Dieses Konsensuspapier wurde in den Zeit schriften Der Kardiologe und Zeitschrift für
Abb. 2 8 Diagnostik der Mitralklappeninsuffizienz (MI). TEE transösophageale Echokardiographie Abb. 1
Download 270.97 Kb. Pdf ko'rish
|
- Bu sahifa navigatsiya:
- Der Kardiologe 2 · 2013 Konsensuspapiere
- Therapie
- Tab. 3
- 82 | Der Kardiologe 2 · 2013 Konsensuspapiere
- Tab. 4
- Operation kann erwogen werden
- Abb. 3
- Defibrillator und Resynchronisationstherapie
- Tab. 5
- 84 | Der Kardiologe 2 · 2013 Konsensuspapiere
Abb. 2 8 Diagnostik der Mitralklappeninsuffizienz (MI). TEE transösophageale Echokardiographie Abb. 1 9 Kompeten- te Mitralklappe (a) und mögliche Pathome- chanismen einer se- kundären Mitralklap- peninsuffizienz (b). Er- läuterung zu 1-3 s. Text 80 | Der Kardiologe 2 · 2013 Konsensuspapiere Im Einzelfall können Belastungsunter- suchungen und Stressechokardiographie Hinweise auf die Leistungsfähigkeit des Patienten geben und können genutzt wer- den, um eine belastungsabhängige Ver- schlechterung der Mitralklappeninsuffi- zienz darzustellen bzw. die klinische Rele- vanz des Vitiums zu erfassen durch einen überproportionalen Anstieg des pulmo- nalarteriellen Drucks (>60 mmHg sys- tolisch). Zum Einsatz sollten Belastun- gen per Handgrip oder Fahrrad kommen, nicht per Dobutamin, da letzteres bei Va- sodilatation zur Unterschätzung der Mi- tralklappeninsuffizienz führen kann [13, 14, 27].
Laboranalysen sind im Rahmen der üblichen Herzinsuffizienzdiagnostik rat- sam. Die Erfassung der „brain natriuretic peptides“ (BNP) kann wichtige prognos- tische Informationen bzgl. der zugrunde liegenden Herzinsuffizienz liefern. Meh- rere Untersuchungen konnten demons- trieren, dass die BNP-Plasmaspiegel mit dem Schweregrad der Mitralklappenin- suffizienz, der resultierenden Herzinsuf- fizienz und der Prognose der (auch asym- ptomatischen) Patienten mit Mitralklap- peninsuffizienz korrelieren. Außerdem wurde nachgewiesen, dass die operati- ve/interventionelle Sanierung der Mitral- klappe zu einer Reduktion der BNP-Spie- gel führt [13, 28, 29, 30].
Asymptomatische Patienten mit mittel- gradiger Mitralklappeninsuffizienz und erhaltener linksventrikulärer Pumpfunk- tion sollten in einjährigen Abständen kli- nisch und echokardiographisch kontrol- liert werden. Asymptomatische Patienten mit hochgradiger Mitralklappeninsuffi- zienz sollten in 6-monatigen Abständen untersucht werden [5]. Therapie Primäre Mitralklappeninsuffizienz Medikamente Bei primärer Mitralklappeninsuffizienz ohne Einschränkung der linksventriku- lären Pumpfunktion gibt es keine valide Studienlage bzgl. Symptomatik oder Pro- gnose unter medikamentöser Therapie. Sollte sich eine Einschränkung der links- ventrikulären Pumpfunktion entwickeln, ist die Therapie mit ACE-Hemmern (oder ggf. AT1-Rezeptorantagonisten) zu emp- fehlen. Zur symptomatischen Thera- pie sind Diuretika inklusive Aldosteron- rezeptorantagonisten und auch Betablo- cker zu erwägen. Begleitende Erkrankun- gen (Hypertonie, koronare Herzkrankheit [KHK]) sind leitliniengerecht zu behan- deln [5, 13].
Trotz fehlender randomisierter Vergleiche zu klappenerhaltenden und -ersetzenden Operationstechniken stellt die klappen- erhaltende Operation für viele Patienten mit einer symptomatischen, primären Mi- tralklappeninsuffizienz die Methode der Wahl dar. Die in .
aufgeführten prognostischen Faktoren bei Mitralklap- peninsuffizienz bestimmen die Indikation zur operativen Behandlung dieses Klap- penfehlers und fungieren gleichzeitig als perioperativer Risikomarker. Alter, Vor- hofflimmern, linksventrikuläre Pump- funktion, pulmonale Hypertonie und Re- konstruierbarkeit der Klappen beeinflus- sen das perioperative Risiko und die post- operative Prognose [5, 13]. Einerseits er- höht eine reduzierte linksventrikuläre Pumpfunktion das perioperative Risiko, andererseits wurde jedoch gezeigt, dass Patienten mit primärer Mitralklappenin- suffizienz und einem linksventrikulären enddiastolischen Diameter >40 mm bzgl. ihrer Prognose deutlich eher von einer chirurgischen als von einer konservativen Therapie profitieren [13, 18, 19, 31]. Die Mitralklappen(MK)-Rekonstruk- tion ist derzeit das bevorzugte operative Therapieverfahren, da die Rekonstruk- tion wahrscheinlich mit einem geringe- ren perioperativen Risiko, besseren Über- lebensraten und einer vorteilhaften links- ventrikulären Pumpfunktion einherge- Tab. 3 Schweregradeinteilung der Mitralklappeninsuffizienz per Dopplerechokardiographie Geringgradig Mittelgradig Hochgradig Spezifisch Schmaler zentraler Jet <4cm 2 oder <10% des LA MI mehr als mild ohne Kriterien für hochgradige MI Vena contracta ≥0,7 cm Vena contracta <0,3 cm Großer zentraler MI-Jet (Fläche >40% des LA) oder mit einem die Vorhofwand treffenden Jet Keine oder geringe Flusskonvergenz Große Flusskonvergenz Systolische Flussumkehr in den Pulmonalvenen „Flail leaflet“ oder rupturierter Papillarmuskel Unterstützend Systolisch prominenter Fluss in den Pulmonalvenen Mitralklappeninsuffizienz mehr als mild, aber Keine Kriterien der hochgradigen Mitralklappeninsuffizienz Dichtes, trianguläres Doppler-MI-Signal A-Wellen-dominanter Fluss über Mitralklappe E-Wellen-dominanter Mitralklappeneinfluss (>1–2 m/s) MI-Dopplersignal geringer Dichte Vergrößerter LA und LV Normale LV-Größe
VC (cm)
<0,3 0,3–0,69
≥0,7 R vol (ml/Schlag) <30 30–44; 45–59 ≥60 RF (%)
<30 30–39; 40–49 ≥50 ERO (cm
2 )
0,20–0,29; 0,30–0,39 ≥0,40
Tabelle enthält Grenzwerte für primäre Mitralklappeninsuffizienz. LA „left atrium“, MI Mitralklappeninsuffizienz, LV linker Ventrikel, R Vol
Regurgitationsvolumen, RF Regurgita- tionsfraktion, ERO „effective regurgitant orifice area“. 82 | Der Kardiologe 2 · 2013 Konsensuspapiere hen kann [5, 13, 31]. Die Mitralklappenre- konstruktionsrate liegt in erfahrenen Zen- tren bei ≥90% [32, 33, 34], landesweit z. B. in Deutschland allerdings bei 65% (3587 von 5511 Patienten, DGTHG-Statistik). Die Rezidivrate liegt bei 5–10% in 10 Jah- ren [32], allerdings gibt es auch Studien, die über eine Rezidivrate von bis zu 35% in 10 Jahren berichten [35]. Neueste Zah- len der DGTHG zeigen, dass die Anwen- dung der minimal-invasiven Operations- techniken deutlich zunehmen und dabei eine isolierte MK-Rekonstruktion in mi- nimal-invasiver Technik sogar bei 81,7% (1863/2280) der operierten Patienten er- folgreich durchgeführt wurde (DGTHG- Statistik). Ob letztendlich die minimal-in- vasiven den konventionellen Operationen bzgl. Langzeitüberleben und perioperati- vem Risiko überlegen sind, ist bisher un- geklärt [41, 43]. Für die Therapieentscheidung bedeut- sam ist die Frage der Wahrscheinlich- keit der Rekonstruierbarkeit und der da- mit verbundenen dauerhaften Wiederher- stellung der Klappenfunktion. Patienten mit relativ niedriger Komorbidität und einem Teilprolaps eines Segels sind eher einer Operation zuzuführen als Patienten mit höherer Komorbidität und gleichzei- tig komplizierter Klappensituation (ex- tensiver Prolaps, Klappensegelverkalkun- gen, Klappenringverkalkungen etc.). In .
sind die Indikationen zur opera- tiven Behandlung der symptomatischen primären Mitralklappeninsuffizienz zu- sammengefasst [5, 13, 18, 19]. Bei asymptomatischen Patienten mit hochgradiger primärer MK-Insuffizienz sollte bzw. kann die Operation dann er- wogen werden, wenn qualifizierende Zu- satzfaktoren vorliegen ( .
), da- gegen ist die Datenlage bei Patienten oh- ne qualifizierende Zusatzfaktoren weniger eindeutig. Die chirurgische MK-Rekonstruktion ist bei asymptomatischen Patienten mit einer normalen Lebenserwartung verbun- den (0,5% perioperative Mortalität, 76% Überlebensrate in 10 Jahren [36]). Aller- dings ist die Überlebensrate asymptomati- scher Patienten mit hochgradiger MK-In- suffizienz, LV-Funktion ≥60% ohne pul- monale Hypertonie ohnehin gut und liegt in der einzigen Studie, die bei einer sol- chen Patientengruppe die konservative mit der operativen Therapie randomisiert verglichen hat, bei 91% in 8 Jahren [37]. Mehr als die Hälfte der konservativ behan- delten Patienten hatte auch nach 8 Jahren keine Indikation zum operativen Eingriff (Symptome, LV-Funktionsreduktion, LV- Dilatation, Vorhofflimmern). Eine weite- re in diesem Zusammenhang oft zitierte Studie zeigte eine 5-Jahres-Überlebensra- te von nur 64% in der konservativen und eine bessere Prognose in der operierten Gruppe [38]. Allerdings hatten viele der eingeschlossenen Patienten bereits bei Einschluss in die Studie Operationsindi- kationen wie Vorhofflimmern, pulmona- le Hypertonie oder LV-Funktionsreduk- tion. Zudem wurde die Entwicklung von Symptomen im Studienverlauf nicht re- petitiv zuverlässig erfasst, sodass unsicher bleibt, wie viele symptomatisch geworde- ne Patienten in der konservativen Grup- pe fälschlicherweise nicht einer Operation zugeführt wurden. Ähnliche methodische Schwächen finden sich bei weiteren Stu- dien [39, 40]. Wie in .
ausgeführt, reicht so- mit die alleinige Diagnose einer hochgra- digen MK-Insuffizienz nicht als Opera- tionsindikation aus. Allerdings müssen diese Patienten engmaschig überwacht werden, um Veränderungen der klini- schen Symptomatik, des LV, des pulmona- len Drucks oder des Herzrhythmus recht- zeitig zu erkennen und dann eine operati- ve Korrektur einzuleiten. Dies trifft insbe- sondere für Patienten mit geringem ope- rativem Risiko zu, zudem wenn der Ein- griff an einem Zentrum mit großer Erfah- rung in der MK-Rekonstruktion durch- geführt wird und eine hohe Rekonstruk- tionswahrscheinlichkeit besteht [41]. Abschließend ist zu erwähnen, dass ge- nerell nur sehr wenige absolute technische Kontraindikationen für eine chirurgische Sanierung der hochgradigen MK-Insuffi- zienz bestehen. Ein vollständig und mas- siv verkalkter MK-Ring kann z. B. eine Rekonstruktion und einen Ersatz der Mi- tralklappe verhindern. Intervention Gegenwärtig werden zahlreiche perkuta- ne katheterbasierte Interventionsproze- duren zur Behandlung der MI entwickelt und getestet. Allerdings existieren bei pri- märer MI nur für das MitraClip-System (Abbott Vascular, Menlo Park, CA, USA) sowohl ausreichende Studiendaten als auch klinische Erfahrung, um Empfeh- lungen aussprechen zu können. Das MitraClip-System wurde erstma- lig in der kleinen multizentrischen nord- amerikanischen EVEREST-I(Endovascu- lar Valve Edge-to-Edge Repair Study)-Stu- die auf die Durchführbarkeit und Sicher- heit getestet [42]. In der nachfolgenden EVEREST-II-Studie wurden 279 grund- sätzlich operable Patienten mit überwie- gend degenerativer Mitralklappeninsuf- fizienz randomisiert dem MitraClip-Ver- fahren oder einer chirurgischen Mitral- klappenrekonstruktion zugewiesen [43]. Bei der Interpretation der Daten muss be- rücksichtigt werden, dass die MitraClip- Prozedur in der Regel von Interventiona- listen durchgeführt wurde, deren durch- schnittliche Erfahrung bei nur 3 MitraC- lip-Eingriffen vor Beginn der Randomi- sationsphase der Studie lag. In der In-
Indikationsempfehlungen und Evidenzgrade zur Operation bei primärer Mitralklappeninsuffizienz
Symptomatische Patienten mit LVEF >30% und LVESD <55 mm Operation empfohlen Asymptomatische Patienten mit Einschränkung der linksventrikulären Pumpfunktion (LVESD ≥45 mm und/oder LVEF ≤60%)
Asymptomatische Patienten mit erhaltener linksventrikulärer Pump- funktion Patienten mit hochgradig eingeschränkter Pumpfunktion (LVEF <30% und/oder LVESD >55 mm) mit Herzinsuffizienzsymptomatik trotz op- timaler medikamentöser Therapie Operation kann erwogen werden Asymptomatische Patienten mit erhaltener linksventrikulärer Pump- funktion, geringem perioperativen Risiko und hoher Rekonstruktions- wahrscheinlichkeit bei LA-Dilatation ≥60 ml/m² und Sinusrhythmus oder pulmonaler Hypertonie ≥60 mmHg unter Belastung LVEF linksventrikuläre Ejektionsfraktion, LVESD linksventrikulärer endsystolischer Diameter, LA linker Vorhof. 83 Der Kardiologe 2 · 2013 | tention-to-treat-Analyse erreichten 55% der Patienten nach MitraClip-Therapie und 73% der chirurgischen Patienten den kombinierten primären Effektivitätsend- punkt (Überleben, Freiheit von Mitral- klappenreoperation oder MI-Grad ≤2+ nach 12 Monaten; p=0,007). Die Todesra- te lag in beiden Gruppen bei 6%, die Rate höhergradiger Mitralklappeninsuffizienz bei 20–21% in beiden Gruppen und die Notwendigkeit der Reoperation bei 20% in der interventionellen und 2% in der operativen Gruppe. Nach zuvor im Studienprotokoll defi- nierten Grenzen wurde zwar damit sta- tistisch die Nichtunterlegenheit des Mit- raClip-Verfahrens im Rahmen der Inten- tion-to-treat-Analyse gezeigt. Allerdings wurden in der chirurgischen Kohorte 15 Patienten nie operiert und in der Mit- raClip-Kohorte 37 der 178 Patienten im 1. Jahr operiert – hiervon 17, die keinen Clip erhalten hatten. In der Per-protocol- Analyse der jeweils erfolgreich behandel- ten Patienten wurde der primäre End- punkt in der interventionellen Gruppe in 72%, in der operativen Gruppe in 88% der Fälle erreicht (p=0,02). Die 2-Jahres- Analyse zeigte sehr ähnliche Ergebnisse ( . Tab. 5 ). Die linksventrikulären Volu- mina zeigten sich in beiden Gruppen nach 1 und 2 Jahren vorteilhaft verkleinert mit allerdings stärkerer Reduktion in der chi- rurgischen Gruppe. Die Herzinsuffizienz- symptomatik wurde ebenfalls in beiden Gruppen verbessert, allerdings befanden sich in der chirurgischen Gruppe signifi- kant mehr Patienten in den NYHA-Sta- dien III–IV nach 1 oder 2 Jahren. Der kombinierte primäre Sicherheits- endpunkt (schwerwiegende unerwünsch- te Ereignisse nach 30 Tagen) wurde bei 15% der MitraClip-Patienten und bei 48% der chirurgischen Patienten erreicht (p<0,001). Allerdings war der Großteil dieser Ereignisse (42 von 45 Einzelereig- nissen) durch Bluttransfusionen ≥2 Ein- heiten bedingt. Betrachtet man die Kom- plikationsraten ohne Transfusionspflich- tigkeit, sind die beiden Verfahren bzgl. Si- cherheit gleichwertig (p=0,23). In die EVEREST-II-Studie wurden Patienten eingeschlossen, die bestimm- te echokardiographische morphologische Einschlusskriterien erfüllten. Die euro- päische Erfahrung [44, 45] bei Patienten mit deutlich erhöhtem operativem Risi- ko zeigt jedoch, dass auch Morphologien der primären Mitralklappeninsuffizienz, die außerhalb der EVEREST-Kriterien liegen, erfolgreich behandelt werden kön- nen. Andererseits gibt es auch komplexe Mitralklappenveränderungen, die für eine interventionelle Behandlung bisher unge- eignet erscheinen.
Die Behandlung der symptomatischen, hochgradigen primären Mitralklappenin- suffizienz bleibt derzeit die Domäne der operativen Korrektur. Bei fortgeschritte- nem Stadium des Mitralklappenvitiums mit z. B. deutlicher Einschränkung der LV-Funktion, ausgeprägter Komorbidität, hohem Lebensalter oder thorakalen/kar- dialen Voroperationen kann aber im in- terdisziplinären Konsens eine interven- tionelle Behandlung als Alternative in Be- tracht gezogen werden ( .
). Sekundäre Mitralklappeninsuffizienz Medikamente Die sekundäre Mitralklappeninsuffizienz wird bedingt und begleitet durch eine Einschränkung der linksventrikulären Pumpfunktion und/oder Dilatation des linken Ventrikels. Daher gelten bei die- ser Form der Mitralklappeninsuffizienz die Leitlinien der medikamentösen The- rapie der Herzinsuffizienz. Diese Patien- ten benötigen Betablocker, ACE-Hem- mer/AT1-Rezeptorantagonisten, Aldoste- ronrezeptorantagonisten und Diuretika. Weitere medikamentöse Therapieprinzi- pien können bei Herzrhythmusstörungen notwendig sein. Für Patienten mit sekun- därer Mitralklappeninsuffizienz sollte die medikamentöse Behandlung deshalb vor Erwägung weiterer Therapiemaßnahmen entlang den gültigen Leitlinien optimiert werden [5, 46]. Defibrillator und Resynchronisationstherapie Der Einsatz von implantierbaren Defibril- latoren und Resynchronisationsschritt- machern richtet sich nach den hierfür gültigen Leitlinien [47]. Bei Patienten mit entsprechender Indikation zur Resyn- chronisationstherapie kann eine beglei- tende Mitralklappeninsuffizienz durch die Resynchronisation reduziert werden [48]. Die Mitralklappeninsuffizienz per se stellt jedoch keine alleinige Indikation für die Resynchronisationstherapie dar. Sollte die Resynchronisationstherapie aufgrund z. B. Linksschenkelblock/hochgradig ein- geschränkter ventrikulärer Pumpfunktion indiziert sein, sollte die Entwicklung der Mitralklappeninsuffizienz nach der Re- synchronisation über mindestens 3 Mo- nate abgewartet werden, bevor über wei- tere therapeutische Schritte (Operation, Intervention) entschieden wird.
Aufgrund der häufig zusätzlich bestehen- den Komorbiditäten und der hochgradi- gen Einschränkung der linksventrikulä- ren Pumpfunktion ist das operative Risi- ko bei Patienten mit sekundärer Mitralin- suffizienz deutlich höher als bei Patienten mit primärer Mitralklappeninsuffizienz. Tab. 5 Ergebnisse der EVEREST-II-Studie – Vergleich MitraClip vs. Operation Endpunkte Perkutan Operation P-value, Perkutan vs. Operation, nach 2 Jahren 1 Jahr 2 Jahre 1 Jahr 2 Jahre Tod
11 (6,3%) 19 (11,8%) 5 (5,6%) 9 (10,8%) 0,67 Mitralklappenopera- tion/Reoperation 36 (20%)
38 (22,1%) 2 (2,2%)
3 (3,6%) 0,55
MI III–IV 38 (21,7%) 34 (19,8%) 18 (20,2%) 18 (21,7%) 0,87
Freiheit von Tod, Mit- ralklappenoperation/ Reoperation, MI III–IV 100 (55%) 89 (51,7%) 65 (73,0%) 55 (66,3%) 0,67 Alle Angaben beruhen auf einem Intention-to-treat-Studiendesign, welches einen bedeutenden Crossover zwischen den Patientenkohorten unberücksichtigt lässt. MI Mitralklappeninsuffizienz. 84 | Der Kardiologe 2 · 2013 Konsensuspapiere Wenn bei zugrundeliegender korona- rer Herzerkrankung gleichzeitig die Indi- kation zur Bypassoperation gestellt wird, kann die operative Sanierung einer be- gleitenden Mitralklappeninsuffizienz mit einer verbesserten Leistungsfähigkeit des Patienten, verbesserten Ejektionsfraktion und geringeren LV-Diametern im kurz- fristigen Verlauf einhergehen [49, 50]. Dies wurde auch in der POINT-Studie an 102 Patienten bestätigt. Auch hier zeig- te sich in der 5-Jahres-Analyse kein signi- fikanter Überlebensvorteil, wenn die Re- vaskularisierung um eine Mitralklappen- rekonstruktion ergänzt wurde, allerdings war auch die Anzahl an eingeschlossenen Patienten zu klein [51]. In einer weiteren Analyse der Daten aus der STICH-Studie [52] konnten jüngst erstmalig eine ver- ringerte perioperative Mortalität als auch ein verbessertes Überleben für den Kom- binationseingriff aus Bypassversorgung und Mitralklappenrekonstruktion gegen- über der alleinigen Bypassversorgung ge- zeigt werden [53]. Die Indikation zur ope- rativen Therapie einer sekundären Mitral- klappeninsuffizienz kann daher dann ge- geben sein, wenn gleichzeitig die Indika- tion zu einer Bypassoperation besteht. Bei Patienten ohne Revaskularisie- rungsbedarf mit funktioneller MI sollte die Indikation zur operativen Therapie in Abhängigkeit vom operativen Risiko in- terdisziplinär gestellt werden. Haan et al. [54] wiesen in einer Ana- lyse an 14.582 Patienten des STS-Regis- ters allerdings nach, dass bei Patienten mit stark eingeschränkter LV-Funktion, relevanter Komorbidität und einem da- mit verbundenen STS-Score von >10% eine deutlich erhöhte perioperative Leta- lität nach isoliertem Mitralklappeneingriff zu verzeichnen war. In einer Reihe deutlich kleinerer Stu- dien wurden folgende Ergebnisse erzielt: Bolling et al. [55] führten an 16 konse- kutiven Patienten (Alter 64 Jahre, links- ventrikuläre Ejektionsfraktion [EF] 16%) eine Korrektur der Mitralklappeninsuffi- zienz durch. Die perioperative Sterblich- keit war 0%, das Einjahresüberleben lag bei 75%. Die klinische Symptomatik und die LV-Funktion verbesserten sich bei den überlebenden Patienten. In einer weite- ren Studie an 22 selektionierten Patienten mit hochgradiger Mitralklappeninsuffi- zienz und dilatativer Kardiomyopathie (EF 37%), zeigte sich ebenfalls eine peri- operative Sterblichkeit von 0% und eine 3-Jahres-Überlebensrate von 91% [56]. Eine ähnlich angelegte Beobachtungsana- lyse an 41 Patienten zeigte eine Hospital- sterblichkeit von 14,8% und ein 6-Monats- Überleben von 80% [57]. Darüber hinaus konnte in diesen Studien gezeigt werden, dass die operative Beseitigung der Mit- ralklappeninsuffizienz mit einer Verbes- serung der linksventrikulären Leistung und einer Reduktion der LV-Dilatation einhergehen kann [56, 58]. Zur Anwen- dung kommt in aller Regel die restrikti- ve Anuloplastie der MK. In Vergleichsstu- dien einzelner chirurgischer Techniken zur Rekonstruktion der sekundären Mit- ralklappeninsuffizienz konnte ein signifi- MitraClip, falls geeignet und Lebenserwartung > 1 Jahr Operation (Rekonstruktion falls möglich) Follow-up Medikamentöse Therapie
Erweiterte Herzinsuffizienz- therapie b Herzteam Nein Ja Ja Ja Nein
Nein Ja Nein Nein Ja Nein Nein Nein
Hohes Operationsrisiko oder inoperabel Ja Ja
LVEF ≤60% oder LVESD ≥45 mm LVEF >30% Klinische Evaluation + Echokardiographie Symptome Neues VHF oder PAPs >50 mmHg Dauerhafte Rekonstruktion wahrscheinlich und geringe Komorbidität Medikamentenrefraktär Dauerhafte Rekonstruktion wahrscheinlich, niedriges Operationsrisiko und Risikofaktoren a
Download 270.97 Kb. Do'stlaringiz bilan baham: |
ma'muriyatiga murojaat qiling