1 Neyrotoksikoz kassaligi haqida umumiy tushuncha va simptomlari

Eksitotoksisit 
nerv hujayralari glutamat kabi boshqa zarur va xavfsiz neyrotransmitterlarning darajasi patologik darajada ko'tarilganda, bu retseptorlarning haddan tashqari qo'zg'alishiga olib kelganda shikastlanadi yoki o'ladi . Misol uchun, NMDA retseptorlari yoki AMPA retseptorlari kabi glutamat retseptorlari qo'zg'atuvchi neyrotransmitter, glutamatning haddan tashqari darajalariga duch kelganda, sezilarli neyronal shikastlanish paydo bo'lishi mumkin. Haddan tashqari glutamat kaltsiy ionlarining (Ca ²⁺ ) hujayra ichiga kirishiga imkon beradi . Taxminan ²⁺hujayralarga kirib borishi bir qator fermentlarni, jumladan fosfolipazlar , endonukleazlar va kalpain kabi proteazlarni faollashtiradi . Ushbu fermentlar sitoskeleton , membrana va DNK komponentlari kabi hujayra tuzilmalariga zarar etkazishda davom etadi . ^[1] [2] Biologik hayot kabi rivojlangan, murakkab moslashuvchan tizimlarda mexanizmlar kamdan-kam hollarda, oddiygina to'g'ridan-to'g'ri ekanligini tushunish kerak. Misol uchun, subtoksik miqdorda NMDA glutamatning boshqa toksik darajalarining neyronlarning omon qolishiga olib keladi. ^[3] [4]
Eksitotoksiklik saraton , orqa miya shikastlanishi , insult , travmatik miya shikastlanishi , eshitish qobiliyatini yo'qotish ( shovqinning haddan tashqari ta'siri yoki ototoksiklik tufayli ) va markaziy asab tizimining ko'p skleroz , Altsgeymer kasalligi , amyotrofik lateral skleroz (ALS) kabi neyrodegenerativ kasalliklarida ishtirok etishi mumkin. , Parkinson kasalligi , alkogolizm , spirtli ichimliklarni iste'mol qilish yoki giperammonemiya va ayniqsa haddan tashqari tezbenzodiazepinni olib tashlash , shuningdek, Xantington kasalligi . ^[5] [6] Neyronlar atrofida ortiqcha glutamat kontsentratsiyasiga olib keladigan boshqa keng tarqalgan holatlar gipoglikemiya hisoblanadi. Qon shakarlari NMDA va AMPA retseptorlari joyidagi sinapslararo bo'shliqlardan glutamatni olib tashlashning asosiy usuli hisoblanadi. Eksitotoksik shok bo'lgan odamlar hech qachon gipoglikemiyaga tushmasligi kerak. Eksitotoksik zarba paytida bemorlarga NMDA va AMPA neyronlari atrofida glutamatning xavfli birikmasini oldini olish uchun 5% glyukoza (dekstroza) iv tomchilab yuborilishi kerak. ^{[ iqtibos kerak ]}5% glyukoza (dekstroz) iv tomchilab bo'lmaganda, fruktozaning yuqori miqdori og'iz orqali yuboriladi. Davolash glutamat antagonistlari bilan birga eksitotoksik shokning o'tkir bosqichlarida qo'llaniladi . Suvsizlanishdan qochish kerak, chunki bu sinapslararo yoriqda glutamat kontsentratsiyasiga ham hissa qo'shadi ^[7] va "epileptik holat ham sinapslararo neyronlar atrofida glutamatning to'planishi bilan qo'zg'alishi mumkin".

Tarix
Glutamatning markaziy asab tizimiga zararli ta'siri birinchi marta 1954 yilda yapon olimi T. Xayashi tomonidan kuzatilgan bo'lib, u glutamatni bevosita qo'llash tutqanoq faolligini keltirib chiqarganini ta'kidlagan [ 9 ^] , ammo bu hisobot bir necha yillar davomida e'tiborga olinmagan. ^{[ iqtibos keltirish kerak ]} DR Lukas va J.P.Nyuxaus "bir martalik 20-30 gm [ odamlarda natriy glutamat ] dozalari... doimiy noxush ta'sirlarsiz vena ichiga yuborilganligini" ta'kidlaganlaridan so'ng, 1957 yilda teri ostiga yuboriladigan doza sifatida tavsiflanganligini kuzatdilar. "o'limdan bir oz kamroq", retinaning ichki qatlamlaridagi neyronlarni yo'q qildiyangi tug'ilgan sichqonlarda 1969 yilda Jon Olni bu hodisa faqat retinada emas, balki butun miyada sodir boʻlishini aniqladi va eksitotoksisite atamasini kiritdi. U shuningdek, hujayra o'limi postsinaptik neyronlar bilan cheklanganligini , glutamat agonistlari glutamat retseptorlarini faollashtirish samaradorligi kabi neyrotoksik ekanligini va glutamat antagonistlari neyrotoksiklikni to'xtatishi mumkinligini baholadi. ^[11]
2002 yilda Hilmar Bading va uning hamkasblari eksitotoksiklik sinaptik kontaktlardan tashqarida joylashgan NMDA retseptorlarining faollashuvidan kelib chiqqanligini aniqladilar. ^[12] Zaharli ekstrasinaptik NMDA retseptorlari signalizatsiyasining molekulyar asosi 2020 yilda Hilmar Bading va hamkasblari ekstrasinaptik NMDA retseptorlari va TRPM4 dan iborat o'lim signalizatsiya kompleksini tasvirlaganlarida ochilgan . ^[13] NMDAR/TRPM4 interfeys ingibitorlari (shuningdek, "interfeys ingibitorlari" deb ham ataladi) yordamida ushbu kompleksning buzilishi ekstrasinaptik NMDA retseptorlarini toksik bo'lmagan holga keltiradi.
Patofiziologiya 
Eksitotoksiklik tanada ishlab chiqarilgan moddalardan ( endogen eksitotoksinlar) paydo bo'lishi mumkin. Glutamat miyadagi eksitotoksinning yorqin namunasidir va u sutemizuvchilarning markaziy asab tizimidagi asosiy qo'zg'atuvchi neyrotransmitterdir. Oddiy sharoitlarda sinaptik yoriqda glutamat kontsentratsiyasi 1 mM gacha oshirilishi mumkin , bu millisekundlar o'tishi bilan tez kamayadi. ^[15] Sinaptik yoriq atrofidagi glutamat kontsentratsiyasi kamaymasa yoki yuqori darajaga yetsa, neyron apoptoz deb ataladigan jarayon orqali o'zini o'ldiradi
Ushbu patologik hodisa miya shikastlanishi va o'murtqa shikastlanishdan keyin ham paydo bo'lishi mumkin . Orqa miya shikastlanishidan bir necha daqiqa o'tgach, lezyon joyidagi shikastlangan asab hujayralari glutamatni hujayradan tashqari bo'shliqqa to'kadi, bu erda glutamat qo'shimcha glutamatning chiqishini kuchaytirish uchun presinaptik glutamat retseptorlarini rag'batlantirishi mumkin. ^[18] Miya travması yoki insult ishemiyaga olib kelishi mumkin , bunda qon oqimi noadekvat darajaga tushadi. Ishemiyadan keyin hujayradan tashqari suyuqlikda glutamat va aspartat to'planib , hujayra o'limiga olib keladi, bu kislorod va glyukoza etishmasligi tufayli kuchayadi.. Ishemiya natijasida kelib chiqadigan va eksitotoksisite bilan bog'liq biokimyoviy kaskad ishemik kaskad deb ataladi . Ishemiya va glutamat retseptorlari faollashuvi natijasida yuzaga keladigan hodisalar tufayli miyaning metabolik tezligini (uning kislorod va glyukozaga bo'lgan ehtiyojini) kamaytirish va glutamatni faol ravishda olib tashlash uchun energiyani tejash uchun miya shikastlanishi bo'lgan bemorlarda chuqur kimyoviy koma paydo bo'lishi mumkin. . (Induktsiya qilingan komalarda asosiy maqsad miya metabolizmini emas, balki intrakranial bosimni pasaytirishdir ).
Hujayradan tashqari glutamat darajasining oshishi miyelin qobig'i va oligodendrositlarda Ca ^{2+ o'tkazuvchan NMDA retseptorlarining faollashishiga olib keladi, bu esa oligodendrositlarni Ca 2+} oqimiga va keyingi eksitotoksiklikka sezgir qoldiradi . ^[19] [20] Sitozoldagi ortiqcha kaltsiyning zararli natijalaridan biri bu bo'lingan kaspazani qayta ishlash orqali apoptozni boshlashdir. ^[20] Sitozoldagi ortiqcha kaltsiyning yana bir zararli natijasi mitoxondriyal o'tkazuvchanlikning o'tish teshiklarining ochilishi, mitoxondriya membranalaridagi teshikdir.organellalar juda ko'p kaltsiyni o'zlashtirganda ochiladi. Teshikning ochilishi mitoxondriyaning shishishi va reaktiv kislorod turlarini va apoptoza olib kelishi mumkin bo'lgan boshqa oqsillarni chiqarishiga olib kelishi mumkin . Teshik, shuningdek, mitoxondriyaning ko'proq kaltsiyni chiqarishiga olib kelishi mumkin. Bundan tashqari, adenozin trifosfat (ATP) ishlab chiqarish to'xtatilishi mumkin va ATP sintaza aslida depressiya bilan bog'liq bo'lgan ATPni ishlab chiqarish o'rniga gidrolizlashni boshlashi mumkin 
Miya shikastlanishi natijasida ATP ishlab chiqarilishining etarli emasligi ma'lum ionlarning elektrokimyoviy gradientlarini yo'q qilishi mumkin. Glutamat tashuvchilari glutamatni hujayradan tashqari bo'shliqdan olib tashlash uchun ushbu ion gradientlarini saqlashni talab qiladi. Ion gradientlarining yo'qolishi nafaqat glutamatning so'rilishini to'xtatibgina qolmay, balki tashuvchilarning teskari aylanishiga ham olib keladi. Neyronlar va astrotsitlardagi Na ⁺ -glutamat tashuvchilari glutamat tashishlarini teskari qilib, eksitotoksiklikni keltirib chiqaradigan konsentratsiyada glutamat chiqarishni boshlashi mumkin. ^[23] Bu glutamatning to'planishiga va glutamat retseptorlarining faollashishiga olib keladi.
Molekulyar darajada kaltsiy oqimi qo'zg'aluvchanlik tufayli kelib chiqqan apoptoz uchun javobgar bo'lgan yagona omil emas. Yaqinda, glutamat ta'siri yoki gipoksik/ishemik sharoitlar bilan qo'zg'atilgan NMDA retseptorlarining ekstrasinaptik faollashuvi CREB ( cAMP javob elementi ulanishi) oqsilining o'chirilishini faollashtirishi, bu esa o'z navbatida mitoxondriyal membrana potentsialini yo'qotishi va apoptoz. Boshqa tomondan, sinaptik NMDA retseptorlarining faollashishi apoptozni faollashtirmasdan, faqat BDNF (miyadan olingan neyrotrofik omil) ni faollashtiradigan CREB yo'lini faollashtirdi. ^[25] [26]
Ekzogen eksitotoksinlar 
Ekzogen eksitotoksinlar postsinaptik hujayralarda ham ta'sir qiluvchi, lekin odatda organizmda topilmaydigan neyrotoksinlarga tegishli. Bu toksinlar organizm tanasiga atrof-muhitdan yaralar, oziq-ovqat iste'mol qilish, havo dispersiyasi va boshqalar orqali kirishi ^mumkin . ^[28]
BMAA
L-alanin hosilasi b-metilamino-L-alanin ( BMAA ) uzoq vaqtdan beri Guamning Chamorro xalqida amyotrofik lateral skleroz / parkinsonizm - demans kompleksi ( Lytico-bodig kasalligi ) bilan bog'liq bo'lgan neyrotoksin sifatida uzoq vaqtdan beri aniqlangan . ^[29] BMAA ning keng tarqalishini azotli stress ostida murakkab reaktsiyalar natijasida BMAA ishlab chiqaradigan siyanobakteriyalar bilan bog'lash mumkin . ^[30] Tadqiqotdan so'ng, eksitotoksiklik AMPA ni faollashtiradigan glutamat agonisti sifatida ishlaydigan BMAA uchun mumkin bo'lgan ta'sir qilish usuli bo'lib ko'rinadi.va NMDA retseptorlari va 10 mkM nisbatan past konsentratsiyalarda ham hujayralarga zarar etkazadi. ^{[31] Ca 2+} ning keyingi nazoratsiz oqimi yuqorida tavsiflangan patofiziologiyaga olib keladi. BMAA ning eksitotoksin sifatidagi rolining boshqa dalillari MK801 kabi NMDA antagonistlarining BMAA ta'sirini blokirovka qilish qobiliyatiga asoslangan. ^[29] Yaqinda BMAA inson oqsillarida L-serin o'rniga noto'g'ri kiritilganligi haqida dalillar topildi. ^[32] [33] BMAA ning toksikligi bilan bog'liq tadqiqotlarning katta qismi kemiruvchilarda o'tkazildi.. 2016-yilda Sent-Kittsda apoE4 (APOE-e4) alleli (odamlarda Altsgeymer kasalligi uchun xavf omili bo‘lgan holat) uchun homozigot bo‘lgan vervetlar (Chlorocebus sabaeus) bilan chop etilgan tadqiqot shuni ko‘rsatdiki, vervetlar og‘iz orqali yuborilganda BMAA rivojlanadi. Altsgeymer kasalligining o'ziga xos gistopatologik xususiyatlari, shu jumladan amiloid beta plitalari va neyrofibrilyar chigal birikmalar. Sinovda BMAA ning kichik dozalari bilan oziqlangan vervetlarda ushbu patologiya xususiyatlarida korrelyatsion pasayish borligi aniqlandi. Ushbu tadqiqot BMAA, ekologik toksin, gen/atrof-muhit o'zaro ta'siri natijasida neyrodegenerativ kasallikni qo'zg'atishi mumkinligini ko'rsatadi. ^[34] BMAA vafot etgan ALS/PDC bemorlarining miya toʻqimalarida aniqlangan boʻlsa-da, odamlarda neyrodegenerativ patologiyani BMAAgacha kuzatish uchun qoʻshimcha maʼlumot talab etiladi.

Foydalanilgan adabiyotlar

↑ Arnould-Taylor, William. A Textbook of Anatomy and Physiology. Nelson Thornes, 1998 — 52 bet. 27-yanvar 2015-yilda qaraldi. 

1. 
   ↑ Angevine, J.; Cotman, C.. Principles of Neuroanatomy. NY: Oxford University Press, 1981. 25-yanvar 2015-yilda qaraldi. 
   
2. 
   ↑ ^{Jump up to:3,0 3,1} Rosdahl, Caroline; Kowalski, Mary. Textbook of Basic Nursing, 9th, Lippincott Williams & Wilkins, 2008 — 189 bet. 28-yanvar 2015-yilda qaraldi. 
   
3. 
   ↑ Gilbert, Scott F.. Developmental biology, 10th, Sunderland, Mass.: Sinauer, 2014. ISBN 978-0-87893-978-7. 
   
4. 
   ↑ Principles of neural science, 5th, Appleton and Lange: McGraw-Hill, 2006. ISBN 978-0-07-139011-8. 
   
5. 
   ↑ ^{Jump up to:6,0 6,1 6,2 6,3} Romer, Alfred Sherwood; Parsons, Thomas S.. The Vertebrate Body. Philadelphia, PA: Holt-Saunders International, 1977 — 536–543 bet. ISBN 0-03-910284-X.