Внутриспинномозговая гематома является относительно редким заболеванием, возникающим по разным причинам. Травматические причины включают люмбальную пункцию и нейроаксиальную анестезию
Download 39.96 Kb.
|
Документ Microsoft Word
|
Внутриспинномозговая гематома является относительно редким заболеванием, возникающим по разным причинам. Травматические причины включают люмбальную пункцию и нейроаксиальную анестезию. Это чаще происходит у пациентов с антикоагулянтами или тромбоцитопенией, у пациентов с опухолями или у пациентов с заболеваниями печени или алкоголизмом. Приблизительно от одной четверти до одной трети всех случаев связаны с антикоагулянтной терапией. Риск образования интраспинальной гематомы после проведения нейроаксиальной анестезии и обезболивания повышен у пациентов, получавших антикоагулянтную терапию или имеющих нарушение свертывания крови. По этой причине нейроаксиальная анестезия часто противопоказана при наличии коагулопатии. К другим факторам риска развития эпидуральной или спинальной гематомы относятся технические трудности (многократные попытки) выполнения нейроаксиальных вмешательств из-за анатомических аномалий позвоночника и множественных или кровоточащих проколов. Первоначально сообщалось, что частота спинальной гематомы составляет один случай на 150 000 случаев эпидуральной анестезии и один случай на 220 000 случаев спинальной анестезии. Недавние эпидемиологические исследования показали, что частота возникновения гематомы позвоночника более частая: от одного на 2700 до одного на 19 505 эпидуральных анестезий. Самое последнее исследование показало, что общий риск составляет 1 из 21 643 эпидуральных инъекций. Пожилые люди (один из 3800) подвергаются повышенному риску из-за дегенеративных аномалий позвоночника, остеопороза и заболеваний периферических сосудов. В акушерской популяции, по-видимому, наблюдается более низкая частота гематом позвоночника (одна на 200 000), вероятно, вторичная по отношению к гиперкоагуляционному состоянию беременности, более широкому объему эпидурального пространства у более молодых рожениц и более высокому внутриэпидуральному давлению. Основываясь на недавнем крупном ретроспективном исследовании, частота эпидуральной гематомы у пациентов с аномальной коагуляцией может составлять всего 1 случай на 315 пациентов. Внедрение низкомолекулярного гепарина (НМГ) было связано со всплеском частоты гематомы позвоночника, что привело к предупреждению Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и введению первого согласованного заявления о регионарной анестезии у пациентов. по антикоагулянтам Американским обществом регионарной анестезии и обезболивания (ASRA) в 1998 г. Рекомендации были основаны на обширном обзоре литературы и фармакологии различных антикоагулянтов. Были даны рекомендации по срокам блокады нейроаксиального нерва, удаления эпидурального катетера и последующего введения антикоагулянтов. В частности, ASRA рекомендовало использование низких концентраций местных анестетиков для эпидуральной инфузии (для сохранения моторной силы для облегчения мониторинга) и последующего неврологического мониторинга. Согласованные рекомендации, опубликованные в 1998 г. и обновленные в 2003 и 2010 гг., очень помогли клиницистам в принятии решений относительно использования нейроаксиальных процедур в условиях антикоагулянтной терапии. Два других набора руководств, опубликованных Европейским обществом анестезиологов и Скандинавским обществом анестезиологов и реаниматологов, пользуются большим влиянием в Европе. В этой главе мы обсудим значение распространенных антикоагулянтов и надеемся предложить читателю руководство по принятию решения об использовании нейроаксиальной анестезии и блокады периферических нервов (PNB) в клинической практике. Мы также обсудим новые антикоагулянты, препараты, которые недостаточно описаны в последних руководствах ASRA и лишь частично включены в европейские и скандинавские руководства. Перейдите по ссылке, чтобы узнать больше о диагностике и лечении гематом спинного мозга и периферических нервов. АНТИТРОМБОЦИТАРНАЯ ТЕРАПИЯ Антитромбоцитарные препараты ингибируют фермент циклооксигеназу тромбоцитов и препятствуют синтезу тромбоксана А2. Тромбоксан А2 является мощным вазоконстриктором, который способствует вторичной агрегации тромбоцитов и реакциям высвобождения. Роль тромбоцитов в коагуляции и гемостазе показана на рисунках 1 и 2. Тромбоциты у пациентов, принимающих эти препараты, имеют нормальную адгезию тромбоцитов к субэндотелию и нормальное образование первичной гемостатической пробки. Может образоваться адекватный, хотя и потенциально хрупкий сгусток. Хотя такие пробки могут быть удовлетворительными гемостатическими барьерами для небольших сосудистых поражений, они могут не обеспечивать адекватного периоперационного образования гемостатического сгустка. Следует предположить, что функция тромбоцитов у пациентов, получающих антитромбоцитарные препараты, снижается в течение 1 недели при приеме аспирина и 1–6 дней при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Это предположение не принимает во внимание непрерывное образование новых функциональных тромбоцитов. Непрерывное производство свежих, нормально функционирующих тромбоцитов в сочетании с остаточной функцией уже циркулирующих тромбоцитов может объяснить относительную безопасность проведения нейроаксиальных процедур у этих пациентов.
РИСУНОК 1. Роль тромбоцитов в свертывании крови. Тромбоциты выполняют свою роль в гемостазе посредством трех основных реакций: адгезии, активации (и секреции) и агрегации. Когда эндотелий сосудов поврежден, тромбоциты быстро связываются с субэндотелием посредством процесса, называемого адгезией. РИСУНОК 2. Роль тромбоцитов в коагуляции. Тромбоциты поддерживают реакции коагуляции плазмы. При активации тромбоциты связывают несколько белковых комплексов плазмы и секретируют активированную форму фактора V (фактор Va), которая связывается с поверхностью тромбоцитов и связывает фактор Ха. Затем связанный с тромбоцитами фактор Ха ускоряет превращение протромбина в тромбин. Риск эпидуральной и спинальной гематомы у пациентов, получающих антитромбоцитарную терапию, был повышен в связи с описанием случая спонтанного образования эпидуральной гематомы при отсутствии спинальной или эпидуральной анестезии у пациента с приемом аспирина в анамнезе. Vandermeulen и коллеги использовали антитромбоцитарную терапию в 3 из 61 случая спинальной гематомы, возникшей после спинальной или эпидуральной анестезии. Другие исследования показали относительно низкий риск гематомы позвоночника у пациентов, принимающих аспирин или НПВП, подвергающихся нейроаксиальной процедуре. В группу совместного исследования низких доз аспирина при беременности (CLASP) были включены 1422 акушерских пациентки высокого риска, которым ежедневно вводили 60 мг аспирина и подвергали эпидуральной анестезии без каких-либо неврологических осложнений. В ретроспективном исследовании 1013 спинальных и эпидуральных анестетиков, при которых антитромбоцитарные препараты принимали 39% пациентов, в том числе 11% пациентов, получавших несколько антитромбоцитарных препаратов, ни у одного пациента не развилось признаков спинальной гематомы. Однако у пациентов, получавших антитромбоцитарные препараты, чаще наблюдалась аспирация крови через спинномозговую или эпидуральную иглу или катетер. Последующее проспективное исследование у 1000 пациентов, 39% из которых сообщили о предоперационной антитромбоцитарной терапии, отметило отсутствие геморрагических осложнений. Следовательно, предоперационная антитромбоцитарная терапия не была фактором риска окровавленной иглы или катетера. Женский пол, пожилой возраст, чрезмерные кровоподтеки или кровотечения в анамнезе, непрерывная катетерная техника, большой диаметр иглы, многократные попытки и затрудненное введение иглы были отмечены как значительные факторы риска. Клинические исследования у пациентов клиники боли аналогичны тем, которые перенесли операцию. У пациентов, принимавших аспирин или НПВП, которые подвергались эпидуральным инъекциям стероидов, не развивались признаки или симптомы интраспинальной гематомы. Отсутствие корреляции между антитромбоцитарной терапией и окровавленной иглой или катетером дает некоторые доказательства того, что предоперационная антитромбоцитарная терапия не представляет значительного фактора риска развития неврологической дисфункции из-за гематомы позвоночника у пациентов, получающих антитромбоцитарную терапию. Следует отметить, что были сообщения о случаях интраспинальной гематомы у пациентов, принимавших аспирин или НПВП, хотя в этих сообщениях о случаях были и осложняющие факторы. К ним относятся сопутствующее введение гепарина, сопутствующая эпидуральная венозная ангиома и технические трудности при выполнении процедуры. Совсем недавно было опубликовано больше сообщений о гематомах позвоночника в связи с интервенционными обезболивающими процедурами, в частности, со стимуляцией спинного мозга. Основываясь на имеющихся данных, ASRA дало несколько рекомендаций относительно антитромбоцитарных препаратов. Предоперационная антиагрегантная терапия не представляет значимого фактора риска развития неврологической дисфункции из-за гематомы позвоночника у пациентов, получающих антитромбоцитарную терапию. Однако риск геморрагических осложнений может быть повышен у пациентов, принимающих несколько антитромбоцитарных препаратов и одновременно принимающих другие препараты, влияющие на механизмы свертывания крови, такие как пероральные антикоагулянты, станда Советы NYSORA • Вероятно, безопасно проводить процедуры нейроаксиальной и регионарной анестезии у пациентов, принимающих аспирин и НПВП. •К факторам риска увеличения кровотечения и гематомы позвоночника относятся прием пациентом нескольких антитромбоцитарных препаратов и многократные попытки. Аспирин и интервенционные обезболивающие процедуры Сообщалось о нескольких случаях гематомы позвоночника после эпидуральной инъекции стероидов или установки или удаления стимулятора спинного мозга у пациентов, которые принимали только аспирин, только НПВП или при соблюдении рекомендаций ASRA. Эти случаи могут быть связаны с частыми аномалиями позвоночника, обнаруживаемыми у этих пациентов, наличием фиброза после операций на позвоночнике, более крупными иглами, используемыми для введения стимуляторов спинного мозга, или частыми манипуляциями (продвижение и отведение) электродов. Лекарства, используемые для снятия боли, также вызывают кровотечение; к ним относятся окскарбазепин и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. По этим причинам ASRA связалась с Европейским обществом регионарной анестезии и терапии боли, Американской академией медицины боли, Международным обществом нейромодуляции, Североамериканским обществом нейромодуляции и Всемирным институтом боли, чтобы сформулировать конкретные рекомендации по интервенционным обезболивающим процедурам. . В отличие от руководств по регионарной анестезии ASRA, многосторонние руководства рекомендовали прекратить прием аспирина за 4–6 дней до интервенционных обезболивающих процедур. Советы NYSORA Рекомендации по интервенционным обезболивающим процедурам у пациентов, принимающих антитромбоцитарные и антикоагулянтные препараты, являются более строгими, чем рекомендации по регионарной анестезии. Ингибиторы ЦОГ-2 и ингибиторы P2Y12 Ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) приобрели популярность благодаря своим обезболивающим свойствам и отсутствию воздействия на тромбоциты и желудочно-кишечный тракт, а исследования показали их обезболивающее действие в различных периоперационных условиях. Препараты обладают минимальной токсичностью для желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и идеально подходят для пациентов с повышенным риском серьезных нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта. По сравнению с аспирином или НПВП эффект ингибиторов ЦОГ-2 на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения не отличался от такового у плацебо. Кровопотеря не увеличивается во время операции по спондилодезу, когда перед операцией вводятся ингибиторы ЦОГ-2. Тромбоцитарные свойства этих препаратов делают их идеальными для периоперационного применения, когда планируется нейроаксиальная анестезия. К сожалению, рофекоксиб и вальдекоксиб были изъяты из продажи из-за побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, и остался только целекоксиб, но в более низких дозировках, чем рекомендовалось ранее. Тиенопиридиновые препараты тиклопидин и клопидогрель не оказывают прямого влияния на метаболизм арахидоновой кислоты. Эти препараты предотвращают агрегацию тромбоцитов путем ингибирования опосредованной рецептором аденозиндифосфата (АДФ) активации тромбоцитов. Они также модулируют гладкую мускулатуру сосудов, уменьшая сокращение сосудов. Тиклопидин применяют редко, поскольку он вызывает нейтропению, тромбоцитопеническую пурпуру и гиперхолестеринемию. Клопидогрел предпочтительнее из-за его улучшенного профиля безопасности и доказанной эффективности. Было отмечено, что он лучше, чем аспирин, у пациентов с заболеваниями периферических сосудов. Максимальное ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов клопидогрелом происходит через 3-5 дней после начала приема стандартной дозы (75 мг), но в течение 4-6 часов после введения большой нагрузочной дозы 300-600 мг. Перед чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ) пациентам обычно вводят большую нагрузочную дозу. Описан случай гематомы позвоночника у пациента, принимавшего тиклопидин. Хотя случаев интраспинальной гематомы у пациентов, получавших только клопидогрел, не было, сообщалось о случаях квадриплегии у пациентов, получавших клопидогрел, диклофенак и аспирин. Для тиенопиридиновых препаратов рекомендуется отменить тиклопидин за 10-14 дней и клопидогрел за 7 дней до нейроаксиальной инъекции. Имеются сообщения о безопасности спинномозговой анестезии через 5 дней после прекращения приема клопидогрела. Исследование показало, что у большинства пациентов наблюдалось минимальное ингибирование тромбоцитов через 5 дней после прекращения приема клопидогрела. Если через 5–6 дней после отмены клопидогреля необходимо выполнить нейроаксиальную процедуру, следует провести анализ P2Y12 или другой соответствующий тест, чтобы убедиться в минимальном ингибировании или отсутствии ингибирования активности тромбоцитов.
Советы NYSORA • В рекомендациях ASRA рекомендуется 7-дневный интервал между прекращением приема клопидогрела и проведением нейроаксиальной процедуры.
Для испытания стимуляции спинного мозга может наблюдаться 5-дневное прекращение, поскольку пациент не будет принимать клопидогрел во время испытания. Необходимо выполнить тест функции тромбоцитов (например, анализ VerifyNow P2Y12 или часть картирования тромбоцитов тромбеластографа [ТЭГ]), чтобы убедиться в адекватности планшета. ОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ Варфарин оказывает антикоагулянтное действие, препятствуя синтезу витамин К-зависимых факторов свертывания крови (VII, IX, X и тромбина) (рис. 3). Он также ингибирует антикоагулянтные белки С и S. Фактор VII имеет относительно короткий период полувыведения (6–8 ч), а протромбиновое время (ПВ) может быть увеличено до терапевтического диапазона (в 1,5–2 раза выше нормы) в пределах 24–36 ч. часы. Антикоагулянтный протеин С также имеет короткий период полувыведения (6-7 часов). Первоначальное удлинение международного нормализованного отношения (МНО) является результатом конкурирующих эффектов сниженного фактора VII и протеина С и вымывания существующих факторов свертывания крови. Из-за этого МНО непредсказуемо на начальном этапе лечения варфарином. Фактор VII участвует только во внешнем пути, и адекватное антикоагулянтное действие не достигается до тех пор, пока уровни биологически активных факторов II (период полувыведения 50 часов) и X не будут достаточно снижены. Для этого нужно 4–5 дней. Высокие нагрузочные дозы варфарина (15 мг) иногда применяют в течение первых 2–3 дней терапии, а желаемый антикоагулянтный эффект достигается в течение 48–72 часов. Антикоагулянтный эффект варфарина сохраняется в течение 4–6 дней после прекращения терапии, при этом синтезируются новые биологически активные факторы витамина К. К недостаткам терапии варфарином относятся необходимость контроля его действия с последовательным контролем МНО, взаимодействие с другими препаратами и необходимость отмены за несколько дней до операции. Действие варфарина может быть нейтрализовано переливанием свежезамороженной плазмы и инъекциями витамина К. Концентрат 3-факторного или 4-факторного протромбинового комплекса (ПКК) можно использовать для противодействия варфарину в экстренных ситуациях. РИСУНОК 3. Витамин К-зависимый синтез фактора свертывания крови. Витамин К необходим для посттрансляционной модификации протромбина; белки С и S; и факторы VII, IX и X. Витамин К хранится в гепатоцитах. Существует мало данных о риске гематомы позвоночника у пациентов с постоянными спинальными или эпидуральными катетерами, которым впоследствии проводят антикоагулянтную терапию варфарином. Odoom и Sih выполнили 1000 непрерывных поясничных эпидуральных анестезий у 950 пациентов, перенесших сосудистые процедуры и получавших перед операцией пероральные антикоагулянты. Тромботест (тест на активность фактора IX) был снижен, а активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) увеличено у всех пациентов до эпидуральной анестезии. Также интраоперационно вводили гепарин. Эпидуральные катетеры оставались на месте в течение 48 часов после операции, неврологических осложнений не было. К сожалению, коагуляционный статус пациентов на момент удаления катетера не описан. Хотя результаты этого исследования обнадеживают, устаревший характер тромботеста как меры антикоагуляции в сочетании с неизвестным статусом коагуляции у пациентов во время удаления катетера ограничивает полезность исследования. Использование постоянного эпидурального или интратекального катетера и сроки его удаления у пациентов, получающих антикоагулянты, являются спорными. Хотя травма от введения иглы возникает как при однократном введении, так и при использовании непрерывного катетера, наличие постоянного катетера может привести к дополнительному повреждению тканей и сосудистых структур. Поскольку интраспинальные гематомы возникали после удаления катетера, рекомендуется, чтобы одни и те же лабораторные показатели применялись для установки и удаления эпидурального катетера. У 192 пациентов, получавших послеоперационную эпидуральную анальгезию в сочетании с низкими дозами варфарина после тотального эндопротезирования коленного сустава, не было зарегистрировано гематом позвоночника. В этом исследовании пациенты получали варфарин для увеличения ПВ до 15,0–17,3 с. Эпидуральные катетеры оставляли на 37 ± 15 часов (от 13 до 96 часов). Среднее ПВ на момент удаления эпидурального катетера составило 13,4 ± 2 с (диапазон 10,6–25,8 с). Это и несколько последующих исследований подтвердили относительную безопасность антикоагулянтной терапии низкими дозами варфарина у пациентов с постоянным эпидуральным катетером. Другое исследование показало, что более высокие уровни МНО (до 1,9) приемлемы для удаления эпидуральных катетеров, если это делается в течение 12–14 часов после приема варфарина. Исследование показало отсутствие спинальной гематомы при удалении эпидуральных катетеров через 2–3 дня после приема варфарина даже при значительно повышенном МНО. Необходимо изучить практику извлечения эпидурального катетера через 3 дня после начала лечения варфарином, когда уровни факторов свертывания крови VII, IX и X низкие (уровни фактора II могут оставаться приемлемыми). Это особенно важно, поскольку реакция пациентов на варфарин сильно различается, что побуждает некоторых авторов рекомендовать тщательный мониторинг состояния свертывания крови, чтобы избежать чрезмерного удлинения ПВ. Факторы, ответственные за удлинение ПВ и ПТВ, показаны на рисунках 4 и 5. ASRA рекомендовала значение МНО 1,4 или меньше как приемлемое для выполнения блокады нейроаксиальных нервов. Подкожный гепарин Терапевтическая основа подкожного введения низких доз гепарина два раза в день (5000 ЕД каждые 8-12 часов) заключается в опосредованном гепарином ингибировании активированного фактора X. Меньшие дозы гепарина требуются при введении в качестве профилактики, а не для лечения тромбоэмболических заболеваний. После внутримышечного или подкожного введения 5000 ЕД гепарина максимальный антикоагулянтный эффект наблюдается через 40–50 минут и возвращается к исходному уровню в течение 4–6 часов. АЧТВ может оставаться в пределах нормы и часто не контролируется. Однако сообщалось о широких вариациях индивидуальных реакций пациентов на подкожное введение гепарина. Нейроаксиальные методы не противопоказаны при подкожной (минидозной) профилактике, но риск кровотечения можно снизить, отложив введение гепарина до проведения блокады нерва. Кровотечение может усилиться у ослабленных пациентов или после длительной терапии. Безопасность большой нейроаксиальной анестезии в присутствии антикоагулянтов с подкожным введением нефракционированного гепарина два раза в день была подтверждена несколькими исследованиями. Схема введения гепарина подкожно два раза в день была заменена режимом введения три раза в день в большинстве больниц для снижения частоты послеоперационных венозных тромбоэмболий. Однако эта практика была связана со спонтанными гематомами. По этой причине последние рекомендации ASRA рекомендуют не проводить нейроаксиальные процедуры у пациентов, получающих лечение три раза в день, до тех пор, пока не появятся дополнительные данные.
Советы NYSORA • Нейроаксиальные процедуры можно выполнять у пациентов, получающих подкожно гепарин два раза в день.
Низкомолекулярный гепарин Нефракционированный гепарин представляет собой гетерогенную смесь полисахаридных цепей, которые можно разделить на фрагменты различной молекулярной массы. Антикоагулянтный эффект НМГ аналогичен действию нефракционированного гепарина; он активирует антитромбин, ускоряя взаимодействие антитромбина с тромбином и фактором Ха. НМГ обладает большей активностью в отношении фактора Ха, тогда как нефракционированный гепарин имеет эквивалентную активность в отношении тромбина и фактора Ха. Период полувыведения НМГ из плазмы составляет от 2 до 4 часов после внутривенной инъекции и от 3 до 6 часов после подкожной инъекции; период полувыведения НМГ в 2–4 раза больше, чем у стандартного гепарина. Он имеет низкое сродство к белкам плазмы, что приводит к большей биодоступности. К преимуществам НМГ перед нефракционированным гепарином относятся более высокая и более предсказуемая биодоступность после подкожного введения и более длительный биологический период полувыведения. Также не требуется лабораторный контроль антикоагулянтной реакции НМГ и коррекция дозы в зависимости от массы тела (хотя передозировка может возникнуть у пациентов с низким ИМТ). НМГ проявляет дозозависимый антитромботический эффект, который точно оценивается путем измерения уровня активности анти-Ха. Восстановление активности анти-фактора Ха после подкожного введения НМГ приближается к 100%, что делает ненужным лабораторный мониторинг, за исключением пациентов с почечной недостаточностью или с массой тела менее 50 кг или более 80 кг. Время реакции на тромбэластограмме коррелирует с концентрацией анти-Ха в сыворотке. Три коммерчески доступных НМГ в США — это эноксапарин (Lovenox), далтепарин (Fragmin) и тинзапарин (Innohep), хотя последний был снят с производства из-за низкого уровня использования. Эноксапарин вводят либо один раз в день, либо каждые 12 часов при использовании в качестве профилактики, а далтепарин и тинзапарин назначают один раз в день. Все три препарата обладают сопоставимой эффективностью в лечении и профилактике венозной тромбоэмболии. Эноксапарин и дальтепарин обладают сопоставимой эффективностью в предотвращении смерти или инфаркта миокарда у пациентов с нестабильной стенокардией. Рекомендуемая тромбопрофилактическая доза в США составляет 30 мг эноксапарина два раза в день, хотя некоторые клиницисты увеличивают дозу у пациентов с ожирением (1,5 мг/кг в день или 1 мг/кг каждые 12 часов). Европейский график дозирования составляет 20–40 мг эноксапарина один раз в день, и пациенты получают начальную дозу за 12 часов до операции, что не наблюдается в Соединенных Штатах. Многочисленные случаи нейроаксиальной гематомы произошли в Соединенных Штатах, что побудило FDA выпустить в декабре 1997 г. рекомендации по вопросам здравоохранения и созыв первой консенсусной конференции ASRA по антикоагулянтам и нейроаксиальной анестезии. В рекомендациях ASRA рекомендуется вводить наименьшую эффективную дозу НМГ. Послеоперационное введение НМГ должно быть отложено как можно дольше, минимум на 12 часов, а в идеале на 24 часа после операции. Однодозовая спинальная анестезия может быть самой безопасной нейроаксиальной техникой у пациентов, получающих НМГ перед операцией. Перед введением профилактической дозы НМГ рекомендуется подождать не менее 12 часов. Резюме Интервал времени между прекращением введения антикоагулянта и нейроаксиальной процедуры, а также между удалением эпидурального катетера и возобновлением приема препарата суммирован в таблице 1. ТАБЛИЦА 1. Рекомендуемые интервалы времени до или после нейроаксиальной процедуры и удаления эпидурального катетера. Лекарство Время до нейроаксиала
Время после нейроаксиального Процедура или удаление катетера Комментарии Аспирин Нет Нет НПВП Нет Нет Клопидогрел 7 дней* После удаления катетера Согласно европейским и скандинавским рекомендациям Прасугрел 7-10 дней 6 часов Согласно европейским рекомендациям Тикагрелор 5 дней 6 ч (как указано выше) Варфарин 5 дней (нормальное МНО) После удаления катетера Гепарин (в/в) 4–6 ч 1–2 ч гепарин -(Sc, BID) Нет Нет -(Sc, TID) Не применимо Нейроаксиальная процедура НМГ Профилактика 12 часов 4 часа Рекомендация FDA Терапевтический 24 часа 4 часа Фондапаринукс 36-42 часа 6-12 часов Согласно европейским рекомендациям. ASRA рекомендуется против нейроаксиальных процедур у пациентов, принимающих препарат. *Если нейроаксиальная процедура должна быть выполнена через 5 дней, рекомендуется тест на функцию тромбоцитов (см. текст НОВЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ Обсуждение новых антикоагулянтов дабигатрана, ривароксабана и апиксабана включает обзор определенной исходной информации. Интервал между прекращением приема антикоагулянта и нейроаксиальной инъекцией, а также между нейроаксиальной процедурой или удалением эпидурального катетера и возобновлением введения антикоагулянта Было рекомендовано, чтобы два периода полувыведения были адекватным компромиссом между риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и предотвращением гематомы позвоночника. Европейские и скандинавские руководства рекомендуют интервал в 2 периода полувыведения между прекращением приема антикоагулянта и нейроаксиальной инъекцией. Такое решение было принято потому, что субклиническая ВТЭ возникает у значительного процента пациентов сразу после операции, и остаточная антикоагулянтная терапия может предотвратить это явление. Наличие остаточной антикоагуляции облегчает переход на полную антикоагулянтную терапию после нейроаксиальной процедуры. После 1, 2, 3, 4, 5 и 6 периодов полувыведения в циркуляции остаются следующие проценты препарата: 50%, 25%, 12,5%, 6,25%, 3,125% и 1,5625% соответственно (таблица 2). Однако эти данные основаны на исследованиях фармакокинетики с однократным приемом в отсутствие других антикоагулянтов у молодых здоровых добровольцев. Напротив, в клинической практике пациенты обычно старше и имеют сопутствующие заболевания.
ТАБЛИЦА 2. Рекомендуемые интервалы времени до или после нейроаксиальной процедуры и эпидурального катетера для новых антикоагулянтов. Лекарство Период полураспада Европейские рекомендации Скандинавские рекомендации Пять периодов полураспада Дабигатран 12-17ч 28 часов (почечная болезнь) (Противопоказано производителем) Данные недоступны 85ч (4д) 6d (почечные пациенты) Ривароксабан 9-13ч 22-26ч 18ч 65ч (3д) Апиксабан 15,2 +/-8,5 ч 26–30 ч Данные недоступны 75 ч (3–4 дня) У пациентов с риском развития ВТЭ, таких как пациенты с инсультом в анамнезе, может быть целесообразным интервал полувыведения в 2 или 3 периода, учитывая, что адекватный гемостаз не гарантируется. Для пациентов без тромботических факторов риска интервал 4–6 периодов полувыведения между последней дозой антикоагулянта и нейроаксиальной инъекцией обеспечивает более полное выведение препарата и меньший риск кровотечения. Компромиссом между консервативными рекомендациями 4-6 периодов полувыведения и 2-3 периодов полувыведения является интервал 5 периодов полувыведения при переходной терапии НМГ. Что касается возобновления приема антикоагулянта после нейроаксиальной инъекции или удаления эпидурального катетера, скандинавские рекомендации основаны на рекомендации Rosencher et al. 8 часов минус время, необходимое антикоагулянту для достижения максимального эффекта. Предполагалось, что восьми часов достаточно для стабилизации сгустка, и это предположение подтверждается эффективностью тромболитических агентов для лизиса сгустка, если их применять в течение 6 часов после образования сгустка. Тертри и его коллеги также отметили, что введение эноксапарина в течение 24–48 часов после внутримозгового кровоизлияния не увеличивает размер гематомы, поэтому 24-часовой интервал, вероятно, безопаснее. Другие авторы рекомендуют более консервативный подход, поскольку возобновление антитромботической терапии в течение 24 часов после обширной операции может увеличить риск перипроцедурного кровотечения. Liew и Douketis рекомендуют минимум 24 часа для пациентов с низким риском кровотечения и 48 часов для пациентов с высоким риском кровотечения перед возобновлением приема дабигатрана, ривароксабана или апиксабана. Таким образом, варианты: либо 8 часов, либо 24 часа за вычетом пикового эффекта препарата. Между этими двумя вариантами, вероятно, мало различий, поскольку риски ВТЭ, инсульта или острого коронарного синдрома, вероятно, одинаковы. Кроме того, время начала и пикового эффекта новых антикоагулянтов короткое. Дабигатран Дабигатрана этексилат представляет собой пролекарство, которое гидролизуется эстеразами в желудке до активного лекарственного средства. Дабигатрана этексилат имеет биодоступность 7,2%. Дабигатран является прямым ингибитором тромбина, который блокирует взаимодействие тромбина с различными субстратами. Пиковые концентрации в плазме достигаются через 1,5–3 часа после приема пролекарства. Период полувыведения составляет 14–17 часов. Почечный клиренс составляет 80% от общего клиренса дабигатрана. В случаях терминальной стадии почечной недостаточности период полувыведения удваивается с 14 до 28 часов. Дабигатран эффективен при лечении острой ВТЭ и для профилактики рецидивирующей ВТЭ. У пациентов с мерцательной аритмией дабигатран снижает частоту инсульта и системной эмболии до степени, аналогичной варфарину. Не было показано, что дабигатран последовательно предотвращает ВТЭ после тотальной операции на суставе. Исследования показали, что он либо более эффективен, либо не уступает эноксапарину, либо уступает ему. Метаанализ испытаний не выявил различий между дабигатраном и эноксапарином ни по одному из проанализированных конечных показателей. Производитель заявляет, что эпидуральные катетеры не следует устанавливать пациентам, получающим дабигатран. Леви и его коллеги рекомендовали минимальный 2-часовой интервал между удалением постоянного катетера и введением дабигатрана. Этот интервал оказывается короче 6 часов, то есть разницы между 8 часами и 2-часовым временем достижения пикового эффекта препарата. Сообщалось об увеличении кровотечения после приема дабигатрана. Гематологическое общество Австралии и Новой Зеландии выявило 78 эпизодов кровотечения примерно у 7000 пациентов за 2-месячный период. Однако проверка FDA пришла к выводу, что абсолютного увеличения частоты кровотечений при применении дабигатрана по сравнению с варфарином не наблюдалось. АЧТВ удлиняется после приема дабигатрана, но зависимость носит криволинейный характер. Тромбиновое время (ТВ), также известное как тромбиновое время свертывания крови (ТСВ), очень чувствительно к эффектам дабигатрана и более целесообразно использовать для выявления наличия антикоагулянтного эффекта дабигатрана, чем для количественной оценки эффекта препарата. Разбавленный ТТ имеет инерционность в зависимости от фармакологически значимых концентраций дабигатрана в плазме. Время свертывания экарина (ЕСТ), которое напрямую измеряет выработку тромбина, зависит от дозы дабигатрана. Это наиболее чувствительный анализ на дабигатран, но он доступен лишь в нескольких учреждениях. Протромбиновое время (ПВ) является наименее чувствительным тестом. Разбавленный ТТ и ЭСТ являются тестами выбора для дабигатрана. На сегодняшний день не существует антидота для отмены действия дабигатрана или других новых пероральных антикоагулянтов. Активированный уголь препятствует всасыванию препарата, но его необходимо принять в течение 2 часов после приема дабигатрана. Диализ может ускорить элиминацию наркотиков. Были предложены комплексные концентраты плазмы (ПКК), которые содержат 3 (факторы II, IX и X) или 4 (факторы II, VII, IX и X) факторов свертывания крови, но их эффективность не доказана. FDA недавно одобрило идаруцизумаб, фрагмент моноклонального антитела, который связывается со свободным и связанным с тромбином дабигатраном. Советы NYSORA • Элиминация дабигатрана в первую очередь зависит от почек, и его период полувыведения удваивается у пациентов с заболеванием почек.
Ривароксабан Ривароксабан является прямым ингибитором фактора Ха. Пиковые концентрации в плазме наблюдаются в течение 2,5-4 часов, а максимальное ингибирование фактора Ха (до 68%) происходит через 3 часа после приема и сохраняется не менее 12 часов или 24-48 часов при назначении более высоких доз пожилым людям. пациенты. Конечный период полувыведения ривароксабана составляет 5,7–9,2 часа, но у пожилых пациентов он может достигать 11–13 часов из-за возрастного снижения функции почек. Одна треть препарата выводится почками, одна треть - фекально-желчным путем, а одна треть превращается в неактивные метаболиты. Максимальная концентрация не зависит от ожирения (пациенты с массой тела ≥120 кг), но увеличивается на 24% у пациентов с массой тела ≤50 кг. Почечный клиренс ривароксабана снижается при усугублении почечной недостаточности. Ривароксабан эффективен при лечении симптоматической ВТЭ и не уступает варфарину в профилактике эмболического инсульта при фибрилляции предсердий. Добавление ривароксабана к стандартной антитромбоцитарной терапии снижает комбинированную конечную точку смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда или инсульта у пациентов с недавно перенесенным острым коронарным синдромом. Сообщалось, что ривароксабан столь же эффективен или превосходит эноксапарин в предотвращении ВТЭ после тотальной операции на суставе. В исследованиях RECORD 1, 2, 3 и 4 ривароксабан оказался более эффективным тромбопрофилактическим средством, чем эноксапарин, с аналогичным профилем безопасности. Розенчер и др. заявили, что эпидуральные катетеры не удаляли, по крайней мере, в течение 2 периодов полувыведения после последней дозы ривара. Резюме рекомендаций для новых антикоагулянтов В то время как интервал полувыведения в 2–3 периода может быть приемлемым для пациентов с высоким риском ВТЭ или инсульта, интервал в 4–6 периодов полувыведения между прекращением приема препарата и нейроаксиальной инъекцией, вероятно, безопаснее для большинства пациентов с низким риск тромбоза. 5-периодный период полувыведения в сочетании с переходной терапией НМГ является альтернативой для большинства пациентов, как показано в таблице 2. После нейроаксиальной процедуры или удаления эпидурального катетера введение антикоагулянта можно возобновить через 6 часов (8 часов минус начало/пиковое действие препарата, которое обычно наступает на 2 часа позже. Антикоагулянты обычно возобновляются в течение 24-48 часов у большинства пациентов, но они могут быть возобновлены раньше у пациентов с более высоким риском ВТЭ или инсульта; то есть 24 часа минус время достижения пикового эффекта препарата. Другие рекомендовали 24-часовой интервал (таблица 3). ТАБЛИЦА 3. Рекомендуемые интервалы времени для возобновления приема препарата после нейроаксиальной процедуры или удаления катетера. Лекарство Европейские рекомендации Скандинавские рекомендации Лью и Дукетис (102);
Дабигатран 6ч 6ч 24ч Ривароксабан 4-6 ч 6 ч 24 ч Апиксабан 4-6ч 6ч 24ч Лабораторный контроль антикоагулянтного эффекта целесообразен в некоторых ситуациях, и при необходимости быстрого восстановления функции гемостаза рекомендуются реверсивные препараты. Советы NYSORA •Для новых антикоагулянтов рекомендуется период полувыведения 5 между прекращением приема препарата и проведением нейроаксиальной процедуры до тех пор, пока не появится больше опыта применения этих препаратов.
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ЭПИДУРАЛЬНОЙ ГЕМАТОМЫ Пациенты, у которых развивается гематома позвоночника, обычно имеют внезапную, сильную, постоянную боль в спине с корешковым компонентом или без него. Перкуссия позвоночника усиливает боль, как и маневры, повышающие внутриспинномозговое давление, включая кашель, чихание или напряжение. Кроме того, возвращение двигательной слабости и/или сенсорного дефицита после явного разрешения эпидуральной или спинальной блокады в высокой степени указывает на образование эпидуральной или спинальной гематомы. Моторные и чувствительные проявления полностью зависят от уровня и размера гематомы, но могут включать слабость, парез, потерю функции кишечника или мочевого пузыря и практически любой сенсорный дефицит. Магнитно-резонансная томография (МРТ) является диагностическим методом выбора. Дифференциальный диагноз включает спинальный абсцесс, эпидуральное новообразование, острую грыжу диска и спинальное субарахноидальное кровоизлияние. Восстановление без хирургического вмешательства происходит редко, и при подозрении на гематому позвоночника следует обратиться за консультацией нейрохирурга для рассмотрения вопроса о неотложной декомпрессивной ламинэктомии. Функциональное восстановление связано в первую очередь с продолжительностью наличия симптомов до операции. Клинические особенности, диагностика, дифференциальная диагностика и лечение пациента со спинальной гематомой более подробно обсуждаются в разделе «Системная токсичность местных анестетиков». РЕЗЮМЕ
Практикующие врачи должны периодически обновлять свою базу знаний о новых антикоагулянтных препаратах, протоколах антикоагулянтов, текущих руководящих рекомендациях и предупреждениях FDA. Поскольку гематома позвоночника может возникнуть даже при отсутствии идентифицируемых факторов риска, настороженность при мониторинге имеет решающее значение для ранней оценки неврологической дисфункции и оперативного вмешательства. Решение о проведении нейроаксиальной блокады и сроках удаления катетера у пациента, получающего антикоагулянтную терапию, должно приниматься индивидуально, сопоставляя преимущества регионарной анестезии с небольшим, но определенным риском гематомы позвоночника. Антикоагулянты и блокады периферических нервов При необходимости блокады периферических нервов могут быть выполнены у пациентов, принимающих антикоагулянты. В отличие от нейроаксиальных процедур в присутствии антикоагулянтов проспективные исследования блокады периферических нервов в присутствии антикоагулянтов не проводились. ASRA рекомендует те же рекомендации для блокад периферических нервов, что и для нейроаксиальных процедур. Сообщалось о случаях поясничных и забрюшинных гематом после блокады поясничного нервного сплетения и блокады поясничного отдела нерва. Эти пациенты принимали эноксапарин, тиклопидин или клопидогрел. В некоторых случаях гематома возникала, несмотря на соблюдение рекомендаций ASRA. Симптомы образования гематомы после блокады периферического нерва могут включать боль (боковую или паравертебральную боль или боль в паху при поясничном кровотечении), болезненность в этой области, устойчивое снижение уровня гемоглобина/гематокрита, гипотензию из-за гиповолемии и сенсорно-моторный дефицит. Точный диагноз ставится с помощью компьютерной томографии (КТ); УЗИ также можно использовать для выявления наличия субкапсулярной гематомы почки после блокады поясничного отдела нерва. Лечение может включать консультацию хирурга, отмену антикоагулянтной терапии, переливание крови при необходимости и наблюдение за пациентом. ИСПОЛЬЗОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА • Horlocker TT, Wedel DJ: Антикоагуляция и блокада нейроаксиального нерва: историческая перспектива, последствия анестезии и управление рисками. Reg Anesth Pain Med 1998; 23: 129–134. • Триба М: [Эпидуральная регионарная анестезия и низкомолекулярный гепарин: Pro]. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 1993; 28:179–181. • Pöpping DM, Zahn PK, Van Aken HK, Dasch B, Boche R, Pogatzki-Zahn EM: Эффективность и безопасность послеоперационного обезболивания: опрос 18 925 последовательных пациентов в период с 1998 по 2006 год (2-й пересмотр): анализ базы данных перспективно собранные данные. Бр Дж. Анаст 2008; 101: 832–840. • Moen V, Dahlgren N, Irestedt L: Тяжелые неврологические осложнения после центральных нейроаксиальных блокад в Швеции, 1990–1999 гг. Анестезиология 2004;101:950–959. • Volk T, Wolf A, Van Aken H, Bürkle H, Wiebalck A, Steinfeldt T: Частота возникновения гематомы позвоночника после эпидуральной пункции: анализ безопасности региональной анестезии из немецкой сети. Eur J Anaesthesiol 2012; 29: 170–176. • Эренфельд Дж. М., Агарвал А. К., Хеннеман Дж. П., Сандберг В. С.: Оценка частоты подозреваемых эпидуральных гематом и скрытых затрат на визуализацию эпидуральной катетеризации: ретроспективный обзор 43 200 случаев. Reg Anesth Pain Med 2013; 38: 409–414. • Бейтман Б.Т., Майр Дж.М., Эренфельд Дж. и др.: Риск и исходы эпидуральных гематом после периоперационной и акушерской эпидуральной катетеризации: отчет многоцентрового исследовательского консорциума группы периоперационных исходов. Анест Аналг 2013: 116: 1380–1385. • Хорлокер Т., Копп С.: Эпидуральная гематома после эпидуральной блокады в Соединенных Штатах: это уже не просто низкомолекулярный гепарин после ортопедической хирургии. Анест Аналг 2013; 116: 1195–1197. • Horlocker T: Нейроаксиальная блокада у пациентов со спинальным стенозом: между молотом и наковальней. Анест Аналг 2010; 110:1305. • Гулур П., Цуй Б., Патхак Р., Коури К.М., Ли Х.: Ретроспективный анализ частоты эпидуральных гематом у пациентов с эпидуральными катетерами и аномальными параметрами коагуляции. Бр Дж. Анаст 2015; 114: 808–811. • Heit JA, Horlocker TT (eds): Нейроаксиальная анестезия и антикоагуляция. Reg Anesth Pain Med 1998; 23: S129–S193. • Horlocker TT, Wedel DJ, Benzon HT и др.: Регионарная анестезия у пациентов с антикоагулянтами: определение рисков (Вторая консенсусная конференция ASRA по нейроаксиальной анестезии и антикоагулянтам). Reg Anesth Pain Med 2003; 28: 171–197. • Horlocker TT, Wedel DJ, Rowlingson JC и др.: Регионарная анестезия у пациентов, получающих антитромботическую терапию или тромболитическую терапию: доказательные рекомендации Американского общества регионарной анестезии и медицины боли (третье издание). Reg Anesth Pain Med 2010; 35: 64–101. • Гогартен В., Вандермеулен Э., Ван Акен Х., Козек С., Ллау Дж.В., Самама К.М.: Европейское общество анестезиологов. Регионарная анестезия и антитромботические средства: рекомендации Европейского общества анестезиологов. Eur J Anaesthesiol 2010;27:999–1015. • Брейвик Х., Банг У., Ялонен Дж., Вигфуссон Г., Алахухта С., Лагеркрансер М.: Северные рекомендации по нейроаксиальным блокадам при нарушенном гемостазе Скандинавского общества анестезиологии и интенсивной терапии. Acta Anaesthesiol Scand 2010; 54:16–41. • Cronberg S, Wallmark E, Söderberg I: Влияние на агрегацию тромбоцитов перорального введения 10 нестероидных анальгетиков людям. Scand J Haematol 1984; 33:155–159. • Locke GE, Giorgio AJ, Biggers SL Jr и др.: Острая эпидуральная гематома позвоночника, вторичная по отношению к длительному кровотечению, вызванному аспирином. Surg Neurol 1976; 5: 293–296. • Vandermeulen EP, Van Aken H, Vermylen J: Антикоагулянты и спинально-эпидуральная анестезия. Анест Аналг 1994; 79: 1165–1177. •CLASP (Совместное исследование низких доз аспирина при беременности) Совместная группа. CLASP: рандомизированное исследование низких доз аспирина для профилактики и лечения преэклампсии среди 9364 беременных женщин. Ланцет 1994; 343: 619–629. • Хорлокер Т.Т., Ведель Д.Дж., Оффорд К.П.: Увеличивает ли предоперационная антитромбоцитарная терапия риск геморрагических осложнений, связанных с регионарной анестезией? Анест Аналг 1990; 70: 631–634. • Horlocker TT, Wedel DJ, Schroeder DR и др.: Предоперационная антитромбоцитарная терапия не увеличивает риск спинальной гематомы, связанной с регионарной анестезией. Анест Аналг 1995; 80: 303–309. • Benzon HT, Brunner EA, Vaisrub N: Время кровотечения и блокада нервов после приема аспирина. Рег Анест 1984; 9: 86–90. • Хорлокер Т.Т., Баджва З.Х., Ашраф З. и др.: Оценка риска геморрагических осложнений, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов у пациентов амбулаторной клиники боли, подвергающихся эпидуральной инъекции стероидов. Анест Аналг 2002; 95: 1691–1697. • Benzon HT, Wong HY, Siddiqui T и др.: Осторожность при выполнении эпидуральных инъекций у пациентов, принимающих несколько антитромбоцитарных препаратов. Анестезиология 1999;91:1558–1559. • Бензон Х.Т., Хантун М.: Нужны ли нам новые рекомендации по интервенционным обезболивающим процедурам у пациентов, принимающих антикоагулянты? Reg Anesth Pain Med 2014; 39: 1–3. • Гиберсон К.Э., Барбоза Дж., Брукс Э.С. и др.: Эпидуральные гематомы после удаления чрескожного стимулятора спинного мозга. 1998; 23: 157–163. • Чейни М.А.: Интратекальная и эпидуральная анестезия и обезболивание в кардиохирургии. Анест Аналг 1997; 84: 1211–1221. • Гертс В.Х., Бергквист Д., Пинео Г.Ф. и др.: Профилактика венозной тромбоэмболии. Доказательные клинические рекомендации Американского колледжа врачей-пульмонологов (8-е издание). Грудь 2008; 133: 381С–453С. • Кинг С.С., Холли А.Б., Джексон Дж.Л. и др.: Двукратное и трехкратное введение гепарина в сутки для профилактики тромбоэмболии у населения в целом: метаанализ. Грудь 2007; 131: 507–516. • Вайц Дж.И. Медикаментозная терапия: низкомолекулярные гепарины. N Engl J Med 1997; 337: 688–698. • Horlocker TT, Heit JA: Низкомолекулярный гепарин: биохимия, фармакология, схемы периоперационной профилактики и рекомендации по регионарной анестезии. Анест Аналг 1997; 85: 874–885. • Bara L, Billaud E, Gramond G и др.: Сравнительная фармакокинетика низкомолекулярного гепарина (PK 10 169) и нефракционированного гепарина после внутривенного и подкожного введения. Thromb Res 1985; 39: 631–636. • Кляйн С., Слотер Т., Вейл П.Т. и др.: Тромбеластография как периоперационная мера антикоагуляции в результате низкомолекулярного гепарина: сравнение с концентрациями анти-Ха. Анест Аналг 2000; 91: 1091–1095. • White RH: Низкомолекулярные гепарины: все ли они одинаковы? Бр Дж. Хэматол 2003; 121:12–20. • Horlocker TT, Wedel DJ: Нейроаксиальная блокада и низкомолекулярный гепарин: баланс между периоперационной анальгезией и тромбопрофилактикой. Reg Anesth Pain Med 1998; 23: 164–177. •НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами. Сообщение FDA по безопасности лекарственных средств: обновленные рекомендации по снижению риска кровотечения из позвоночника и паралича у пациентов, принимающих низкомолекулярные гепарины. http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm373595.htm. Обновлено 19 января 2016 г. По состоянию на 9 сентября 2015 г. • Розенквист Р.В., Браун Д.Л.: Нейроаксиальное кровотечение: фибринолитики/тромболитики. Reg Anesth Pain Med 1998; 23S: 152–156. • Бауэр К.А.: Фондапаринукс: основные свойства, эффективность и безопасность в профилактике венозной тромбоэмболии. Ам Дж. Ортоп 2002; 31: 4–10. • Турпи А.Г., Бауэр К.А., Эрикссон Б.Л. и др.: Фондапаринукс против эноксапарина для профилактики венозной тромбоэмболии в обширной ортопедической хирургии: метаанализ 4 рандомизированных двойных слепых исследований. Arch Intern Med 2002; 162: 1833–1840. • Исследователи Матисса: подкожное введение фондапаринукса в сравнении с внутривенным введением нефракционированного гепарина при начальном лечении легочной эмболии. N Engl J Med 2003; 349: 1695–1702. • Singelyn FJ, Verheyen CC, Piovella F, Van Aken HK, Rosenceher N, EXPERT Исследователи исследования: Безопасность и эффективность расширенной тромбопрофилактики с помощью фондапаринукса после обширной ортопедической операции на нижней конечности с катетером нейроаксиального или глубокого периферического нерва или без него: ЭКСПЕРТ Исследование. Анест Аналг 2007; 105: 1540–1547. • Розенчер Н., Бонне М.П., Сесслер Д.И.: Избранные новые антитромботические средства и нейроаксиальная анестезия при крупных ортопедических операциях: стратегии ведения. Анестезия 2007;62:1154–1160. • Greenblatt DJ: Период полувыведения лекарств: ценность и ограничения. Энн Рев Мед 985; 36: 421–427. • Олесен Дж. Б., Лип Г. Ю., Хансен М. Л. и др.: Валидация схем стратификации риска для прогнозирования инсульта и тромбоэмболии у пациентов с мерцательной аритмией: общенациональное когортное исследование. BMJ 2011;342:d124. • Коннолли Г., Спиропулос А.С.: Практические вопросы, ограничения и перипроцедурное управление НОАК. J Thromb Thrombolysis 2013;36:212–222. • Garcia D, Barrett YC, Ramaciotti E, Weitz JI: Лабораторная оценка антикоагулянтного действия пероральных антикоагулянтов следующего поколения. J Thromb Haemost 2013; 11: 245–252. • Совместная группа IST-3: Польза и вред внутривенного тромболизиса рекомбинантным тканевым активатором плазминогена в течение 6 часов после острого ишемического инсульта (третье международное исследование инсульта [IST-3]): рандомизированное исследование. Ланцет 2012; 379: 2352–2363. • Тертри С., Хакал Дж., Джувела С. и др.: Безопасность низких доз эноксапарина подкожно для профилактики венозной тромбоэмболии после первичного внутримозгового кровоизлияния. Thromb Res 2008; 123: 206–212. • Лью А., Дукетис Дж.: Периоперационное ведение пациентов, получающих новый пероральный антикоагулянт. Intern Emerg Med 2013; 8: 477–484. • Блех С., Эбнер Т., Людвиг-Швеллингер Э., Станжер Дж., Рот В.: Метаболизм и распределение перорального прямого ингибитора тромбина, дабигатрана, у людей. Drug Metab Disposition 2008; 36:386–399. • Ди Нисио М., Мидделдорп С., Буллер Х.Р. Прямые ингибиторы тромбина. N Engl J Med 2005; 353: 1028–1040. • Леви Дж. Х., Фараони Д., Спринг Дж. Л., Дукетис Дж. Д., Самана К. М.: Использование новых пероральных антикоагулянтов в периоперационных условиях и в отделениях интенсивной терапии. Анестезиология 2013;118:1466–1474. • Stangier J, Clemens A: Фармакология, фармакокинетика и фармакодинамика дабигатрана этексилата, перорального прямого ингибитора тромбина. Clin Appl Thromb Hemost 2009;15(S1):9S–16S. • Stangier J, Stahle H, Rathgen K, Fuhr R: Фармакокинетика и фармакодинамика прямого перорального ингибитора тромбина дабигатрана у здоровых пожилых людей. Download 39.96 Kb. Do'stlaringiz bilan baham: 
|