FosfoliPİdler glikoliPİdler uzm. Dr. Okhan akin

FOSFOLİPİDLER GLİKOLİPİDLER

• UZM.DR.OKHAN AKIN

Hangisinin sentezinde gliserol kullanılmaz?

• Fosfogliserid

• Trigliserid

• Sfingolipid

• Plazmalojen

• Kardiolipin

Fosfolipidler:

• Polar ve iyoniktirler

• Yağ asitleri gibi PL’lerde amfipatiktir. Yani herbiri hidrofilik bir başa (fosfat grubu ve ona bağlı serin, etanolamin, kolin v.s.) ve uzun hidrofobik bir kuyruğa sahiptir (iki yağ asiti zinciri).

• Olgun eritrositler hariç tüm hücreler PL sentezlerler. Oysa TAG sentezi esas olarak karaciğer, yağ doku, süt veren meme bezleri ve barsak mukoza hücrelerinde gerçekleşmektedir.

• Gliserofosfolipidler ve sfingozin içeren sfingomyelin hücre zarının bileşenidir.

• Gliserol içeren PL’ler ek olarak:

• Safranın esansiyel bileşenidir
• Bazı proteinlerin hücre membranına tutunmasını sağlar
• Membran boyunca yayılan sinyal geçişinde yer alır
• AC’de sürfaktanın bileşenidir.

PL sentezi

Fosfatidil etanolamin (PE) (Sefalin) - fosfatidil kolin (PC):

• PE, PC ökaryotik hücrelerde en fazla bulunan fosfolipidlerdir.

• Sentezlerinde kullanılan kolin ve etanolamin diyetle alınır veya fosfolipid turnoverından elde edilir. Kolin ayrıca membranlardaki fosfatidil etanolaminden de sentezlenebilir.

• Akciğer tip II pnömositlerinde sentezlenen dipalmitoil fosfatidil kolin (lesitin) bileşiğinde gliseroldeki 1. ve 2. Pozisyonlar palmitat ile doldurulmuştur. Bu akciğer sürfaktanının (alveollerin iç yüzeyindeki ECL sıvı tabakası) analipid kısmıdır.

Akciğerde sürfaktanın yapısına giren fosfolipidlerden hangisinin düşüklüğü solunum güçlüğü sendromuna yol açar?

• Lesitin

• Sefalin

• Kardiolipin

• Sfingomyelin

• Plazmalojen

Fosfatidilinozitol (PI)

• PI alışılmamış bir fosfolipiddir. Çünkü sıklıkla gliserolün 1. karbonunda stearik asit, 2. Karbonunda ise araşidonik asit içerir. Bu nedenle PI membranlarda, araşidonik asit deposu gibi görev görür ve gerekli olduğunda prostaglandin sentezi için substrat sağlar.

• Membranlara bağlı PI’ün fosforilasyonu, çeşitli hormon ve nörotransmitterlerin hücre membranındaki reseptörlere bağlanması ile oluşur. Bu polifosfoinozidlerin yıkımı intrasellüler Ca++ mobilizasyonu ve protein kinaz C aktivasyonu ile sonuçlanır. Her iki olay sinerjist çalışır ve membran boyunca sinyal geçer.

• Özgün proteinler ve enzimler membrana bağlı PI’e bir karbonhidrat köprüsü ile bağlanabilirler (ALP, Asetilkolinesteraz, lipoprotein lipaz).

Hangisi hücre içi sinyal ilteminde rol oynar?

• Fosfatidilinositol 1-4 difosfat

• Fosfatidilserin

• Fosfatidilkolin

• Asetilkolin

• Histidin

Fosfatidil gliserol (PG) Kardiyolipin

• Mitokondri membranlarında göreceli olarak fazla miktarlarda yer alır ve kardiyolipinin öncül maddesidir. Özellikle kalp kasında fazladır.

• Kardiyolipin antijenik olan tek insan fosfogliserididir. İç mitokondri zarı ve bakteri zarının önemli bileşenidir. Özellikle kalp kasında fazladır. Yüksek negatif yük taşıyan bir fosfolipiddir. Fosfat taşıyıcısı işlevi için ve sitokrom oksidaz etkinliği için özgün olarak gerekmektedir.

• Kardiyolipin yapısı şöyle özetlenebilir:

• 2 molekül fosfatidilgliserol birleşir ve 1 mol gliserol yapıdan ayrılır ve Kardiyolipin oluşur (difosfatidilgliserol).

• 2 molekül fosfatidik asit, fosfat grupları aracılığı ile ek bir gliserol ile birleşirse bu bileşik “kardiyolipin” dir.

SFİNGOMYELİN

• Molekül omurgası olarak sfingozin içeren grubun en basit bileşiği seramiddir. Seramid sfingolipidlerin öncül maddesidir ve ER’da sentezlenir.

• Seramid yapısı fosforilkolin ile esterleşirse sfingomyelin oluşur. Sfingomyelin sinir liflerinin önemli bileşenidir.

• Sfingomyelindeki en sık yağ asitleri:

• Palmitik asit
• Stearik asit
• Lignoserik asit
• Nervonik asitlerdir.

• Sinir doku membranlarının temel yapısal elemanlarından birisidir. Sfingomyelin ağırlıklı olarak lignoserik ve nervonik asitler gibi daha uzun zincirli yağ asitlerini içerir. Oysa beyin gri cevherinde sfingomyelin sadece stearik asit içermektedir.

Eter fosfolipidler (alkil fosfolipidler):

• Tek farkları gliserofosfolipidlerde yağ asidleri gliserole ester bağı ile bağlanırken, plazmalojenlerde eter bağı ile bağlanmaktadır.
• Bu yol temelde peroksizomlar için özgündür.
• Plazmalojenler ve PAF (platelet akivating faktör) alkil fosfolipid yapısındadır.
• Mitokondrideki fosfolipidlerin çoğu polazmalojenlerden oluşur
• Myelin, büyük miktarda etanolamin plazmalojen içerir. Kalp kası ise büyük miktarda kolin plazmalojen içerir.

PAF

• Bir plazmalojen olan 1-alkenil-2-asetil-fosfatidilkolin çok güçlü bir kimyasal mediatördür. PLT agregasyonu ve degranülasyonuna neden olur. Bu nedenle PAF (platelet aktive edici faktör) olarak adlendırılmıştır. PAF’ın diğer etkileri:

• Akciğerlerde ödemi artırmak,

• Aşırı duyarlılık reaksiyonlarına katılmak,

• Aktif iltihabi reaksiyonlara katılmak,.

• Nötrofil ve alveoler macrofajların süperoksid radikali üretmesine neden olmak olarak sıralanabilir.

• Anaflaktik şok ana mediatörlerindendir.

Platelet aktive edici faktör hangi yapıdadır?

• Gangliozid

• Sfingomyelin

• Serebrozid

• Alkil fosfolipid

• Glikozaminoglikan

FOSFOLİPİD YIKIMI

Fosfolipaz A2

• Bir çok memeli dokusunda ve pankreas sıvısında da bulunmaktadır. Ayrıca yılan ve arı zehirinde de bulunur. Aktivitesi için Ca+2 gerektirir.

• PI etki ettiğinde araşidonik asit salınır.

• Pankreas sekresyonlerı özellikle Fosfolipaz A2’ce zengindir. Ön enzim şeklindedir. Tripsin ile aktive olur. Aktivitesi için safra tuzları gerekir.

• Glukokortikoidlerle inhibe olur.

Fosfolipaz A1: Bir çok memeli dokuda yer almaktadır.

• Fosfolipaz A1: Bir çok memeli dokuda yer almaktadır.

• Fosfolipaz C:

• KC lizozomlarında, klostridyanın -toksininde ve diğer basillerde yer alır.
• Membrana bağlı fosfolipaz C ikinci haberci sisteminde rol oynamaktadır.

• Fosfolipaz D bitkilerde yer alır

Glikolipid metabolizması

• Vücutta tüm membranların esas bileşenidir, en fazla sinir dokuda yer alır. Her zaman plazma membranı dış yüzeyinde yer alırlar ve dış ortamla etkileşirler.

• Hücresel etkileşimler büyüme ve gelişmenin düzenlenmesinde rol oynar.

• Oldukça antijeniktirler. Kan grubu antijenleri, çeşitli embriyojenik antijenler ve bazı tm antijenleri tanımlanmıştır.

• Ayrıca bazı virüsler için olduğu gibi difteri ve kolera toksinleri içinde hücre yüzey reseptörü olarak görev görürler.

Memeli hücrelerde membranda sadece ekstrasellüler yerleşimli lipid hangisidir?

• Fosfatidilkolin

• Fosfatidilserin

• Sfingomyelin

• Glikolipid

• Fosfatidiletanolamin

Nötral glikolipidler (Glikoserobrozid): Glukosfingolipidler plazma membranı dış yüzünde bolce bulunurlar ve fosfat grubu yerine 1 veya daha fazla “şeker grubu” içerirler. Fosfolipid olan sfingomyelinde olduğu gibi hemen hemen tüm glikolipidler seramid türevidir.

• Nötral glikolipidler (Glikoserobrozid): Glukosfingolipidler plazma membranı dış yüzünde bolce bulunurlar ve fosfat grubu yerine 1 veya daha fazla “şeker grubu” içerirler. Fosfolipid olan sfingomyelinde olduğu gibi hemen hemen tüm glikolipidler seramid türevidir.

• Serebrozid: Seramid + 1 mol şeker’den oluşmıştur. Bu şeker nöral dokularda genelde “galaktoz”, nöral olmayan dokularda ise “glukoz”dur. Yüksüz moleküllerdir. Beyin ve periferik sinir dokularında ve bu dokuların myelin kılıflarında yer alır.

• Globosid: Seramid + 2 mol veya daha fazla şeker’den oluşmıştur.

• Gangliozid: Seramid + olgosakkarid ve 1 veya daha fazla N-asetil nöraminik asid (siyalik asid)’den oluşmıştur. Siyalik asid gangliozide nötral pH’da (-) yük kazandırır ve pH 7’de globosidden ayrılmasını sağlar. En karmaşık glikosfingolipidlerdir. Esas olarak santral sinir sistemi ganglion hücrelerinde ve özellikle sinir uçlarında yer alır.

• Sülfatidler: Sülfatlanmış galaktozil kalıntısı içeren serebrozidlerdir. Esas oalark sinir dokuda yer alırlar. Sülfat grupları PAPS (fosfoadenozil fosfosülfat)’dan sağlanır.

Glikolipid Sentezi: Endoplazmik retikulum ve golgide olur. Yer alan enzim glikozil transferazlardır (bu enzim hem glikosfingolipid hemde glikoproteinleri substrat olarak alır) .

• Glikolipid Sentezi: Endoplazmik retikulum ve golgide olur. Yer alan enzim glikozil transferazlardır (bu enzim hem glikosfingolipid hemde glikoproteinleri substrat olarak alır) .

• Yıkım: Endositozla hücreye alınırlar, yıkım enzimleri lizozomlarda yer alır.

• - galaktozidazlar
• -glukozidaz
• Nöraminidaz
• Heksozaminidaz
• Sfingomyelinaz
• Sülfataz

Sfingolipidozlar

• Normalde sfingolipid yıkım ve sentezi dengededir. Bir hidrolaz eksik ise lizozomlarda sfingolipid birikir ve sfingolipidozlar ortaya çıkar. Sfingolipidozlarda sinir sistemi hasarı ve erken ölüm görülmektedir.

• Herbir hastalıkta tek tip sfingolipid tutulan organda birikir. Biriken lipidin sentez hızı normaldir.

• Enzim eksikliği olanlarda yaşamın ilk ayı sonrası ölüm izlenir. İstisnaları Goucher ve Fabry hastalıklarının erişkin şekilleridir.

• X’e bağlı kalıtılan Fabry hastalığı hariç hepsi OR olarak kalıtılır.

GM1 GANGLİSİDOZİS (GENERALİZED GANGLİOSİDOZİS)

• -galaktozidaz eksiktir. GM1 gangliozid birikir.

• Tip 1’de

• Mental gerilik,

• Hepatomegali,

• İskelet deformiteleri, hayatın ilk aylarında hasta hipotonik görülür.

• Disostosis multipleks,

• Kemik iliğinde köpük hücreleri ortaya çıkar

• Hastalarda hem ganglizidlerin hem de mukopolisakkaritlerin birikimi vardır

• Otozomal resesif ve ölümcüldür.

• Tip 2

• 1 yaştan sonra motor gelişimde duraklama olur.

• İlk semptom ortaya çıktıktan sonra hızla spastisite ortaya çıkar.

• Orta derecede disostosis multipleks izlenir.

TAY-SACHS HASTALIĞI (GM2 GANGLİOZİDOSİS)

• Heksozaminidaz A eksik (-N-asetilheksozaminidaz isoenzim A)

• GM2 gangliozid birikir. Hastalarda:

• Mental retardasyon,

• Körlük,

• Kiraz kırmızısı makula,

• Kas zayıflığı,

• Hiperakuzi,

• Makrosefali,

• Nöbetler ortaya çıkar.

• OR ve ölümcüldür.

SANDHOFF HASTALIĞI

• Heksozaminidaz A ve B eksik

• (-N-asetilheksozaminidaz isoenzim A ve B)

• Tay-Sachs ile aynı semptomlara sahiptir fakat daha hızlı ilerler.

• Orta derecepe periferal nöropati izlenir.

• Kiraz kırmızısı maküla,

• Makrosefali,

• Hiperakuzi ortaya çıkar.

• Otozomal resesiftir

FABRY HASTALIĞI (LİPİD DEPO HASTALIĞI)

• -galaktozidaz eksiktir.

• Plazmada, vasküler endotel hücrelerinde, düz kas hücre lizozomlarında globozid birikir.

• Kırmızı-mor deri döküntüleri,

• Hipertansiyon,

• Dilate kojonktival ve retinal venüller,

• Angiokeratoma,

• İskemi ve infarkt major semptomlardır.

• Miokardiyal iskemi,

• Böbrek ve kalp yetmezliği ortaya çıkar.

• Alt extremitelerde ağrı özellikle çocukluk ve adölesan dönemde önemlidir. Apandisit ve renal kolikle karışan ağrılar olabilir.

• Hastalarda major ölüm nedeni vasküler yetmezliklerdir.

• XR kalıtım

GAUCHER HASTALIĞI (TİP 1,2 VE 3 OLMAK ÜZERE 3 TİPİ VARDIR) (LİPİD DEPO HAST.)

• -glukozidaz eksik

• Glukozilseramid (glukoserebrozid) birikir.

• KC ve dalak büyür (++++).

• Köpük hücreleri izlenir.

• Osteoporoz, kemikte litik lezyonlar,

• Serum fosfat ve sıklıkla ACE yüksekliği,

• Bebek tipinde mental gerilik oluşur.

• OR ve sıklıkla ölümcüldür.

METAKROMATİK LÖKODİSTROFİ (SÜLFATİD LİPİDOZİS)

• Arilsülfataz A eksiktir

• Sülfatidler birikir. Hastalarda:

• Mental gerilik,

• Periferal nöropati, kollarda ve bacaklarda intermittant ağrı ,

• Demiyelinzasyon,

• Derin tendon refleksleri alınamaz ve ayakta plantar fleksiyon yoktur,

• İlerleyici paralizi ve bunama ortaya çıkar.

• Sinirlerin “cresyl violet” ile sarı kahve rengi boyanma özelliği gösterir.

• İlk 10 yılda ölümcüldür.

• Otozomal resesif kalıtılır.

KRABBE HASTALIĞI (LÖKODİSTROFİ)

• Galaktosilseramid lipidozis, globoid cell lökodistrofi

• -galaktozidaz eksik

• Galaktozilseramid (galaktoserobrozid) birikir. Hastalarda:

• Mental gerilik,

• Körlük, sağırlık,

• Paralizi ve konvülsiyonlar,

• Spastik quadriparazi,

• Hipertonisite,

• Hipertermi,

• Artmış SSS protein düzeyleri ortaya çıkar.

• Hemen hemen total demiyelinizasyon vardır.

• Beyin beyaz cevherde globoid cisimler birikir.

• OR ve erken ölüm izlenir

NEİMANN-PİCK HASTALIĞI (LİPİD DEPO HAST)

• Sfingomyelinaz eksik

• Tip IA (akut)

• Kİ’de foam histiositler,

• Artmış sfingomyelin düzeyleri,

• KC ve dalak büyümesi (+++),

• Kiraz rengi makula,

• Köpük hücreleri, pulmoner infiltrasyon,

• Mental gerilik görülür.

• OR, erken ölüm izlenir.

• Tip IS (subakut)

• Tip IA ile aynıdır fakat daha geç ortaya çıkar ve nonnöropatiktiptir

FARBER HASTALIĞI (LÖKODİSTROFİ)

• Seramidaz eksik

• Seramid birikir.

• Ağrılı ve ilerleyici eklem bozuklukları,

• Deri altı nodüller,

• Dokularda granülom,

• Mental retardasyon ortaya çıkar

• OR ve erken ölüm ortaya çıkar.

• Tanı: Özgün bir sfingolipidoza, doku örneklerinin, kültür yapılmış fibroblastların, periferik lökositlerin, plazma veya amniotik sıvının analizi ile tanı konulabilir. Bu analizlerde enzim aktivitesinin varlığına ve birikmiş lipidlere bakılır. Antenatal teşhis olasıdır.

Tay-sachs, Neiman Pick ve Goucher hastalıklarında bozukluk nedir? (88-91)

• Glikoprotein yıkımı

• Glikolipid birikimi

• Glikolipid sentezi

• Glikojen birikimi

• Mukopolisakkarid birikimi

Gaucher hastalığında hangisi depolanır?

• Kolesterol
• Sfingomyelin
• Serebrozit
• Gangliozit
• Glikojen

Aşağıdakilerden hangisinde gangliozid birikimi vardır?

• Tay-Sachs

• Neiman-Pick

• Goucher

• Pompe

• Mc-Ardle

Tay-Sachs hastalığında eksik olan enzim hangisidir?

• Sfingomyelinaz

• Heksozaminidaz A

• Aril sülfataz

• Glukoz-6-fosfatz

• Glikoserebrozidaz