada ishtirok etdilar Ular 50mg efedrin saqlovchi tabletkalarni og‘iz orqali qabul qildilar. Standart sifatida 5%li L- efedrin steril eritmasi yuborildi. Xar 1 soatda qon olinib, undagi dori modda miqdori aniqlandi (24 soat davomida). Olingan natijalar jadvalga kiritildi.
44
Qon plazmasi tarkibidagi efedrin miqdorini vaqt bo‘yicha o‘zgarish grafigi chizildi. Grafik osti yuzasini trapetsiya formulasiga qo‘yib aniqlandi
• AUC L = 2036 mg/ml soat • AUC d = 2232,5 mg/ml soat • BSD (L)
=(2036: 2726) · 100=76,5% • BSD
(d) =(2232,5: 2726) · 100=83,7% Takror dozalarni yuborish orqali o‘tkaziladigan tajriba Bu tajriba surunkali foydalaniladigan dori preparatlarini biologik ta’sir darajasini aniqlashda o‘tkaziladi. Bu usul shifoxona sharoitida kasallarni davolash bilan birga olib boriladi. Dorining ta’sir darajasi esa uni biologik suyuqlikdagi konsentratsiyasi orqali aniqlanadi. Taxlil uchun namunalar dori konsentratsiyasi ma’lum bir turg‘un miqdorga etgandan so‘ng olinadi. Ko‘pincha dori 5 -10 marta yuborilgandan so‘ng uning konsentratsiyasi turg‘unlashadi. Dorini qondagi konsentratsiyasi turg‘unlashgandan so‘ng, uni maksimal konsentratsiyaga etish vaqti bir xil bo‘ladi. Shuning uchun oldin standart dori shaklini qondagi maksimal konsentratsiyasi aniqlanib, so‘ng, tajribadagi dori shakli yuboriladi va belgilangan vaqtdan keyin uni maksimal konsentratsiyasi aniqlanadi. Analizga qon olish bir doza preparat yuborish oralig‘ida davom etadi va nisbatan kam qon sarflanadi. Agar maksimal konsentratsiya vaqti aniq bo‘lsa, uch marta qon olinib, xulosa chiqarish mumkin. Biologik samaradorlik darajasi to‘g‘risidagi xulosa grafik ostidagi maydonni hisoblash bilan yoki qondagi maksimal konsentratsiya orqali chiqarilishi mumkin.
45
Bu usulda dorini biologik ta’sir darajasini aniqlash uchun quyidagi shartlar bajarilishi kerak: - preparatning hamma qismi yoki ma’lum bir qismi o‘zgarmay peshob orqali chiqishi; - har bir analiz olinganda siydik qopchig‘i to‘la bo‘shatilishi; - analiz olish vaqti va soni qatiy belgilangan bo‘lishi shart; Asosan preparatning tanada yarim parchalanish davriga teng vaqt ichida 7 –10 marotaba analiz olinadi. Bu vaqt ichida preparatni 99,9% gacha organizmdan chiqariladi. Taxlil soni ko‘p bo‘lgani maqsadga muvofiq hisoblanadi. CHunki, preparatning organizmdagi konsentratsiyasining o‘zgarishi aniq belgilanadi. Siydik qopchig‘ining to‘la bo‘shatilganligini kuzatib borishning qiyinligi bu usulning kamchiligi hisoblanadi
Efedrin gidroxlorid shamchasi misolida biosamaradorlikni aniqlashni ko‘rib chiqamiz. SHamchalarni kakao moyi, lazupol, paxta moyi gidrogenizati kabi 3 xil asosida bir xil miqdordagi efedrin gidroxlorid bilan aralashtirib tayyorlanadi. Tajribalar katetrlangan kamida 10 kg og‘irlikdagi itlarda o‘tkaziladi. SHamchalar yuborilgandan so‘ng, tajriba boshlangan vaqt belgilanadi. Har 5 daqiqada 25 daqiqa davomida taxlil uchun peshob olinadi.
5 ml miqdordagi suyuqlik ekstraksiya maqsadida ajratish voronkasiga solinadi. Eritmaga 10 % li ammiak eritmasi solib ishqoriy sharoit hosil qilinadi (rN 8,4 – 8,5). SHaroit ishqoriyligini esa universal indikator qog‘ozi yoki rN metr orqali o‘lchanadi. So‘ngra, eritmaga 25 ml xloroform solinib, asta –sekinlik bilan 3 - 5 daqiqa chayqatiladi. 10 daqiqadan so‘ng, xloroform qismi suv qismidan ajratilib, chinni idishga quyiladi. Ekstraksiya shu usulda yana bir marta qaytariladi. Xloroformli ajratma qum hammomida 40 0
Parallel ravishda tajriba tarkibida efedrin gidroxlorid bo‘lmagan peshob bilan ham olib boriladi. Ikkala suyuqlik spektrofotometrda 254 nm to‘lqin uzunligida tekshiriladi. Efedrin gidroxloridning 1 ml siydikdagi mkg miqdori quyidagi formula orqali aniqlanadi:
• Do – Tekshiriladigan eritmani optik zichligi. • D
ST – Standart suyuqlikning optik zichligi. • A – 1 ml standart eritmadagi efedrinning miqdori, g. • S – Ekstraksiya uchun olingan siydikning miqdori, ml. • V – Siydikni umumiy miqdori, ml. • l – Kyuvetani qalinligi, sm.
Bir seriyadagi shamchani tekshirish uchun kamida 2 ta it ishlatiladi. Tekshirish, hamda hisoblash natijalari jadvalga tushiriladi, efedrin gidroxloridni peshobdagi miqdor o‘zgarishiga qarab, so‘rilish tezligini asos tabiatiga bog‘liqligi to‘g‘risida xulosa qilinadi. 10 *
* 1000
* * * 0 l С Д В А Д Х ст
46
- odamlarda BS aniqlash qiyinligi; - ishlab chiqarish sharoitlarida preparatlar sifatini ommaviy baholash uchun qo‘llash mumkin emasligi; - iqtisodiy jihatdan qimmatga tushishi.
“Erish testi” ilk bor 1970 y. AQSH farmakopeyasining XVIII nashriga 7 preparat, milliy formulyarga 5 preparat uchun kiritilgan. 1975 yilga kelib 20 ta preparatni, 1981 y. - 71 preparatni, 1983 yilga kelib 203 ta preparatni, 1985 yilga kelib XXI AQSH farmakopeyasida 700 preparatni erish testi keltirilgan. - Erish testi 1982 yili YAponiya farmakopeyasiga; - 1978 yili Evropa farmakopeyasiga; - 1977 yili JSST ga a’zo bo‘lgan davlatlar uchun Kompendium medicamentorum ga kiritildi. 1985 yili Sobiq Ittifoq (SSSR)da erish testi uchun VFM (VFS) tasdiqlandi, keyinchalik bu asbob va usul XI DF ga kiritildi
Dori sifatini tekshirish uslublarini topish yo‘lidagi izlanishlar dorilar orasidagi terapevtik tengsizliklardan xoli bo‘lgan metodlar sifatida dori moddasini erish tezligini aniqlash metodlariga katta ahamiyat berilishini taqazo etadi. Dori moddasini erish tezligini aniqlash dori shaklini parchalanishini aniqlaydigan asboblarda olib borilishi mumkin. Ma’lum vaqt ichida erigan moddani miqdori aniqlanib, jadval tuziladi va shu erigan moddani umumiy miqdoriga nisbatan protsentlarda aniqlanadi. Ma’lum vaqtda erigan moddani protsentdagi miqdori erish grafigini ko‘rsatadi Erish jarayoniga ta’sir etuvchi omillar • harorat; • erituvching miqdori; • tabiati; • aralashtirish tezligi; • qo‘llanilgan asbob turi va x.k. •
Download 1.19 Mb. Do'stlaringiz bilan baham: 
|