Мақсад ва вазифалари. Фармаконазоратни аниқлаш
Download 98.99 Kb. Pdf ko'rish
|
5 май Мавзу 1 Фармаконазорат тушунчаси, мақсад ва вазифалари
|
GMP сифат стандарти:
— бу ёрликда номи келтирилган дори шиша флаконида борлигини кафолатлайди; — бу махсулотни энг яхши замонавий технологияда тайёрланганлигини кафолатлайди; — бу махсулотни экологик тоза ва энг яхши хом ашёдан тайёрланганлигини кафолатлайди. GDP (Good Distribution Practice, Зарур дистрибюторлик амалиёти ) Дори воситаларни улгуржи реализацияни ташкил этиш жараёнига ягона ёндашувни белгилайди ва дори воситаларининг сифатини ишлаб чиқарувчидан тортиб чакана савдо тармоғи ва тиббиёт муассасаларигача таъминлашга қаратилган. GSP (Good Service Practice, Зарур саклаш, хизмат курсатиш амалиёти) Фармацевтика маҳсулотларини тўғри сақлаш ва ташишни таъминлашга қаратилган чора-тадбирлар комплексини белгилайди. GPP (Good Participatory Practice, Зарур чакана савдо амалиёти) • дорихона ходимлари томонидан аҳолига кўрсатиладиган фармацевтика хизматларининг тегишли сифатини таъминлашга қаратилган қоидалар ва меъёрлар тўплами. GxP тизимида «сифат» тушинчаси • Сифат - бу белгиланган ва кутилаётган эҳтиёжларни қондириш учун унинг хусусиятлари билан боғлиқ бўлган объект хусусиятларининг йиғиндиси (ISO 8402) • Сифат - бу тизим ёки жараён маҳсулотларининг белгиланган талабларга мувофмклик даражаси (ICH Q6a) • Дори воситаларининг сифати – дори воситалар билан истеъмолчиларнинг мавжуд ва таклиф этилаётган эҳтиёжларини қондириш қобилияти (беморлар ва шифокорлар) Проблемы лекарственной терапии • Под проблемами, связанными с применением ЛС, понимают любое обстоятельство или событие, • возникающее во время лекарственной терапии у конкретного пациента, которое реально или потенциально способно осложнять достижение оптимальных исходов лечения . К числу основных проблем, • связанных с применением ЛС, относят: • • применение ЛС по не указанному в инструкции показанию; • • неправильный выбор препарата и его доз (субтерапевтические дозы или передозировка); • • неблагоприятные побочные реакции (НПР); • • неблагоприятные последствия взаимодействия ЛС, в том числе и с пищевыми продуктами; • • неэффективность ЛС; • • злоупотребление лекарствами; • • •несоблюдение пациентом назначенного режима лечения; • • ошибки специалистов сферы здравоохранения при распределении и использовании • ЛС 21 • По данным ВОЗ, ведущими причинами возникновения проблем, связанных с осложнениями лекарственной терапии, являются нарушение режима лечения и правил применения ЛС, плохое качество ЛС, их ненадлежащее назначение и самолечение. В последние годы повсеместно в мире увеличивается число случаев неожиданной неэффективности ЛС (при правильном выборе и применении препарата), что чаще всего связано с применением фальсифицированных или субстандартных препаратов. • По данным некоторых исследований, ошибки при применении лекарств возникают у 3–16,9% госпитализированных больных и около 2% лекарственных назначений потенциально опасны для здоровья пациента. • Примерно 3–10% обращений к врачу и госпитализаций обусловлены ухудшением -состояния здоровья в связи с применением лекарств. • В экономически развитых странах НПР на лекарственные средства являются одной из ведущих причин смерти больных . Они приводят к ухудшению качества жизни пациентов, потере доверия к врачу и несоблюдению назначенного режима лечения, что, в свою очередь, может стать причиной неэффективности терапии. • В некоторых случаях НПР могут имитировать заболевание, вызывая необходимость в дополнительных исследованиях и приводить к отсрочке лечения. 22 • В то же время в многочисленных исследованиях, проведенных в различных странах, показано, что значительную часть НПР, приводящих к неблагоприятным исходам и существенно повышающих стоимость лечения, можно предотвратить. • Так, к предотвратимым относится от 43,3 до 80% НПР, приводящих к вызову «скорой помощи» и госпитализации. Причем серьезные НПР легче предотвратить, чем несерьезные. • Помимо клинических и социальных последствий, НПР влекут за собой серьезные экономические расходы. Огромные финансовые ресурсы тратятся на устранение их последствий и альтернативные • методы терапии. • В экономически развитых странах до 15–20% расходов больниц обусловлены НПР. В США в 2000 г. расчетные затраты на преодоление последствий предотвратимых НПР у амбулаторных больных составили 177,4 млрд. долларов. Из них 32,8 млрд. (18%) приходилось на госпитализацию, 13,8 млрд. (8%) — на посещения врачей, 5,8 млрд. (3%) — на обращения в отделения скорой помощи, 3,5 млрд. (2%) — на дополнительное лечение. Эти суммы сопоставимы с теми, которые затрачивают на лечение таких распространенных заболеваний, как сердечно-сосудистые и сахарный диабет. • Поэтому повышение безопасности лекарственной терапии позволит не только предотвратить значительное число смертей и инвалидизаций, но и рациональнее перераспределить бюджеты здравоохранения, высвободив дополнительные суммы на профилактику и лечение заболеваний, в том числе на приобретение дорогостоящих современных лекарств. 23 Фармаконадзор • В соответствии с определением ВОЗ (2002 г.), фармаконадзор представляет собой «научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением побочных эффектов или любых других проблем, связанных с препаратом». Система фармаконадзора, согласно Директиве 2001/83/ЕС Европейского парламента и Совета ЕС от 6.11.2001 г. «О своде законов Сообщества в отношении лекарственных препаратов для человека» (раздел IХ «Фармаконадзор», статьи 101–108), — это государственная система сбора данных, которая на основании полученной информации о НПР на ЛС в условиях их обычного применения обеспечивает принятие соответствующих регуляторных решений в отношении лицензированных в ЕС лекарственных препаратов. 24 В задачи фармаконадзора входит: • • мониторинг использования ЛС в ежедневной практике с целью выявления ранее неизвестных • НПР, взаимодействий ЛС и повышения частоты известных НПР; • • формирование сигналов об НПР и их оценка; • • выявление причинно-следственной связи НПР с ЛС, факторов риска и возможных механизмов • развития НПР; • • определение частоты НПР; • • определение соотношения польза/риск при применении ЛС; • • количественное сравнение риска, связанного с применением изучаемого ЛС, с риском альтернативного лечения; • • разрешение экстренных/кризисных ситуаций; • • разработка мер, направленных на повышение безопасности ЛС; • • распространение информации, необходимой для улучшения назначения ЛС, их регуляции; • • обучение и информирование о НПР студентов, медицинских и фармацевтических работников, • а также пациентов. 25 • Мониторинг безопасности лекарственных средств проводится на всех стадиях внедрения лекарственных препаратов в практику: на стадии их клинического изучения и при широком применении в медицинской практике. Однако истинную частоту развития побочных эффектов и их клинические, социальные и экономические последствия можно определить только при широком применении ЛС в реальной медицинской практике, где нет строгих ограничений, характерных для клинических исследований (критерии включения и исключения пациентов, сопутствующая терапия и т.д.). • Кроме того, клинические исследования проводятся на ограниченном контингенте больных, что не позволяет выявлять редко возникающие НПР и весь их спектр. Например, для выявления НПР, которая встречается с частотой 1:10000 необходимо пролечить данным препаратом не менее 30 000 человек. Следовательно, дорегистрационные исследования позволяют составить лишь предварительное представление о профиле безопасности ЛС. 26 • Впервые чёткое понимание необходимости отслеживать нежелательные реакции (HP) при применении лекарственных препаратов и регулирования вопросов безопасности фармакотерапии на законодательном уровне возникло в Великобритании в Викторианскую эпоху. Так, снотворный мак Papaver somniferum, содержащий опий, использовался как средство от диареи, бессонницы, для лечения заболеваний нервной системы, как обезболивающее средство, от простуды и кашля. 27 • Например, Laudanum (опийная настойка на спирту; в 25 каплях содержалось около 60 мг, или 1 гран, опиума) считался универсальным лекарственным средством от множества болезней, распространялся свободно, стоил недорого и рекомендовался даже детям как успокоительное и снотворное средство. • Несмотря на то что негативные последствия наркотической зависимости осознавались уже тогда, производители наркотических «лекарств» заявляли в рекламе, что все негативные эффекты ими удалены. Зачастую младенцы, находящиеся постоянно в состоянии наркотического опьянения, умирали не от передозировки, а от голода, поскольку наркотики резко снижали их аппетит и сонный ребёнок не мог активно сосать грудь. • На волне массовых отравлений опиумом-сырцом, который, помимо морфина, содержал большое количество токсичных дериватов, в 1868 г. британский парламент принял Фармацевтический закон (Pharmacy Act), регламентирующий процессы изготовления и продажи через аптечные учреждения морфия и снотворных средств на основе опиатов - было запрещено употребление без назначения врача. Также в законе был перечислен список используемых фармацевтами потенциально опасных веществ и указывалось, что лекарственные препараты для наружного применения с этими субстанциями следует маркировать обозначением «яд», а для внутреннего - «принимать с осторожностью». Функции регулятора делегировались Фармацевтическому обществу (Pharmaceutical Society), основанному в 1841 г. 28 • Фармацевтический закон 1868 г. стал отправной точкой развития фармаконадзора. Хоть этот документ и не был совершенным, но введение в Великобритании ограничений на распространение потенциально опасных лекартсвенных препаратов стало ключевым моментом в становлении системы фармаконадзора западных стран. • К тому же в этом акте в отличие, к примеру, от принятых в 30-е годы XIX в. законов Пруссии, ограничивающих деятельность фармацевтов и химиков - производителей - лекарственных средств) впервые ответственность за исполнение закона ложилось не на полицейские учреждения, а на профессиональное сообшество, которое было обязано заботиться о выявлении рисков, связанных с лекарствами. 29 • Ситуация кардинально изменилась в 1901 г. • После трагедии, произошедшей в штатах Нью- Йорк и Миссури, окрещённой американскими средствами массовой информации «уроком _ лошади по имени Джим». Речь идёт об инциденте, приведшим к гибели более 39 детей в результате применения дифтерийного анатоксина и токсинами столбняка. • Загрязнённая лошадиная сыворотка, полученная 30 сентября 1911 г., по небрежности производителя была расфасована во флаконы, оставшиеся после фасовки лота (партии), датированного 24 августа. Так как этот лот сыворотки уже прошёл микробиологический контроль, заражённая сыворотка без каких-либо исследований безопасности попала в продажу 30 • В результате этих инцидентов 1 июля 1902 г. был принят Закон «О контроле биологических продуктов (Biologies Control Act), которым была учреждена Лаборатория гигиены службы общественного здоровья и госпиталей Военно-морского флота (Hygienic Laboratory of the Public Health and Marine Hospital Service), которая стала основой Центра по оценке и исследованию биопрепаратов США (Center for Biologies Evaluation and Research, CBER). • В компетенцию этой организации входил выпуск регулирующих актов по лицензированию производства и продажи вакцин, сывороток и антитоксинов. 31 • В 1906 г. был принят закон о пищевых продуктах и лекарственных средствах (Pure Food and Drug Act), который помимо определения фальсифицированных и недоброкачественных лекарств предъявлял требования к силе действия лекарства, его стабильности и чистоте. • Хотя закон 1906 г. и устанавливал требования по безопасности для иммунопрепаратов и ограничивал распространение наркотиков, большинство лекарственных средств продолжало распространяться бесконтрольно. 32 • Законопроект был одобрен вскоре после событий 1937 г., когда в США произошли массовые отравления препаратом Elixir Sulfanilamide («Эликсир сульфаниламида»). Это средство в качестве растворителя содержало ядовитый для человека диэтиленгликоль - высокотоксичное вещество, применяемое в качестве антифриза. • Химик компании S. Е. Massengill Company не проводил тестирование на токсичность, но производитель всё равно решил использовать его в составе ЛП, заглушив неприятный запах малиновым сиропом. Уже через несколько недель после старта продаж было зафиксировано более 100 случаев отравлений со смертельным исходом. 33 • В качестве ответа на этот случай был принят Федеральный закон 1938 г. о лекарственных средствах (Federal Food, Drug and Cosmetic Act, FD&C Act), который вводил обязательные испытания безопасности лекарственных средств перед их допуском на рынок. • Для этого было создано Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drugs Administration, FDA). 34 • В 1955 году в США произошла трагедия, которая подчеркнула необходимость контроля за производством ЛП, использующихся у людей. • В апреле 1955 года более чем 200 тысяч детей в пяти штатах США были инокулированы инактивированной полиовакциной Солка, в которой процесс инактивации вируса оказался дефективным. В течение считанных дней начала приходить информация о случаях паралитического полиомиелита, и в течение месяца первая массовая программа прививок против полиомиелита была остановлена. Последующее расследование показало, что дефектная вакцина, произведённая фирмой Cutter Laboratories, вызвала 40 тысяч случаев полиомиелита, оставив 200 детей с разными формами паралича и приведя к смерти 10. 35 • Последним значительным потрясением, сформировавшим мировую систему фармаконадзора, стала «талидомидовая трагедия». Разработанный в 1954 году немецкой компанией Chemie Griinenthal «талидомид» - лекарственное средство на основе пептидных антибиотиков - быстро превратился в очень популярное средство, несмотря на то что изначально он предназначался для борьбы с судорогами, им лечили бессонницу, тошноту, головные боли, а также простуду и респираторные инфекции. Доклинические испытания на животных показали, что лекарственный препарат безопасен. • В 1957 году талидомид поступил в продажу в Германии, а уже через год его можно было приобрести в 46 странах Европы, Скандинавии, Азии, Африки и Южной Америки под 37 разными брендами, в том числе как Contergan в Германии, Distaval в Великобритании. • Позже талидомид стали назначать и беременным для профилактики утренней тошноты и рвоты. 36 • Однако с 1959 года компания Griinenthal начала получать от пациентов жалобы на HP лекарства, основным из которых стал периферический неврит. • Несмотря на это, разработчики ЛП сопротивлялись ограничению поставок лекарства до выяснения всех обстоятельств, и талидомид продолжал широко применяться в разных странах мира. • В 1961 г. в печати появились результаты первых исследований, связывавших применение талидомида женщинами в I триместре беременности с увеличением числа детей, имеющих врождённые пороки. 37 • В 1962 г. в США, с принятием поправки Кефовера - Харриса (Xerauver - Harris) к закону о пищевых, лекарственных и косметических продуктах, ряд компаний стали требовать доказательства безопасности лекарств, основанные на результатах контролируемых клинических исследований. • -С принятием поправок FDA перестало бытьь беспомощным свидетелем 38 Основные изменения с принятием поправок Кефовера - Харриса - это новые полномочия, данные FDA: • • производители должны доказывать эффективность ЛП до их появления на рынке и сообщать о любых серьёзных побочных эффектах; • • доказательства эффективности должны основываться на адекватных и хорошо контролируемых КИ, проводимых квалифицированными специалистами; • • испытуемые должны дать своё информированное согласие; • • у FDA появилось 180 дней для того, чтобы одобрить новую заявку на ЛП, прежде чем лекарственное средство можно будет продавать в США; • • предписано, чтобы FDA провело ретроспективную оценку безопасности одобренных между 1938 и 1962 годами ЛП; • • FDA установило Надлежащую производственную практику для промышленности с обязанностью проводить регулярные инспекции производственных мощностей; • • в FDA был передан контроль за рекламой ЛС, отпускаемых по рецепту, который должен включать точную информацию о побочных эффектах; • • FDA стало контролировать маркетинг непатентованных ЛП, чтобы они не продавались как дорогие лекарства под новыми торговыми марками. 39 • В 1966 г. были введены обязательные требования к информированию испытуемого (пациента), в 1970 г. Верховный суд США постановил, что коммерческий успех лекарства не является достаточным подтверждением его безопасности и эффективности. • Далее были введены категории орфанного, воспроизведённого лекарства и другие, которые на сегодняшний день являются базовыми в регулировании и экспертизе лекарств. 40 • Глобальным учреждением, осуществляющим функции фармаконадзора по всему миру, является Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). После трагедии, связанной с талидомидом, в 1968 г. ВОЗ учредила Программу по международному мониторингу лекарственных средств (International Drug Monitoring Program, IDMP). Эта программа предусматривает сотрудничество национальных регулирующих органов и ВОЗ в области сообщений о HP и мониторинга безопасности лекарств. • ВОЗ как международная организация в сфере фармаконадзора не имеет регулирующих полномочий, а исполняет лишь функции координатора. Основные функции ВОЗ состоят в реализации возможности эффективного обмена информацией между государствами - членами IDMP, быстрого оповещения национальных органов здравоохранения о новых случаях серьёзных нежелательных реакций, связанных с применением лекарственных средств, в выпуске методических руководств для помощи развивающимся странам в создании собственных мониторинговых центров, регулирующих органов и систем оповещения о HP на национальном уровне, в обучении профессионалов в области здравоохранения по вопросам проведения исследований безопасности новых лекарств, координировании на глобальном уровне усилий регулирующих органов и силовых структур для борьбы с контрафактом. 41 • В качестве объединённой базы сообщений о HP программа IDMP функционирует с 1968 г. • В рамках программы проводится сбор сведений о HP на стадии пострегистрационных исследований, в том числе полученных в виде спонтанных сообщений. • Главные центры ВОЗ, занимающиеся фармаконадзором, - это Консультативный комитет ВОЗ по безопасности медицинских продуктов (WHO Advisory Committee on Safety of Medicinal Products, ACSoMP) и одно из его структурных подразделений - Центр сотрудничества ВОЗ по вопросам международного мониторинга лекарственных препаратов (Collaborating Centre for International Drug Monitoring, CCIDM), а также Мониторинговый центр в Уппсале, Швеция (Uppsala Monitoring Centre, WHO-UMC). 42 • ACSoMP и CCIDM были созданы в 2003 г. в качестве консалтинговой структуры по вопросам фармаконадзора. Комитет состоит из 12 членов, избираемых из экспертной группы по оценке лекарственных препаратов 1 Expert Advisory Panels for Drug Evaluation). ACSoMP заседает 1 раз в год. • WHO-UMC (www.who-umc.org) был создан в 1978 году в ответ на талидомидовую трагедию. В своей работе WHO-UMC концентрируется на скрининге и анализе ранней информации о HP, оценке потенциальных угроз для пациентов и здравоохранения, агрегации информации о HP со всех стран, участвующих в программе (действительные и ассоциативные члены). • Кроме того, WHO-UMC предлагает доступ к базе данных VigiBase™, которая содержит информацию о более чем 18 млн HP, зарегистрированных в 133 странах . 43 Регулирование системы фармаконадзора в Евросоюзе • В Евросоюзе (ЕС) система фармаконадзора регулируется следующими структурами: —- уполномоченные органы по регуляции обращения лекарств в странах-членах ЕС, Европейская комиссия как уполномоченный орган по вопросам обращения лекарственных препаратов, разрешённых к применению централизованно, * Европейское агентство по лекарственным препаратам (European Medicines Agency, EMA) структура, ответственная за научную оценку, а также сбор и менеджмент 44 • В составе ЕМА имеется Рабочая группа по фармаконадзору, консультирующая Комитет по медицинским продуктам для применения человеком (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP). В её функции входили выявление сигналов из спонтанных сообщений о HP, рекомендации по подтверждению и оценке рисков, мониторинг регулирующих процедур, установление стандартов и методологий для обеспечения должной практики фармаконадзора, координирование действий внутри ЕС и за его пределами. • В декабре 2010 года Европейский парламент и Европейский совет приняли новое законодательство в области фармаконадзора - Директиву 2010/84/EU о фармаконадзоре и руководство по его реализации. • Новые регуляции вступили в силу в июле 2012 г. • Основные цели изменений - определение чётких ролей и уровней ответственности, обеспечение научной обоснованности фармаконадзора, формирование опережающей стратегии в планировании, уменьшение дублирования работы, интеграция пользы и риска, усиление точности и быстроты принятия решений ЕС, активное вовлечение пациентов и специалистов здравоохранения, увеличение прозрачности процедур и ответственности участников, обеспечение более полной информации о лекарствах как для специалистов, так и для широкой общественности. 45 • Комитет по оценке рисков в фармаконадзоре (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) берёт на себя экспертные функции, ранее возлагавшиеся на рабочую группу по фармаконадзору, и многие другие. • СНМР должен теперь целиком полагаться на анализ, проведённый этой структурой, и прислушиваться к предложенным ею рекомендациям. • Комитет отвечает за анализ всех аспектов управления рисками лекарств для применения человеком, что включает выявление, анализ, минимизацию и обсуждение связанных с рисками HP, принимая во внимание терапевтические эффекты лекарств. • Комитет также отвечает за дизайн и оценку пострегистрационных исследований безопасности (ПРИБ, Post-Authorization Safety Study (PASS)) лекарств и аудит в фармаконадзоре. • Основная обязанность Комитета - подготавливать рекомендации по всем вопросам, относящимся к деятельности в рамках фармаконадзора за лекарствами для применения человеком и систем управления рисками, включая мониторинг эффективности этих систем. Комитет предоставляет эти рекомендации СНМР и Координационной 46 • В функции PRAC входит анализ данных фармаконадзора, проводимого и пострегистрационном этапе, анализ Периодических обновляемых отчетов по безопасности лекарственных препаратов (ПОБ, Periodic Safety Ecviate Report (PSUR)), анализ и согласование Планов управления рисками Г7УР. Risk Management Plan), внесение предложений по необходимым мероприятиям в случае, если возникли подозрения в небезопасности продукта. Также - анализ и одобрение или отклонение Протоколов ПРПБ. определение частоты предоставления ПОБ держателями РУ, разработка и обнародование списка медицинских продуктов, требующих дополнительного мониторинга. • Мероприятия по фармаконадзору начинаются ещё на стадии разработки, что позволяет до выхода лекарства на рынок собрать общирную информацию о преимуществах и рисках его применения. 47 • Для эффективного осуществления фармаконадзора в рамках утвержденных требований Директива обозначает необходимость установления строгих условий и требований к качеству проведения фармаконадзора участниками системы. Поэтому одновременно с Директивой ЕМА подготовило Правила Надлежащей практики фармаконадзора (НПФ, Good Pharmacovigilance Practice (GVP)). • Эти правила заменили утративший силу документ «Государственные правила по медицинским продуктам в Европейском Союзе - Фармаконадзор» (The rules governing medicinal products in the European Union - Pharmacovigilance guidelines), известный как Volume 9A. • Принятие современных правил по фармаконадзору - это наибольшее изменение в фармакологическом законодательстве Европейского союза с 1995 г. • Правила GVP представляют собой 16 модулей, каждый из которых разъясняет все детали ключевых моментов обновлённой Директивы 2010/84/EU - системы фармаконадзора, Мастер-файла фармаконадзора, Периодических отчётов по безопасности, пострегистрационных исследований, сообщения о HP и др 48 • Национальные регуляторы ЕС - все данные с возможностью настройки ограниченного доступа для региональных центров фармаконадзора. Доступны следующие инструменты управления: • • система анализа данных (EVDAS); • • клинические испытания (EudraVigilance Clinical Trial, EVCT); • • пострегистрационный модуль (EVPM) системы EDBMS. 49 • Академические учреждения - по умолчанию доступен ограниченный набор данных, однако при подаче заявки на проведение исследования через ЕМА организация может получить расширенный набор данных после получения подписанного обязательства о конфиденциальности. Для управления информацией используется публично доступная европейская база данных о подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственные средства. • Врачи, пациенты и широкая общественность - доступен ограниченный набор данных публичной европейской базы данных о подозреваемых нежелательных реакциях на лекарственные средства. • Центр мониторинга Уппсалы ВОЗ (WHO-UMC) - по умолчанию предоставляется определённый набор элементов данных с учётом требований к защите персональных данных, включающий спонтанные сообщения и сведения неинтервенционных исследований. • Национальные регуляторы стран, не входящих в ЕС, - по запросу предоставляется определённый набор элементов данных с учётом требований к защите персональных данных, включающий спонтанные сообщения и сведения неинтервенционных исследований. • Информация в публичном формате базы данных EudraVigilance о подозреваемых HP на лекарственные средства, разрешённых к медицинскому применению в ЕС, можно найти в сети Интернет www.adrreports.eu/en/index.html. В базу включены все известные ЕМА значимые HP, которые наблюдались после использования ЛС, но не обязательно связаны с ним или вызваны им. 50 • • В связи с этим пользователи базы должны принимать во внимание, что опубликованная в базе информация:не должна толковаться как означающая, что ЛП или активная Фармацевтическая субстанция вызывает какой-либо упомянутый эффект или что их применение небезопасно. Только детальная и научная оценка всех доступных данных позволяет сделать надёжные выводы о преимуществах и рисках медицинского применения того или иного ЛП; • • не может использоваться для определения вероятности возникновения HP. Необходимо учитывать и другую информацию, например, сколько людей принимают ЛП и как долго он находится на фармацевтическом рынке; • • является лишь частью информации, используемой ЕМА и национальными регуляторами для контроля за соотношением -польза-риск» от применения ЛС. К другим типам информации относятся пострегистрационные исследования безопасности, данные клинических испытаний и новые данные о токсикологии; • • для получения более полной информации о рисках или подозреваемых HP ЕМА рекомендует обращаться к Общей характеристике ЛП, инструкции по медицинскому применению и иным официальным документам. 51 Особенности фармаконадзора в Великобритании • В Великобритании система фармаконадзора контролируется Агентством по контролю за качеством лекарственных средств и медицинской продукции (UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA), а именно его специально выделенным Отделом по надзору и управлению рисками лекарственных препаратов (The Vigilance and Risk Management of Medicines Division). • В Великобритании в целом действовали общие для ЕС нормы по фармаконадзору, но она имеет и некоторые собственные правила, касающиеся, главным образом, маркировки ЛП и вакцин, которые нуждаются в пристальном изучении по поводу безопасности ЛС и рекомендуемой методики составления отчётов о HP. • Речь идёт о так задаваемых «чёрном треугольнике» и «жёлтой карте». 52 • Новые лекарственные препараты, которые проходят этап обязательных дорегистрационных исследований в течение как минимум 2 лет после захода на рынок (этот срок может быть увеличен в зависимости в результате пострегистрационных исследований), должны снабжаться специальным символом - «чёрным треугольником» (Black Triangle чЬгяе), обращённым концом вниз (▼). • Это medicines safer специальная форма-извещение ярко-жёлтого цвета, представляющая собой извещение о подозреваемой НР на ЛП, включающая перечень вопросов, позволяющих провести ориентировочное определение степени причинно- следственной связи с приемом ЛП и его нежелательного действия. 53 • Согласно британскому законодательству «жёлтая карта» должна быть- доступна как для производителей лекарственных препаратов и профессионалов здравоохранения (врачи, медицинские сёстры, фармацевты), так и для пациентов (к примеру, «жёлтые карты» есть в каждой аптеке). • Единственное различие - если пациенты сообщают о HP на добровольной основе, то производители ЛП и медицинский персонал должны делать это в обязательном порядке. • В 90-е годы начали внедрять электронную передачу информации о HP. • С 1995 г. держатели РУ могли сообщать информацию по фармаконадзору .ADROIT (the MHRAs Adverse Drug Reactions Online Information Tracking). • В настоящее время доступна электронная жёлтая карта для заполнения на вебсайте MHRA. • В 2008 г. вебсайт был усовершенствован для возможности поддерживать ГУТГУЛТ ICH Е2В. Данный формат был предложен ICH для всех стран, следующих рекомендациям, для облегчения обмена информацией по фармаконадзору. 54 • После поступления по системе «жёлтой карты» сообщения о подозреваемой HP оно проходит аудит и сравнивается с другими сообщениями о данном лекарстве. Если сообщение выглядит достоверным, оно регистрируется в системе, оцениваются приоритет полученной информации и соотношение «польза-риск» с учётом новых данных. • Выход Великобритании из Европейского союза (Brexit) принес изменения в систему фармаконадзора Великобритании, особенно для держателей РУ: • теперь необходимо иметь Уполномоченное лицо по фармаконадзору (Qualified Person for Pharmacovigilance) и Мастер- файл системы фармаконадзора (Pharmacovigilance System Master File) в Великобритании и в ЕС отдельно. 55 США • Одним из наиболее важных для системы фармаконадзора США законодательных актов является принятый 12 июня 2002 г. Конгрессом США Закон о взимании сборов при подаче заявок на рассмотрение в FDA (Prescription Drug User Fee Act). Вопреки своему названию, этот закон регулирует не только взимание оплаты при подаче заявок, но и многие важные вопросы, касающиеся системы фармаконадзора. На основании этого закона FDA, которое является главным регулирующим органом в сфере фармаконадзора в США, разработало три нормативных акта, описывающих саму систему: • • Оценка риска на предрегистрационном этапе (Premarketing Risk Assessment); • • Планы действий по развитию и внедрению действий для минимизации риска (Development and Use of Risk Minimization Action Plans); • • Надлежащая практика по фармаконадзору и фармакоэпидемиологической оценке (Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment). 56 • Каждый из этих документов фокусирует внимание на одном из аспектов управления рисками в области фармаконадзора. • Особое внимание уделяется сообщениям о HP, генерируемым операторами рынка: как во время пострегистрационных исследований, так и спонтанным сообщениям. • Все вероятные HP производитель либо дистрибьютор должен сравнивать с сообщениями из глобальных баз данных HP и Системы сообщений о HP FDA (MedWatch), информация доступна —MEDWATCH тг адресу: www.accessdata.fda.gov/scripts/medwatch/index. 57 • Отчёты производителей представлены документами двух типов. • Это 15-дневные отчёты (postmarketing 15-day «alert reports»), посредством жгтсрых производитель сообщает о Подозреваемой непредвиденной серьёзной нежелательной реакции (ПНСНР, Suspected Unexpected ferrous Adverse Reaction (SUSAR)) не позднее 7 дней после их выявления случаев смерти или угрозы для жизни и 15 дней в остальных случаях. • Периодические отчёты производитель подаёт в FDA ежеквартально в течение первых 3 лет маркетинга лекарства и далее - ежегодно. • В США обязанность подавать срочные отчёты возложена не только на владельца разрешения на маркетинг. В соответствии со статьёй 310.305 Кодекса федеральных правил (Code of Federal Regulations, CFR) каждая “технизация, чьё название указано в инструкции по применению лекарственного средства (производитель, упаковщик или дистрибьютор),обязана сообщать FDA о каждом случае SUSAR не позднее 7/15 дней после получения такой информации. • Во избежание ненужного дублирования этих сведений в FDA их может подавать владелец разрешения на маркетинг, к которому соответствующие сведения должны поступить не позднее 5 дней после их получения другим субъектом. 58 • Сотрудники системы здравоохранения и потребители могут сообщать о вероятных HP посредством системы MedWatch, где возможны коммуникации при помощи интернета, электронной почты, факса и телефонных переговоров. • Действует и программа MedWatch для производителя, которая позволяет владельцу по разрешения на маркетинг получать отчёты о HP, которые добровольно предоставлены в FDA. • Следует отметить, что форматы отчётов гармонизированы с нормами ICH и в ПОБ используется стандартизированная международная терминология Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA). 59 • Форма FDA 3500 - Добровольный отчёт (Voluntary Reporting) - поступает непосредственно в агентство, которому не позволено разглашать сведения о сообщившем, если того не желает отправитель сообщения и делает соответствующую пометку в заполненной форме FDA 3500. • Форму FDA 3500А - Обязательный отчёт (Mandatory Reporting) - заполняет исследователь, импортёр, дистрибьютор или производитель. • Для выполнения своих требований по фармаконадзору FDA совместно с Центром по оценке и исследованиям лекарственных препаратов (Center 6г Drug Evaluation and Research, CDER) департамента здравоохранения 60 • Вся информация аккумулируется в базе данных FDA FAERS (FDA’s Adverse Event Reporting System). Информация в FAERS может поступать двумя путями: из системы MedWatch (ручной ввод) и напрямую в стандартизованном электронном формате Е2В от владельца разрешения на маркетинг и других организаций, как правило производителя • Наряду с FAERS в США действует отдельная система сбора информации о HP, развившихся вследствие применения вакцин (vaccine adverse event reporting system, VAERS). • Данная система была запущена FDA и американским Центром по контролю и профилактике заболеваний (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) в 1990 году. Она принимает спонтанные сообщения о неблагоприятных явлениях после введения любой лицензированной в стране вакцины, поступающие от медицинских работников, производителей вакцин и широкой общественности по электронной почте, факсу, а также в онлайн- формате на интернет-сайт VAERS. 61 Канада • Health Sante HealthCanada – канадская Canada Canada государственная организация с широким спектром активности, в том числе и оценкой сообщений о HP. В HealthCanada действует служба выявления HP MedEffect (www.canada.ca/en/health- canada/services/drugs-health-products/ medeffect-canada.html). • Служба поддерживает интернет-рассылку Canadian Adverse Reaction Newsletter. 62 Австралия • Тот факт, что случаи возникновения эмбриопатии после применения талидомида суммировал и опубликовал впервые в 1961 г. в журнале The Lancet именно австралийский акушер William McBride, явился мощным мотивирующим фактором для раннего создания системы фармаконадзора в Австралии. • Первое совещание Австралийского комитета по оценке ЛС (The Australian Drug Evaluation Committee (ADEC)) состоялось в июле 1963 г. Под его эгидой система сообщений информации о HP заработала с августа 1964 г. Австралия одна из 10 стран - участниц пилотной программы ВОЗ, которая привела к запуску Международной программы мониторинга ЛС. 63 • В Австралии мониторинг безопасности лекарств находится в ведении Управления терапевтических товаров (Therapeutic Goods Administrations, TGA) - подразделения Министерства здравоохранения, которое отвечает за обращение ЛП в стране, куда Department of Health and Ageing • В TT- Therapeutic Goods Administration поступают все отчеты о HP лекарственных • средств, вакцин и медицинского оборудования. Для сбора сообщений создана специальная система AEMS (Adverse Event Reporting System), предназначенная как для производителей и дистрибьюторов лекарственных средств, медицинских специалистов и фармацевтов, так и для представителей общественности и потребителей (aems.tga.gov.au/). Отчётность является добровольной, анонимные сообщения не рассматриваются. • Вся подтверждённая информация о HP и соответствующие гекомендации публикуются в Обновлениях по безопасности лекарственных средств (Medicines Safety Update), которые выходят 5 раз в год (www.tga.gov. iu. publication/medicines-safety-update). 64 Швейцария • Швейцария не является членом Европейского союза, и на её территории была выстроена отдельная система фармаконадзора, которая замкнута на национальное регуляторное агентство Swissmedic. • Сообщения о HP собираются от специалистов здравоохранения и потребителей. На первом этапе эти сообщения отсылаются в один из шести региональных центров, в которых происходит первичная обработка сообщений, а затем их пересылают в Национальный центр фармаконадзора при Swissmedic. • Производители лекарств с региональными центрами не взаимодействуют, а направляют информацию по безопасности непосредственно в Национальный центр. • Примечательно, что каждый региональный центр фармаконадзора прикреплён к отделу клинической фармакологии местного университета, которые наряду с осуществлением функций по фармаконадзору оказывают потребителям консультативные услуги по рациональной фармакотерапии. • Наряду со стандартной печатной формой, аналогичной системе «жёлтой карты» в Великобритании, в Швейцарии с 2012 года действует электронная система для подачи сообщений - ElViS (Electronic Vigilance System). • Как правило, два раза в год Swissmedic издаёт журнал Swissmedic Vigilance News, в котором подытоживает новую информацию по безопасности лекарственных средств. 65 Китай • Система фармаконадзора в Китае похожа на большинство систем фармаконадзора в мире, но имеет свои уникальные особенности, например, четырёхуровневую структуру. Каждый уровень национальный, провинциальный, муниципальный и окружной - состоит из двух частей (регуляторной и технической) и обеспечивает проведение мониторинга и оценки HP. • Национальный центр по мониторингу за нежелательными реакциями (National Center for ADR Monitoring, NCADRM), созданный в 1989 г., также известный как Center for Drug Re-evaluation, - это организация, ответственная за техническую поддержку Управления по контролю 66 • За пищевыми продуктами и лекарственными препаратами КНР (China bad and Drug Administration, CFDA) для мониторинга HP и переоценки зарегистрированных на рынке ЛП. • Сообщения, предоставляемые субъектами обращения ЛС в региональные центры, анализируются и направляются в NCADRM при CD A- CFDA принимает соответствующие решения, например о внесении изменений в инструкцию, переводе ЛС из безрецептурного отпуска в рецептурный, приостановке продажи или использования. • NCADRM публикует два издания: ADR Information Bulletin и Chinese Journal of Pharmacovigilance. В первом публикуются предупреждения , генерируемые национальной базой данных HP, в то время как последний охватывает широкий спектр вопросов безопасности ЛС, такие как: новые разработки в области фармаконадзора. Так, например, благодаря Information Bulletin, к концу 2014 года обществу стало известно примерно о 109 ЛП с серьёзными проблемами. 67 • До 2003 года сообщения об HP передавались в региональные центры в письменной форме, по факсу или по телефону. • Затем региональные центры передавали эту информацию в NCADRM посредством CD- ROM. • В 2003 году была создана Система по мониторингу нежелательных реакций КНР (China Afrerse Drug Reaction Monitoring System, CADRMS) . • Система включает протоколы сбора данных, проработку случаев, последующие сообщения (follow-up) и оценку, диагностические данные для HP и процедуры для коммуникации с производителями по запросам безопасности и прицельного надзора за базовыми ЛС. • Чтобы адаптироваться к быстрому развитию фармаконадзора в Китае, 1 января 2012 года была запущена обновлённая система, в новой платформе были добавлены различные статистические данные, возможности более эффективного управления использования данных. 68 • На 2013 год онлайн-система объединила 34 провинциальных центра и более 400 муниципальных, а количество зарегистрированных пользователей достигло 200 тысяч. • Модули управления данными в CADRMS: • 1. ICSR (индивидуальные сообщения). • 2. Group ADE reports (нежелательные явления, произошедшие с группой людей в относительно одинаковое время или в одинаковом месте при приёме одного и того же и требующие срочного лечения). • 3. Foreign ADR and/or ADE reports (сообщения о нежелательных реакциях, произошедных за рубежом). • 4. PSURs. • 5. Key Monitoring Scheme (KMS) (pharmaceutical manufacturers as the primary party responsible for intensive ADR monitoring of their own products). • 6. Quality evaluation. • 7. Early warning. • 8. Structured data. 69 Система мониторинга нежелательных явлений в Китае 70 • Чтобы усилить наблюдение за пострегистрационной безопасностью возможности мониторинга HP, CFDA также создало National Adverse Drug Reaction Monitoring Sentinel Alliance program. • Это программа активного наблюдения, созданная в 2016 году на основе электронных медицинских записей. • В настоящее время Альянс включает более 60 больниц и планирует увеличить их количество до 300. • Альянс учредил Госпитальную систему фармаконадзора КНР (China Hospital Pharmacovigilance System, CHPS). • С помощью CHPS информация о HP будет собираться более эффективно а целях содействия рациональному использованию лекарств и ранней выявления рисков 71 В Китае осуществляется мощная трансформация фармаконадзора в современную эффективную систему. Важным этапом явилось то, что 19 июня 2017 года Китай официально стал членом ICH. • В Китае за последнее время было выпущено 89 новых правил положений, и многие политики пересматриваются и публикуются. Происходит постоянный мониторинг обновлений и выпусков слдествующих правил, а также координация существующих рабочих процессов с региональными правилами, международными нормами. • Последние годы Китай взял курс на реорганизацию CFDA, которая должна завершиться к маю 2019 г. ведомство перестанет быть обособленным подразделением станет частью Государственного управления по регулированию рынка (State Administration for Market Regulation, SAMR). • Новая структура - SAMR - принимает на себя руководство Управлением по контролю за лекарственными препаратами КНР (China Drug Administration, CDA) вместо Государственного совета Китая. • CFDA перестанет контролировать продукты питания и реорганизуется в CDA. • Рабочая группа CFDA наняла 100 новых сотрудников, которые сфокусируются на контроле за медицинскими изделиями, снимет с себя обязанности по надзору за продуктами питания. Также CFDA намерено уделять повышенное внимание инспекциям иностранных организаций и штрафам за несоответствие требованиям. • CFDA стремится создать систему, которая повысит ответственность производителей за информирование о HP. Реструктуризация не имеет цели ускорения процедур регистрации ЛС и медицинских изделий, а скорее сменит фокус с регистрации на жизненный цикл продукции. • Локальные (городские) подразделения CFDA прекратят деятельность. Оффисы CFDA продолжат функционировать только на уровне провинций. 72 Фармаконадзор в Российской Федерации • Система фармаконадзора на территории СССР возникла также после талидомидовой трагедии. • В 1969 г. в СССР был создан Отдел учёта, систематизации и информации о HP на лекарственные препараты, который в 1973 г. был преобразован во Всесоюзный организационно-методический центр по изучению побочных действий лекарств (ВЦПДЛ). • Этот центр выполнял функции, которые сейчас возлагаются на систему мониторинга безопасности ЛП, - выявление и регистрация HP, анализ и систематизация данных по HP, предоставление обобщённых материалов уполномоченным органам здравоохранения для принятия мер по изменению инструкций по медицинскому применению или запрету ЛП, ознакомление медицинской общественности с возникшими HP на ЛП и профилактика их возникновения, повышение квалификации врачей в этой области. 73 • Эта структура была упразднена в 1991 г. вместе с Минздравом СССР, что полностью приостановило работу по мониторингу безопасности ЛП в стране практически на 7 лет. • В 1997 г. были организованы Федеральный центр по изучению HP Министерства здравоохранения РФ и несколько региональных центров. • В 1998 г. Федеральный центр был преобразован в Научно-практический центр по контролю побочных действий лекарств, и позднее последовала череда переименований и преобразований данной структуры. • Впервые обязанность медицинских работников по мониторингу HP была закреплена в России ФЗ «О лекарственных средствах» 1998 г., однако система сбора информации о HP не функционировала полноценно ввиду низкой осведомлённости о данной проблеме. 74 • Новый виток в развитии системы фармаконадзора в России датирован 2007 годом, когда был организован Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств на базе ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (НЦЭСМП) Росздравнадзора. • Центр также проводил экспертную оценку фактов и обстоятельств развития HP. • С 2008 г. в России активно начали создаваться региональные центры мониторинга безопасности лекарственных средств. • Росздравнадзор в это время издал ряд рекомендательных писем по организации системы фармаконадзора в России, в медицинских организациях было предложено ввести форму-извещение о HP, эта форма была размещена на официальном сайте Росздравнадзора: www.roszdravnadzor.ru/drugs/monitpringlp. 75 • Новая череда преобразований в системе фармаконадзора была связана с принятием в 2010 г. нового Федерального закона от 12 апреля 2010 г.61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». В соответствии с п. 3 ст. 64 данного закона субъекты обращения лекарственных средств обязаны сообщать обо всех случаях HP, не указанных в инструкции по применению, о серьёзных неблагоприятных реакциях, непредвиденных неблагоприятных реакциях, об особенностях взаимодействия с другими лекарствами, которые были выявлены при проведении клинических исследований и применении. • Согласно поправкам к № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», принятым в июле 2015 г., ответственность за сбор и сообщение информации о HP в уполномоченные органы возлагается на держателя РУ 76 • 01 апреля 2017 года вступил в силу приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 г. № 1071 «Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора», разработанный в соответствии со статьями 64 и 65 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». • Порядок устанавливает требования к осуществлению фармаконадзора в РФ, определяет правовые рамки для проведения мониторинга безопасности ЛП на современном уровне, что обеспечивает раннее выявление угроз жизни и здоровью, возникающих при применении ЛС, и создаёт условия для эффективной защиты жизни и здоровья населения РФ от применения потенциально опасных ЛП. 77 • В соответствии с Соглашением о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза, вступившим в силу 6 мая 2017 года, государства-члены обеспечивают эффективное функционирование национальной системы фармаконадзора з соответствии с Надлежащей практикой фармаконадзора, утверждаемой Евразийской экономической комиссией и законодательством государств- членов. С учётом этого, приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 г. № 1071 содержит отсылочные нормы к Правилам надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза (GVP ЕАЭС), утверждённым решением Совета Евразийской экономической комиссии ЕАЭК) от 03.11.2016 г. № 87, и Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (GCP ЕАЭС), утверждённым Советом ЕАЭК от 03.11.2016 г. № 79. • Исполнение держателями РУ требований к осуществлению зармаконадзора, установленных Приказом, требует организации на предприятии системы фармаконадзора согласно GVP ЕАЭС, назначения уполномоченного по фармаконадзору, стандартизации деятельности по работе с данными по безопасности лекарственных средств з соответствии с принципами управления качеством, создания мастер- файла по фармаконадзору, организации работы по анализу сигналов о безопасности лекарственных средств, планирования выполнения деятельности по минимизации рисков использования лекарственных препаратов. 78 • В соответствии с п. 5.1.4.3 Положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения, утверждённого постановлением Правительства России от 30.06.2004 г. № 323, полномочия по федеральному государственному надзору в сфере обращения лекарственных средств посредством организации и проведения фармаконадзора возложены на Росздравнадзор. • В Росздравнадзоре данную функцию выполняет отдел организации фармаконадзора Росздравнадзора (ООФ). • Экспертной организацией, помогающей ООФ выполнять свои функции, является (с 2011 г.) Центр по мониторингу эффективного, безопасного и рационального использования ЛС (переименованный в 2018 году в Центр фармаконадзора) ФГБУ «Информационно- методический центр по экспертизе, учёту, анализу обращения средств медицинского применения» Росздравнадзора. 79 • Учитывая научный характер сведений о безопасности лекарственных препаратов, по заданию ООФ Росздравнадзора эксперты центра выполняют: • • анализ спонтанных сообщений с оценкой причинно-следственной связи и извещений о ПНСНР в ходе клинических исследований, поступающих в автоматизированную информационную систему (АИС) «Фармаконадзор» Росздравнадзора; • • анализ ПОБ и ПУР, поступающих от держателей РУ; • • анализ научной прессы, публикаций WHO-UMC, интернет-сайтов ведущих регуляторных агентств и специализированных научных и информационных ресурсов по фармаконадзору; • • вносят информацию в базу «Фармаконадзор», поступающую на бумажных и электронных носителях; • • принимают активное участие в образовательных программах, проводимых Росздравнадзором для специалистов здравоохранения и сотрудников фармацевтических компаний; • • подготовку рекомендаций в Минздрав России по дальнейшему обращению ЛП и изменению инструкции по медицинскому применению. 80 • При выявлении Росздравнадзором сведений, отсутствующих в инструкции по медицинскому применению или документации клинического исследования, изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП, либо информации об иной проблеме безопасности, Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения уведомляет об этом Министерство здравоохранение РФ для рассмотрения вопроса о: • • необходимости внесения изменений в регистрационное досье ЛП; • • отмене государственной регистрации, проведении доклинических или клинических исследований ЛП; • • иных дополнительных исследованиях качества, эффективности и безопасности ЛП; • • необходимости либо об отсутствии необходимости приостановления обращения ЛП на период проведения дополнительных исследований либо на период, необходимый для внесения изменений в регистрационную документацию ЛП. 81 • Экспертной организацией, помогающей Минздраву России принимать данные решения, является ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, а именно Центр экспертизы безопасности лекарственных средств и Центр экспертизы и контроля лекарственных средств ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России. Основными направлениями деятельности данных структурных подразделений являются: • • подготовка заключений по поручению Минздрава России; • • выявление и анализ информации о безопасности ЛС; • • научно-методическая деятельность по вопросам экспертизы безопасности; • • образовательная деятельность в области безопасности; • • международное сотрудничество; • • подготовка экспертных заключений и информационных материалов о HP и безопасности лекарств; • • сообщение в WHO-UMC о сигналах и серьёзных непредвиденных нежелательных реакциях (СННР), выявленных на территории РФ. 82 • Сведения о регуляторных решениях Минздрава России, принимаемых на основании рассмотрения рекомендаций Росздравнадзора, публикуются на официальном сайте Росздравнадзора в сети Интернет. • Порядок доступа в подсистему «Фармаконадзор» АИС Росздравнадзора приведён в информационных письмах Росздравнадзора от 08.04.2019 г. М 01И-945/19 (www.roszdravnadzor.ru/drugs/monitpringlp/documents/58744) к от 29.03.2019 г. №01И- 841/19 (www.roszdravnadzor.ru/i/upload/imag cs. 2019/3/29/1553866864.28384-1 - 22708.pdf)(раздел «Лекарственные • средства», подраздел «Мониторинг эффективности и безопасности лекарственных средств», рубрика «Информационные письма»). • Регистрация в базе данных «Фармаконадзор» автоматизированной ;информационной системы Росздравнадзора также осуществляется пользователями самостоятельно путём выбора раздела «Регистрация» сайта extemal.roszdravnadzor.ru. 83 • С 1 апреля 2019 г. начала работать обновлённая база «Фармаконадзор 2.0», основанная на международном формате Совета по гармонизации ICH Е2В (R3), которая совместила две базы данных - «Фармаконадзор» и «Мониторинг клинических исследований лекарственных средств (МКИЛС)» АИС Росздравнадзора. • База позволяет автоматически принимать сообщения из программных ресурсов по фармаконадзору как отечественных, так и зарубежных разработок, поддерживать информационный обмен анонимизированными данными с ВОЗ в рамках программы международного мониторинга безопасности лекарственных средств, обеспечивает весь арсенал современных методов анализа данных по безопасности, включая статистический поиск. В формат сообщений интегрирован русский перевод международного регуляторного словаря в сфере обращения лекарственных препаратов MedDRA. 84 • Главным звеном в выявлении проблем безопасности ЛП остаются врачи, активное участие специалистов здравоохранения в мониторинге безопасности ЛС позволяет своевременно предотвращать нежелательные последствия применения лекарственных препаратов. • Приказ Росздравнадзора № 1071 от 15 февраля 2017 г. «Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора» подтверждает 15-дневные сроки сообщения о СННР, выявленной на территории государства - члена ЕАЭС, и СЕ[НР, выявленной на территории иных государств, а также определяет сроки предоставления информации о случаях, выявленных в клинических исследованиях: 85 • • в течение 15 календарных дней - о серьёзных нежелательных • реакциях, случаях передачи инфекционного заболевания через лекарственный препарат, случаях неэффективности лекарственных препаратов, применяемых при заболеваниях, представляющих угрозу для жизни человека, вакцин, препаратов для предотвращения беременности, а также нежелательных реакциях, возникших вследствие злоупотребления препаратом, в случаях умышленной передозировки лекарственного препарата (согласно п. 36 Порядка осуществления фармаконадзора, утверждённого приказом • Росздравнадзора от 15.02.2017 г. № 1071); • • в течение 3 рабочих дней - о нежелательных реакциях с летальным • исходом или угрозой жизни (согласно п. 35 Порядка осуществления фармаконадзора, утверждённого приказом Росздравнадзора • от 15.02.2017 г. №1071); • • в течение 5 рабочих дней - о случаях индивидуальной непереносимости лекарственных средств, явившейся основанием для выписки препаратов по торговому наименованию в рамках программ льготного лекарственного обеспечения в порядке, установленном приказом Минздрава России от 5 мая 2012 г. № 502н «Об утверждении порядка создания и деятельности врачебной комиссии медицинской организации» (согласно п. 37 Порядка осуществления фармаконадзора, утверждённого приказом Росздравнадзора от 15.02.2017 г. № 1071); • • в срок не более 7 календарных дней необходимо сообщить в Росздравнадзор о летальных или угрожающих жизни СННР на исследуемый ЛП, выявленных в ходе КИ, разрешённых к проведению в РФ, если иное не предусмотрено одобренным Протоколом КИ; • • в срок не более 15 календарных дней необходимо сообщить в Росздравнадзор о других СННР во время проведения КИ. 86 • Пунктом 38 указанного Порядка предусмотрены критерии минимального объёма информации о нежелательной реакции, от даты получения которого отсчитываются сроки представления данных о ней в Росздравнадзор. Минимальный объем сведений включает в себя информацию, позволяющую идентифицировать лицо, выявившее нежелательную реакцию, пациента, у которого наблюдалась данная пеакция, а также данные, обеспечивающие возможность идентифицировать лекарственный препарат и симптом нежелательной реакции. • Практика проведения фармаконадзора показывает, что ряд проблем сезспасности лекарственных средств может быть связан с несоответствием качества лекарственных препаратов нормативным требованиям. По этой причине в Порядок включена норма, позволяющая Росздравнадзору пгинимать решение о проведении мероприятий по выборочному контролю качества лекарственного препарата (в порядке, определённом приказом Росздравнадзора от 07.08.2015 г. № 5539 «Об утверждении Порядка осуществления выборочного контроля качества лекарственных средств для медицинского применения»), вызвавшего нежелательную реакцию в случае, если существуют основания предполагать, что причиной нежелательной геакции является несоответствие ЛП требованиям качества. 87 • При выявлении нежелательной реакции, потенциально обусловленной несоответствием качества ЛП требованиям нормативной документации, необходимо зафиксировать её в медицинской документации пациента сообщить об этом в Росздравнадзор с указанием в том числе количества образцов данной серии ЛП, имеющихся в распоряжении медицинской организации. • Оценка информации научного и клинического характера, содержащейся з сообщениях, поступающих в АИС Росздравнадзора, осуществляется • Центром фармаконадзора ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» Росздравнадзора в течение 5 рабочих дней с даты поступления, оценка информации научного и клинического характера, содержащейся в ПОБ и РОБ, - в течение 60 рабочих дней с даты их поступления. • Периодичность и сроки представления ПОБ для лекарственных препаратов различных международных непатентованных наименований или группировочных наименований утверждаются Росздравнадзором. 88 • Для лекарственных препаратов, сроки и периодичность представления ПОБ на которые не утверждены Росздравнадзором, периодичность и сроки представления ПОБ отсчитываются от даты первой государственной регистрации лекарственного препарата в мире и составляют: • 1) каждые 6 месяцев от даты первой государственной регистрации в мире на протяжении первых 2 лет; • 2) ежегодно на протяжении последующих 2 лет; • 3) далее - каждые 3 года. 89 • Уполномоченные органы и ДРУ должны регулярно мониторировать базу данных HP на предмет выявления сигналов безопасности (новой потенциальной информации о возможной причинной взаимосвязи между НЯ и ЛП). • Как правило, для того чтобы говорить о сигнале, требуется два и более похожих сообщения о проблеме, и чем больше сообщений - тем выше степень достоверности сигнала. • В то же время даже одного хорошо документированного эпизода HP может быть достаточно для формирования сигнала. На основе информации по безопасности оценивается соотношение «польза-риск» каждого ЛП в отдельности. При выявлении новых рисков для пациентов фармацевтической компанией или уполномоченными органами здравоохранения могут приниматься решения по их минимизации. 90 Такими мерами могут быть: • • изменение инструкции по медицинскому применению ЛП; • • ограничение применения ЛП (например, перевод из безрецептурного отпуска в отпуск по рецептам); • • проведение дополнительных доклинических и/или клинических исследований выявленного риска; • • распространение информации среди врачей и пациентов с использованием ресурсов компании-производителя и уполномоченных органов; • • приостановка регистрации либо отмена регистрации ЛП (запрет на обращение). 91 Наряду с серьёзными и непредвиденными реакциями, специалисты здравоохранения вправе проинформировать Росздравнадзор и о других клинически значимых осложнениях применения ЛП: • • применение ЛП при беременности и кормлении грудью, когда использование противопоказано или данные о безопасности в этот период отсутствуют; • • неэффективность ЛП; • • развитие лекарственной резистентности у возбудителей инфекционных заболеваний; • • ошибки назначения и применения ЛП специалистами • здравоохранения и (или) пациентами вследствие неправильной интерпретации сведений из инструкции по применению; • • случаи злоупотребления ЛП, преднамеренной передозировки или использования их в целях умышленного причинения вреда жизни и (или) здоровью, развитие лекарственной зависимости; • • случаи относительной передозировки ЛП, обусловленные • повышенной чувствительностью пациента, взаимодействием с другими ЛС или полиморбидностью; • • подозрение, что HP (или неэффективность) ЛП вызваны проблемами качества или применением фальсификата; • • ранее неизвестные случаи опасных лекарственных взаимодействий. 92 • Для значимой оценки индивидуального случая и дальнейшего анализа данных важно предоставить как можно больше деталей о произошедшем событии: демографические данные пациента (пол, возраст), коморбидные заболевания и сопутствующие ЛП, описание случившегося, основанное на хронологии событий, оценка степени тяжести, критериев серьёзности и причинно-следственной связи произошедшего с применением ЛП. • Если после первичного сообщения стала известна дополнительная шгформация (например, другой диагноз, сведения об исходе HP, изменение причинно-следственной связи), её также следует представить з уполномоченные органы здравоохранения. 93 • При определении причинно-следственной связи нежелательного явления (НЯ) и применения ЛП учитываются: • • все клинические проявления у пациента (симптомы, время их развития, динамика, степень тяжести); • • все ЛП и биологически активные добавки, принимаемые пациентом на момент развития HP, с дозами, датами и временем применения; • • сведения из инструкции по медицинскому применению ЛП в отношении HP сходной природы, лекарственных взаимодействий, особых указаний и мер предосторожности; • • сведения медицинского анамнеза пациента для выявления состояний, которые могут быть причиной и/или факторами, способствующими развитию HP; • • сведения об исчезновении симптомов после отмены подозреваемых ЛП и сведения о развитии симптомов при повторном применении подозреваемых ЛП, если имеются. 94 • HP считается связанным с ЛП, если причинно-следственную связь нельзя исключить. Дополнительные разъяснения по оценке причинно- следственной связи между HP и применением ЛП даны в методических рекомендациях Росздравнадзора «Определение степени достоверности причинно-следственной связи «Неблагоприятная побочная реакция - лекарственное средство» (классификация и методы)», утверждённых руководителем Росздравнадзора 02.10.2008 г. • Для анализа и последующей передачи в уполномоченные органы консолидированной информации по безопасности фармацевтические компании собирают сведения о HP, полученные из различных источников (врачи, пациенты, специалисты сферы здравоохранения, литература и др.). Помимо сообщений о HP, уполномоченные лица по фармаконадзору фармацевтических компаний собирают дополнительные данные по безопасности, включая: • • НЯ (неблагоприятные с медицинской точки зрения события, возникшие у пациента или субъекта клинического исследования после применения лекарственных препаратов. Это неблагоприятное событие не обязательно должно быть связано с применением данного лекарства); • • неожиданные благоприятные эффекты; • • случаи воздействия ЛП, связанные с профессиональной деятельностью. 95 • Для подачи сообщений в Росздравнадзор приказ № 1071 рекомендует образец «Извещения о нежелательной реакции или отсутствии терапевтического эффекта лекарственного препарата» (см. форма 1) для зарегистрированных ЛП, а также образец «Сообщения о серьёзной непредвиденной нежелательной реакции на ЛП, изучающийся в клиническом исследовании» (см. форма 2). 96 Система электронного сбора информации по фармаконадзору в мире • С начала XXI века отмечается чёткая тенденция к информатизации многих сфер жизни, в том числе и мониторинга безопасности ЛС. Безусловно, работать с массивами информации по фармаконадзору (собирать, систематизировать, кодировать, анализировать) гораздо быстрее, дешевле и удобнее используя электронные системы. Очевидно, что для эффективной работы с информацией по безопасности существует необходимость переводить данные в цифровой формат на ранних этапах. В настоящее время это становится обязательным во многих странах для держателя РУ Важным аспектом является единый формат данных. Так, ICH были разработаны технические требования к электронной подаче информации по безопасности ICH Е2В. В частности, к электронной подаче спонтанных сообщений. В 2001 г. вышло руководство по Е2В (R2), а в июле 2013 г. по Е2В (R3), и начался достаточно сложный переход на новый формат электронной подачи. В новой версии были учтены недочёты старой «например, возможность подавать информацию по одному случаю сразу на локальном и английском языках) и разработаны новые технические подходы (например, null flavor - возможность исходно кодировать причину отсутствия данных). 97 • Спонтанные сообщения поступают в базы данных национальных регуляторов (такие как АИС в РФ, FAERS в США, базы данных стран ЕС и др.) от первоисточника (медработник, пациент, другие заявители) через держателя РУ либо напрямую. Затем из национальных базпо фармаконадзору информация передаётся в наднациональные (EudraVigilance, база данных ЕАЭС). Затем информация поступает в базу данных ВОЗ VigiBase™ 98 Поступление информации в VigiBase™ 99 • После вступления в ЕАЭС внутреннее законодательство государств- членов должно быть гармонизировано с международными договорами и другими наднациональными нормативно-правовыми актами, а значит, нормы и требования НПФ должны применяться всеми участниками Союза, что обуславливает унификацию систем фармаконадзора. • Другая особенность - это введение ответственности уполномоченных органов за внедрение, обеспечение эффективного функционирования и контроль деятельности этих систем внутри своих стран. В случае нарушений они будут обязаны принять меры, направленные на минимизацию возможных рисков, вынести соответствующие решения, а также обеспечить обмен информацией. • Фармацевтические компании обязаны организовать на 100 • Инспектирование системы фармаконадзора. В целях подтверждения соблюдения держателями РУ требований и выполнения обязательств по фармаконадзору уполномоченные органы государств ЕАЭС обязаны проводить инспекции держателей РУ или иных организаций, привлечённых держателем РУ для выполнения обязательств по фармаконадзору. Инспекции должны проводиться инспекторами, назначаемыми национальными регулирующими органами, уполномоченными проводить осмотр помещений, знакомиться с материалами, документами и МФСФ у держателя РУ или иных организаций, привлечённых держателем РУ для выполнения обязательств по фармаконадзору. • Держатели РУ обязаны по требованию уполномоченного органа представлять МФСФ, который будет использоваться для информирования о проведении инспекций. 101 Download 98.99 Kb. Do'stlaringiz bilan baham: 
|