Chemistry and catalysis advances in organometallic chemistry and catalysis

16.4.1

C–O Bonds Formation

Various oxygen nucleophiles such as water, alcohols, carboxylic acids, ketones, aldehydes, carbonates, amides, have been

employed in gold catalysis to functionalize alkynes, allenes, or even alkenes [8]. Their use allows the easy and generally

efficient creation of at least one new C–O bond. A short selection of representative examples is shown in Scheme 16.13 [17].

16.4.2

C–N Bonds Formation

Nitrogen nucleophiles have also proven to be suitable nucleophiles in a series of gold-catalyzed reactions, as exemplified

by the transformations shown below (Scheme 16.14) [18, 17c]. The great majority of the reactions deal with the formation

of nitrogen-containing heterocycles.

16.4.3

C–S Bonds Formation

While sulfur derivatives are generally considered as being poisonous for gold, they have nevertheless been successfully used

in several gold-catalyzed transformations (Scheme 16.15) [19]. Their number remain however very limited when compared

to reactions involving oxygen or nitrogen nucleophiles.

GOLD-CATALYZED ACTIVATION OF MULTIPLE CARBON–CARBON BONDS

215

AuCl

Ph

O

Ph

O

Ph

O

[(i Pr)AuCl]/AgSbF

6

1,4-Dioxane/

H

2

O

(2 : 1)

120

°C, 18 h

(50 ppm)

85%

MeOH, 20 

°C

(2 mol%)

99%

Neat, 30 

°C, 2.5 h

(5 mol%)

i PrOH

(1.5 equiv)

96%

[(Ph

3

P)AuCl]/AgOTf

HN

O

Ph

AuCl

3

AuCl

3

Br

O

C

8

H

17

N

O

Ph

O

Br

C

8

H

17

Toluene

(1 mol%)

86%

CH

2

Cl

2

, 20 

°C

(5 mol%)

95%

MeO

2

C

n-Bu

OH

AuCl

O

n-Bu

MeO

2

C

CH

3

CN, 20 

°C

(5 mol%)

73%

O

O

Ph

Ph

OH

Ph

HO

20

°C

O

Scheme 16.13

Examples of gold-catalyzed C–O bonds formation.

[(pCF

3

Ph)

3

P]AuNTf

2

CH

2

Cl

2

, 20 

°C, 15 min

90%

(2 mol%)

N

Ts

Ts

N

AuCl

3

CH

2

Cl

2

, 20 

°C

(2 mol%)

NH

2

OBn

i-Pr

H

5 days

N

H

i-Pr

74%

O

OBn

NH

CCl

3

[(Ph

3

P)AuCl]/AgBF

4

(CH

2

Cl

2

)

2

, 0 

°C

86%

(5 mol%)

O

OBn

N

CCl

3

H

OMe

[((o -tolyl)Ph

2

P)Au]/

Toluene, 80 

°C, 6 h

(10 mol%)

OMe

95%

Morpholine

N

O

AgOTf

OBn

Scheme 16.14

Examples of gold-catalyzed C–N bonds formation.

AuCl

SH

OMe

i-Pr

H

S

i-Pr

CH

2

Cl

2

, 20 

°C

(5 mol%)

1.5 h

88%

Ph

S

AuCl

Toluene

(2 mol%)

S

Ph

98%

OMe

MeO

25

°C

MeO

Scheme 16.15

Examples of gold-catalyzed C–S bonds formation.

216

ORGANOGOLD CATALYSIS: HOMOGENEOUS GOLD-CATALYZED TRANSFORMATIONS FOR A GOLDEN JUBILEE

OTMS

OMOM

N

Cl

2

Au

O

O

N

H

NDBS

CO

2

Me

N

H

NDBS

CO

2

Me

OMOM

O

H

H

CH

2

Cl

2

/H

2

O

(2 mol%)

85%

20

°C 0.5 h

AuCl

3

(5 mol%)

75%

CH

2

Cl

2

20

°C

CO

2

Me

MeO

2

C

Ph

CO

2

Me

MeO

2

C

Ph

CO

2

Me

MeO

2

C

[(XPhos)Au]NTf

2

MeO

2

C

MeO

2

C

92%

CHCl

3

, reflux

(4 mol%)

87%

AuCl

3

(1 mol%)

CH

2

Cl

2

20

°C, 5 min

AcO

Ph

[(JohnPhos)Au]NTf

2

Ph

OAc

Me

CH

2

Cl

2

, 20 

°C

(1 mol%)

97%

[(Ph

3

P)Au]NTf

2

CH

2

Cl

2

, 20 

°C

(0.1 mol%)

96%

5 min

CO

2

Me

MeO

2

C

CO

2

Me

MeO

2

C

CO

2

Me

MeO

2

C

(JohnPhos)AuCl/

CO

2

Me

MeO

2

C

85%

CH

2

Cl

2

, 20 

°C

(5 mol%)

1.5 h

AgSbF

6

AuCl

3

Ph

NHTs

Ph

NTs

(5 mol%)

82%

CH

3

CN

20

°C

Scheme 16.16

Examples of gold-catalyzed cycloisomerizations.

16.4.4

C–C Bonds Formation

The development of new procedures for the creation of C–C bonds is of major importance in organic synthesis. In this

respect, gold catalysis has emerged as a very efficient synthetic tool, allowing the generally easy and efficient formation

of such bonds by addition of various carbone nucleophiles onto alkynes, allenes, and alkenes. These transformations,

which can be performed in an intra- or intermolecular manner, are extremely varied. It should however be noted that the

cycloisomerization of ene-ynes, diene-ynes, or ene-allenes remains the most frequently encountered. A very short selection

of such transformations is presented in Scheme 16.16 [15g,k, 20].

Besides alkenes, several other carbon nucleophiles, as for instance, diketones and aryl groups, can participate in gold-

catalyzed reactions. Selected examples of intermolecular reactions are displayed in Scheme 16.17 [17c, 21].

16.5

INTERMOLECULAR TRAPPING OF REACTIVE ORGANOGOLD INTERMEDIATES

A certain number of aurated intermediates, arising from the initial addition of a nucleophile to a gold-activated

π-system,

can be trapped in the presence of an external reagent. This is typically the case when propargylic esters are used as the

COUPLING REACTIONS

217

Ph

AuCl

3

/AgSbF

6

Ph

CH

3

NO

2

, 60 

°C

(5 mol%)

85%

16 h

MeO

OMe

OMe

(4-ClPhO)

3

PAuCl/

OMe

MeO

OMe

95%

CH

2

Cl

2

, 20 

°C

(5 mol%)

2 h

AgBF

4

O

O

Cl

AuCl

3

/AgOTf

Cl

O

O

CH

2

Cl

2

, 20 

°C

(5 mol%)

97%

Scheme 16.17

Examples of intermolecular gold-catalyzed C–C bonds formation.

AcO

Ph

(Ph

3

P)AuCl/AgSbF

6

Ph

OAc

AuL

Ph

Ph

OAc

Ph

(2 mol%)

65%

BzO

N

Cl

2

Au O

O

(5 mol%)

CH

2

Cl

2

, 0 

°C

N

N

O

Me

Ph

N

N

O

Me

Ph

OBz

98%

CH

3

NO

2

, 20 

°C

[1 + 2]

OAc

AuL

[3 + 2]

Scheme 16.18

Examples of transformations involving gold carbenoid intermediates.

substrates. In the presence of a gold catalyst, propargylic esters can indeed lead to the formation of reactive gold carbenoid

intermediates that can be subsequently intercepted. Two representative examples, in which either an alkene or an azomethine

imine is used as the trapping agent, are pictured in Scheme 16.18 [22].

A series of other structurally different cationic intermediates, generated following a gold-catalyzed cyclization step, are

also susceptible to be trapped by an oxygen, nitrogen, or even carbon-centered nucleophile (Scheme 16.19) [23].

16.6

OXENE AND NITRENE PRECURSORS AS NUCLEOPHILES

As mentioned in Section 16.2, gold-activated alkynes can react with a special family of nucleophiles of type Nu-LG (Nu,

nucleophilic moiety; LG, leaving group) in order to generate vinylgold intermediates 30 and gold carbenoid species 31 that

can evolve following different pathways in the presence of a nucleophilic trapping agent (Scheme 16.20). These unusual gold

intermediates are accessible using oxene or nitrene precursors, such as pyridine oxide, nitrones, sulfoxide, nitro derivatives

(for oxenes), or azides (for nitrenes), as the nucleophiles. Reactions involving these species are typical of gold catalysis and

can be performed in an inter- or intramolecular manner to produce a broad variety of compounds as demonstrated by the

examples depicted in Scheme 16.20 [24].

16.7

COUPLING REACTIONS

Even if it is known that gold(I) species are not prone to oxidation, several recent studies have shown that a series of oxidative

transformations, such as cross-coupling reactions, can also be performed, thus extending the synthetic possibilities offered

218

ORGANOGOLD CATALYSIS: HOMOGENEOUS GOLD-CATALYZED TRANSFORMATIONS FOR A GOLDEN JUBILEE

MeO

2

C

MeO

2

C

Ph

H

O

(Ph

3

P)AuCl/AgSbF

6

MeO

2

C

MeO

2

C

LAu

MeO

2

C

MeO

2

C

O

H

Ph

68%

(2 mol%)

−45 °C à 20 °C

CH

2

Cl

2

MeO

2

C

MeO

2

C

Ph

OMe

OMe

(Ph

3

P)AuCl/

MeO

2

C

MeO

2

C

Ph

H

LAu

MeO

2

C

MeO

2

C

Ph

OMe

OMe

H

(3 mol%)

Et

2

O, 20 

°C

+

73%

AgSbF

6

Ph

O

N

[(i Pr)Au]NTf

2

[(XPhos)Au]NTf

2

AcO

Ph

O

Ph

LAu

Ph

AcO

LAu

H

N

PhO

2

S

O

Ph

H

H

Ph

AcO

OH

H

(5 mol%)

(CH

2

Cl)

2

, 70 

°C

15 min

87%

90%

(2 mol%)

CH

2

Cl

2

/acetone/

H

2

O

20

°C

SO

2

Ph

Scheme 16.19

Examples of transformations involving an intermolecular trapping of a reactive cationic intermediate.

by gold catalysis. These transformations, which can be performed in an inter- or intramolecular manner, generally require

the presence of a strong oxidizing agent (Selectfluor

®

or iodonium species) that may be used in combination with a coupling

agent (boronic acids, silyl derivatives). Selected examples are presented in Scheme 16.21 [25]. It should be pointed out that

the mechanism has not been clarified for the majority of the reported transformations [26].

16.8

GENERATION OF STRUCTURAL COMPLEXITY

As seen from the examples assembled in Scheme 16.22 [27], gold catalysis has proven to be a powerful synthetic tool not

only for the generation of molecular diversity but also for the creation of structural complexity [8k]. From easily accessible

substrates, especially linear derivatives, it is indeed possible to generate in a rapid, selective, and efficient manner several

new cycles and/or asymmetric centers. Notably, the compounds shown in Scheme 16.22 would not be so easily obtained

using more traditional synthetic methods.

16.9

ASYMMETRIC CATALYSIS

When compared to the plethora of gold-catalyzed synthetic transformations reported so far, the number of asymmetric gold-

catalyzed reactions remains relatively low. As noted in Section 16.3.3, this situation is mainly due to the preferential linear

structural arrangement of gold(I) complexes, which does not help for efficiently relaying the stereochemical information

from the ligand to the gold(I)-activated substrate [8f,n]. Two main strategies have therefore been developed to overcome this

GOLD CATALYSIS AND TOTAL SYNTHESIS

219

(5 mol%)

[Au]

Nu

[Au]

Nu

LG

LG

−

LG

[Au]

Nu

•

Oxene precursor:

O

LG

[Au]

O

•

Nitrene precursor:

N

N

2

[Au]

N

R

R

N

O

R

S

R

′

O

R

′

R

′′

N

R

O

OH

O

O

N

3

N

3

OH

O

AuL

[(2-Biphenyl)Cy

2

PAu]NTf

2

(CH

2

Cl)

2

, 20 

°C

Tf

2

NH (1.2 equiv)

81%

N

O

CO

2

Me

Br

(2 equiv)

N

Bn

O

OH

AuCl

3

(2 mol%)

CH

3

NO

2

20

°C, 1 h

78%

O

OH

N

Bn

[Au]

O

O[Au]

N

Bn

O

O

NHBn

N

H

O

C

5

H

11

C

5

H

11

N

3

[(IAd)Au]NTf

2

(4 mol%)

96%

(CH

2

Cl)

2

55

°C, 4 h

N

AuL

C

5

H

11

OH

(10 equiv)

N

H

O

C

5

H

11

Nu

Nu

30

31

[Au]

Nu

Nu

−

LG

Products

N

3

Scheme 16.20

Examples of transformations involving the use of oxene and nitrene precursors as nucleophiles.

difficulty: the first relies on a control of the enantioselectivity by employing a chiral bulky ligand (a dinuclear gold(I) complex

possessing an axially chiral biaryl diphosphine ligand, which is generally used as the catalyst, see Section 16.3.3); the second

relies on a control of the enantioselectivity by using a chiral counteranion, which forms a tight ion pair with the cationic

gold(I) fragment (which can be itself chiral or not). Several examples of asymmetric gold(I)-catalyzed transformations

involving the use of one of these two strategies are depicted in Scheme 16.23 [28]. It should be noted that the control of

the enantioselectivity by the ligand is the most commonly employed strategy and that no chiral catalytic system has proven

so far to have a wide applicability.

16.10

GOLD CATALYSIS AND TOTAL SYNTHESIS

The use of gold-catalyzed reactions in the total synthesis of natural products or biologically active molecules remains so far

relatively limited. One can explain such a situation by the fact that the interest in gold catalysis is rather recent, and that most

of the efforts carried out in this area have concerned the exploration of the reactivity of gold species and the development of

new synthetic methods. The applications of gold catalysis in total synthesis that have been reported so far are however highly

characteristic of its synthetic potential, more especially in terms of efficiency, selectivity, and compatibility with various

220

ORGANOGOLD CATALYSIS: HOMOGENEOUS GOLD-CATALYZED TRANSFORMATIONS FOR A GOLDEN JUBILEE

Ph

3

PAuCl (5 mol%)

MeCN, 60 

°C

OH

B

OH

OH

(2 equiv)

O

Selectfluor

®

 (2 equiv)

73%

B

OH

OH

(2 equiv)

dppm(AuBr)

2

 (5 mol%)

MeCN/

MeOH

: 9/1

Selectfluor

®

 (2 equiv)

79%

MeOH

Me

OAc

C

4

H

9

B

OH

OH

(2 equiv)

Ph

3

PAuCl (5 mol%)

MeCN/H

2

O : 20/1

Selectfluor

®

 (2 equiv)

72%

80

°C, 15 min

C

4

H

9

O

NPhth

50

°C, 14 h

NPhth

OMe

NH

NHTs

O

N

NTs

O

Ph

3

PAuCl/AgOAc

PhIOAc (1.2 equiv)

90%

(CHCl)

2

, 55 

°C, 10 h

NaOAc (0.5 equiv)

(7.5 mol%)

S

C

6

H

13

O

I

O

TIPS

(1.2 equiv)

TFA (1.2 equiv)

83%

MeCN, 23 

°C, 15 h

AuCl (5 mol%)

S

C

6

H

13

TIPS

(1.5 equiv)

dppm(AuBr)

2

 (5 mol%)

MeCN, 50 

°C, 14 h

Selectfluor

®

 (2 equiv)

87%

MeOH (10 equiv)

TMS

Scheme 16.21

Examples of gold-catalyzed coupling reactions.

functional groups. The gold-catalyzed propargyl Claisen rearrangement used in the total synthesis of the Azadirachtine by

Ley et al. (see Scheme 16.3) is probably one of the best illustrations of the synthetic potential of gold catalysis. Three

other selected examples of total syntheses or synthetic approaches involving the use of a gold-catalyzed transformation are

presented below.

During their total synthesis of (

−)-rhazinilam, Nelson et al. [29] have employed a gold-catalyzed cycloisomerization of

an allene-ene that allows the formation of the tetrahydroindolizidine motif of the targeted molecule (Scheme 16.24). In this

transformation, the gold complex (Ph

3

P)AuOTf catalyzes the efficient and stereoselective 6-exo addition of the pyrrole ring

to the chiral trisubstituted allene moiety, thus generating the heterobicyclic motif and the adjacent quaternary asymmetric

center.

CONCLUSION

221

N

H

O

O

Ph

C

4

H

9

(Ph

3

P)AuCl/AgSbF

6

N

H

O

O

LAu

Ph

C

4

H

9

N

H

O

Ph

C

4

H

9

H

O

(1 mol%)

CH

2

Cl

2

, 20 

°C, 2 h

98%

• 2 new C–C

• 2 new cycles

• 3 new asymmetric centers

CO

2

Me

MeO

2

C

H

Me

MeO

2

C

MeO

2

C

AuL

MeO

2

C

MeO

2

C

H

90%

(4 mol%)

[(XPhos)Au]NTf

2

CH

2

Cl

2

, 20 

°C

• 3 new C–C

• 3 new cycles

• 3 new asymmetric centers

MeO

2

C

MeO

2

C

i-Pr

O

LAu

MeO

2

C

MeO

2

C

O

i-Pr

H

MeO

2

C

MeO

2

C

O

H

i-Pr

AuCl (3 mol%)

CH

2

Cl

2

, 20 

°C

84%

• 2 new C–C

• 1 new C–O

• 3 new cycles

• 3 new asymmetric centers

OAc

(Ph

3

P)AuCl/AgSbF

6

(2 mol%)

CH

2

Cl

2

, 20 

°C, 10 min

98%

H

H

OAc

H

H

OAc

AuL

• 3 new C–C

• 3 new cycles

• 4 new asymmetric centers