Tuberculosis in Adults and Children

---

123
SPRINGER BRIEFS IN PUBLIC HEALTH
Dorothee Heemskerk
Maxine Caws
Ben Marais
Jeremy Farrar
Tuberculosis 
in Adults and 
Children
www.dbooks.org

---

SpringerBriefs in Public Health

---

SpringerBriefs in Public Health present concise summaries of cutting-edge research
and practical applications from across the entire
field of public health, with
contributions from medicine, bioethics, health economics, public policy, biostatis-
tics, and sociology.
The focus of the series is to highlight current topics in public health of interest to a
global audience, including health care policy; social determinants of health; health
issues in developing countries; new research methods; chronic and infectious
disease epidemics; and innovative health interventions.
Featuring compact volumes of 50 to 125 pages, the series covers a range of content
from professional to academic. Possible volumes in the series may consist of timely
reports of state-of-the art analytical techniques, reports from the
field, snapshots of
hot and/or emerging topics, elaborated theses, literature reviews, and in-depth case
studies. Both solicited and unsolicited manuscripts are considered for publication in
this series.
Briefs are published as part of Springer
’s eBook collection, with millions of users
worldwide. In addition, Briefs are available for individual print and electronic
purchase.
Briefs are characterized by fast, global electronic dissemination, standard publish-
ing contracts, easy-to-use manuscript preparation and formatting guidelines, and
expedited production schedules. We aim for publication 8
–12 weeks after
acceptance.
More information about this series at http://www.springer.com/series/10138
www.dbooks.org

---

Dorothee Heemskerk
•
Maxine Caws
Ben Marais
•
Jeremy Farrar
Tuberculosis in Adults
and Children

---

Dorothee Heemskerk
Tuberculosis (TB) Group
Oxford University Clinical Research Unit
Ho Chi Minh City
Vietnam
Maxine Caws
School of Clinical Sciences
Liverpool School of Tropical Medicine
Liverpool
UK
Ben Marais
Paediatrics and Child Health
The Children
’s Hospital at Westmead
Sydney
Australia
Jeremy Farrar
Gibbs Building
WellcomeTrust
London
UK
ISSN 2192-3698
ISSN 2192-3701
(electronic)
SpringerBriefs in Public Health
ISBN 978-3-319-19131-7
ISBN 978-3-319-19132-4
(eBook)
DOI 10.1007/978-3-319-19132-4
Library of Congress Control Number: 2015943842
Springer Cham Heidelberg New York Dordrecht London
© The Author(s) 2015. The book is published with open access at SpringerLink.com.
Open Access
This book is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Noncom-
mercial License which permits any noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium,
provided the original author(s) and source are credited.
All commercial rights are reserved by the Publisher, whether the whole or part of the material is
concerned, speci
fically the rights of translation, reprinting, reuse of illustrations, recitation, broadcasting,
reproduction on micro
films or in any other physical way, and transmission or information storage and
retrieval, electronic adaptation, computer software, or by similar or dissimilar methodology now known
or hereafter developed.
The use of general descriptive names, registered names, trademarks, service marks, etc. in this publi-
cation does not imply, even in the absence of a speci
fic statement, that such names are exempt from the
relevant protective laws and regulations and therefore free for general use.
The publisher, the authors and the editors are safe to assume that the advice and information in this
book are believed to be true and accurate at the date of publication. Neither the publisher nor the
authors or the editors give a warranty, express or implied, with respect to the material contained herein or
for any errors or omissions that may have been made.
Printed on acid-free paper
Springer International Publishing AG Switzerland is part of Springer Science+Business Media
(www.springer.com)
www.dbooks.org

---

Preface
This monograph is written for healthcare workers in any setting who are faced with
the complex care for patients with tuberculosis. Prevention, diagnosis and treatment
of tuberculosis are fraught with challenges that are often re
flective of problems in
society as a whole. Signi
ficant progress has been made since the millennium;
Global TB incidence has been reduced, access to rapid molecular diagnosis for both
TB and drug resistance has been scaled up, and two new TB drugs have been
approved in Europe and the USA. However, major political and socio-economic
obstacles remain in the translation of these and other advances into equitable TB
healthcare access for all. Access to information on developments in TB care is one
such barrier, and by summarizing the most recent advances in disease epidemiol-
ogy, scienti
fic achievements in treatment and diagnosis and current recommenda-
tions for all forms of tuberculosis, we hope to improve the dissemination of access
to the latest evidence base for the care of individuals with tuberculosis.
v

---

Contents
1
Epidemiology
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
1.1
Tuberculosis in History . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
1.2
Pathogen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2
1.3
Epidemiology. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4
1.4
Prognosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7
2
Pathogenesis
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
9
2.1
Transmission . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
9
2.2
The Innate Immune Response . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
10
2.3
The Adaptive Immune Reponse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
12
2.4
The Complex Role of TNF and Its Genetic Control . . . . . . . . . .
12
2.5
The Tuberculoma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
13
2.6
Vitamin D and the Immune Response . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
14
2.6.1
Vitamin D Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
14
2.6.2
Antimicrobial Effects of Vitamin D . . . . . . . . . . . . . . . .
15
2.6.3
Vitamin D Deficiency and Susceptibility
to Tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15
3
Clinical Manifestations
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
17
3.1
Primary Tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
17
3.2
Pulmonary Tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
18
3.2.1
Parenchymal Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
18
3.2.2
Endobronchial Tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
19
3.2.3
Intra-Thoracic Lymphnode Disease . . . . . . . . . . . . . . . . .
20
3.3
Extra-Pulmonary Tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
20
3.3.1
Pleural Tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
21
3.3.2
Miliary Tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
21
3.3.3
Extra-Thoracic Lymphnode Disease . . . . . . . . . . . . . . . .
22
3.3.4
Central Nervous System Tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . .
23
vii
www.dbooks.org

---

3.3.5
Tuberculous Pericarditis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
25
3.3.6
Spinal Tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
25
3.3.7
Other Forms of Extra-Pulmonary Tuberculosis . . . . . . . . .
26
4
Diagnosis
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
27
4.1
Smear Microscopy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
27
4.2
Mycobacterial Culture . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
31
4.3
Nucleic Acid Amplification Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
32
4.4
Diagnosing Drug-Resistant Tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . .
34
4.5
Other Diagnostic Methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
35
4.6
Diagnosing Latent Tuberculosis Infection . . . . . . . . . . . . . . . . .
36
5
Treatment
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
39
5.1
First-Line Antituberculous Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
39
5.2
HIV Associated Tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
43
5.3
Treatment of Drug-Resistant Tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . .
44
5.4
The Role of Fluoroquinolones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
47
5.5
Bedaquiline . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
48
5.6
Delamanid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
49
6
Prevention
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
51
6.1
Prophylactic Treatment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
51
6.2
Prophylactic Treatment in Multi-drug Resistant Tuberculosis . . . .
52
6.3
Vaccines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
53
6.4
Concluding Remarks. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
54
References
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
57
Index
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
65
viii
Contents

---

Chapter 1
Epidemiology
Abstract
This chapter will describe the pathogen which causes tuberculosis:
Mycobacterium tuberculosis. It will give an overview of the historical context, the
molecular and clinical epidemiology of tuberculosis in adults and children globally
and describes how other epidemics, such as HIV and diabetes, in
fluence disease
control. It also summarizes the current efforts of the WHO to curtail the pandemic.
Keywords
Tuberculosis


Mycobacterium tuberculosis


Lineage


Virulence


Drug-resistance


Epidemiology


HIV


Prognosis
1.1
Tuberculosis in History
Tuberculosis (TB) has caused more deaths through the last 200 years than any other
infectious disease, and has been with us since ancient times (Paulson 2013).
Evidence of tuberculosis has been found in 9,000 year old mummies. There are
con
flicting theories of the timing of the emergence of Mycobacterium tuberculosis
(M.tuberculosis) as a human pathogen with two recent theories proposing
70,000 years ago (Comas et al. 2013) or 6,000 years ago. The later study proposed
that seals
first transmitted the disease to humans (Bos et al. 2014).
Tuberculosis (TB) is a chronic granulomatous disease caused by the bacterium
M. tuberculosis, and more rarely, other species of the Mycobacterium tuberculosis
complex including Mycobacterium bovis and Mycobacterium africanum. The term
“tubercle” in the context of consumptive (“wasting”) disease was first coined by
Fransiscus de la Bo
ë (also known as Sylvius of Leyden), a Dutch anatomist in the
17th century. He found tubercles (from: tuberculum,
“small lump” in Latin) in the
lungs of most consumptives. Before the discovery of the pathogen in 1882 by
Robert Koch, the spectrum of diseases caused by the mycobacteria were known by
many names including: consumption, phtisis (from Greek
“phtinein” to waste
away), scrofula (swelling of lymphnodes, especially in the neck), Pott
’s disease
(tuberculous spondylitis, named after a British orthopedic surgeon Percivall Pott, in
© The Author(s) 2015
D. Heemskerk et al., Tuberculosis in Adults and Children,
SpringerBriefs in Public Health, DOI 10.1007/978-3-319-19132-4_1
1
www.dbooks.org

---

the 18th century, but found in Egyptian mummies and art as early as 1000 BC),
yaksma (from Sanskrit: gradual destruction) and shaky oncay (Incan), balasa
(Hindu: swelling). The European epidemic in the 17th century was known as
“the
white plague
” (Fig.
1.1
).
1.2
Pathogen
TB is caused by bacteria of the Mycobacterium tuberculosis complex, mostly
M.tuberculosis, but rarely also M.canetti, M.microti, M.africanum, and M.bovis
(de Jong et al. 2010). Mycobacteria are non-motile, non spore-forming, aerobic,
rod-shaped bacteria of 2
–4 µm in length and possess a unique lipid-rich cell wall
which gives the
‘acid-fast’ property by which they are known (acid-fast bacilli, or