Mavzu: Prionlar va ularning ahamiyati


Download 22.67 Kb.
Sana18.06.2023
Hajmi22.67 Kb.
#1574882
Bog'liq
04 Prionlar va ularning ahamiyati


Mavzu: Prionlar va ularning ahamiyati
Prion /ˈpriːɒn/ (tinglash) noto'g'ri katlanmış oqsil bo'lib, o'zining noto'g'ri buklangan shaklini bir xil oqsilning oddiy variantlariga o'tkazishi mumkin. Prionlar odamlarda va boshqa hayvonlarda yuqadigan, halokatli neyrodegenerativ kasalliklar bo'lgan transmissiv spongiform ensefalopatiyalar (TSEs) deb nomlanuvchi prion kasalliklarining qo'zg'atuvchisi hisoblanadi.[3][4] Oqsillar irsiy mutatsiyalar yoki allaqachon noto'g'ri katlanmış oqsil ta'sirida vaqti-vaqti bilan noto'g'ri qatlamlanishi mumkin.[5] Natijada g'ayritabiiy uch o'lchovli tuzilish ularga boshqa oqsillarni noto'g'ri qatlamlash qobiliyatini beradi.
Prion so'zi "oqsilli yuqumli zarracha" atamasidan olingan.[6][7] Proteinning yuqumli agent sifatidagi faraz qilingan roli boshqa barcha ma'lum bo'lgan yuqumli agentlardan farq qiladi, masalan, viroidlar, viruslar, bakteriyalar, zamburug'lar va parazitlar, ularning barchasida nuklein kislotalar (DNK, RNK yoki ikkalasi) mavjud.
O'ziga xos funktsiyasi noaniq bo'lgan asosiy prion oqsilining (PrP) prion izoformlari transmissiv spongiform ensefalopatiyalarning (TSE) sababi sifatida faraz qilinadi.[8] Bularga quyidagilar kiradi: qo'ylardagi skrapie, kiyiklardagi surunkali susaytiruvchi kasallik (CWD), qoramollarda (odatda "jinni sigir kasalligi" deb nomlanadi) sigirlarning shimgichli ensefalopatiyasi (BSE) va odamlarda Creutzfeldt-Jakob kasalligi (CJD).
Sutemizuvchilarda ma'lum bo'lgan barcha prion kasalliklari miya yoki boshqa asab to'qimalarining tuzilishiga ta'sir qiladi; hammasi progressiv bo'lib, ma'lum samarali davolanishga ega emas va har doim o'limga olib keladi.[9] Barcha ma'lum bo'lgan sutemizuvchilar prion kasalliklari 2015 yilgacha alfa-sinukleinning prion shakli ko'p tizim atrofiyasiga (MSA) sabab bo'lishi taxmin qilingan paytgacha prion oqsili (PrP) sabab bo'lgan.[10]
Prionlar o'z-o'zidan tartibsiz oqsilning bir turi bo'lib, ular boshqa oqsil kabi ma'lum bir sherik bilan bog'lanmagan bo'lsa, ularning konformatsiyasini o'zgartiradi. Prion bilan ikkita oqsil zanjiri bir xil konformatsiyada boshqasi bilan bog'langan bo'lsa, barqarorlashadi. Bu sodir bo'lish ehtimoli past, lekin bir marta sodir bo'lganda, ikkalasining kombinatsiyasi juda barqaror. Keyin ko'proq birliklar qo'shilib, qandaydir "fibril" hosil qiladi.[11] Prionlar infektsiyalangan to'qimalarda to'planib, to'qimalarning shikastlanishi va hujayra o'limi bilan bog'liq bo'lgan amiloidlar deb ataladigan oqsillarning anormal agregatlarini hosil qiladi.[12] Amiloidlar, shuningdek, Altsgeymer kasalligi va Parkinson kasalligi kabi bir qator boshqa neyrodegenerativ kasalliklar uchun ham javobgardir.
Prion kasalligi proteopatiyaning bir turi yoki strukturaviy anormal oqsillar kasalligidir. Odamlarda prionlar Creutzfeldt-Jakob kasalligi (CJD), uning varianti (vCJD), Gerstmann-Sträussler-Scheinker sindromi (GSS), halokatli oilaviy uyqusizlik (FFI) va kuru sabab bo'lishi mumkin.[15] Prionlar Altsgeymer kasalligi, Parkinson kasalligi va amiotrofik lateral skleroz (ALS) jarayonlarida rol o'ynashi mumkinligini ko'rsatadigan dalillar ham mavjud; Bular prionga o'xshash kasalliklar deb ataladi. Bir nechta xamirturush oqsillari prionogen xususiyatlarga ega [] hamda xotiralar shakllanishida sinapslarni o'zgartirishda ishtirok etuvchi oqsil (qarang: Erik Kandel § Ta'lim jarayonida molekulyar o'zgarishlar). Prion replikatsiyasi xuddi boshqa replikatsiya shakllari kabi epimutatsiya va tabiiy tanlanishga bo'ysunadi va ularning tuzilishi turlar orasida biroz farq qiladi.[23]
Prion agregatlari barqaror va bu strukturaviy barqarorlik prionlarning kimyoviy va fizik vositalar ta'sirida denaturatsiyaga chidamliligini bildiradi: ularni oddiy dezinfeksiya yoki pishirish orqali yo'q qilib bo'lmaydi. Bu ushbu zarralarni yo'q qilish va saqlashni qiyinlashtiradi va tibbiy asboblar orqali iatrogen tarqalish xavfi ortib borayotgan tashvish tug'diradi.

Etimologiya va talaffuz


1982 yilda Stenli B. Prusiner tomonidan ishlab chiqilgan prion so'zi oqsil va infektsiyadan kelib chiqqan, shuning uchun prion[24][25] va "oqsilli yuqumli zarracha",[10] o'z-o'zini davolash qobiliyatiga nisbatan qisqartma hisoblanadi. tarqaladi va uning konformatsiyasini boshqa oqsillarga uzatadi.[26] Uning asosiy talaffuzi /ˈpriːɒn/ (tinglang),[27][28][29], garchi /ˈpraɪɒn/, qushning (prionlar yoki kit qushlari) homografik nomi talaffuz qilinganidek,[29] ham eshitiladi.[30] Prusiner 1982 yilgi maqolasida bu atamani "pree-on" deb talaffuz qilishini ta'kidlagan.[31]

Prion oqsili


Shuningdek qarang: Asosiy prion oqsili
Tuzilishi
Qo'shimcha ma'lumot: Asosiy prion oqsili § Tuzilishi
Prionlardan tashkil topgan asosiy prion oqsili (PrP) butun tanada, hatto sog'lom odamlar va hayvonlarda ham mavjud. Biroq, yuqumli materialda topilgan PrP boshqa tuzilishga ega va proteazlarga, odatda oqsillarni parchalashi mumkin bo'lgan organizmdagi fermentlarga chidamli. Proteinning normal shakli PrPC deb ataladi, yuqumli shakli esa PrPSc deb ataladi - C "hujayra" PrPga ishora qiladi, Sc esa qo'ylarda uchraydigan prototip prion kasalligi "scrapie" ni anglatadi.[32] PrPC tizimli ravishda aniq belgilangan bo'lsa-da, PrPSc, albatta, polidispers va nisbatan past darajada aniqlanadi. PrP in vitroda boshqa ko'proq yoki kamroq aniq belgilangan izoformlarga va ularning shakl(lar) bilan bog'lanishiga olib kelishi mumkin.

PrPC
PrPC - bu hujayralar membranalarida joylashgan oddiy oqsil bo'lib, "shu jumladan, trombotsitlar odamlarda eng katta rezervuarni tashkil etadigan bir nechta qon komponentlari". –36 kDa va asosan alfa-spiral struktura. Bir nechta topologik shakllar mavjud; Bir hujayra yuzasi glikolipid orqali bog'langan va ikkita transmembran shakl.[34] Oddiy oqsil cho'kindi emas; demak, uni santrifüj texnikasi bilan ajratib bo'lmaydi.[35] Uning vazifasi murakkab masala bo'lib, uni o'rganish davom etmoqda. PrPC mis (II) ionlarini yuqori yaqinlik bilan bog'laydi.[36] Ushbu topilmaning ahamiyati aniq emas, lekin u PrP tuzilishi yoki funktsiyasi bilan bog'liq deb taxmin qilinadi. PrPC proteinaza K tomonidan oson hazm qilinadi va glikofosfatidilinositol (GPI) glikolipid langarini parchalaydigan fosfoinositid fosfolipaz C (PI-PLC) fermenti tomonidan in vitro hujayra yuzasidan ajralib chiqishi mumkin.[37] PrP in vivo jonli ravishda hujayra-hujayra yopishishi va hujayra ichidagi signalizatsiyada muhim rol o'ynashi va shuning uchun miyadagi hujayra-hujayra aloqasida ishtirok etishi mumkinligi haqida xabar berilgan.[38]

PrPres
Proteazaga chidamli PrPSc-ga o'xshash protein (PrPres) - bu PrPc ning har qanday izoformasiga berilgan nom bo'lib, u tizimli ravishda o'zgartiriladi va in vitroda noto'g'ri katlanmış proteinaz K-ga chidamli shaklga aylanadi.[39] PrPC ning PrPSc ga in vitro konvertatsiyasini modellashtirish uchun Saborio va boshqalar. Protein noto'g'ri qatlamlanishining siklik kuchaytirilishini o'z ichiga olgan protsedura orqali PrPC tezda PrPresga aylantirildi.[40] "PrPres" atamasi in vitroda yaratilgan noto'g'ri katlanmış PrPni yuqumli to'qimalardan ajratilgan va transmissiv spongiform ensefalopatiya agenti bilan bog'liq bo'lgan PrPScdan ajratish uchun ishlatiladi.[41] Masalan, PrPSc dan farqli o'laroq, PrPres yuqumli bo'lishi shart emas.
PrP ning normal funktsiyasi
Prion oqsilining fiziologik funktsiyasi hali ham yaxshi tushunilmagan. In vitro tajribalari ma'lumotlari bir-biriga o'xshamaydigan ko'plab rollarni taklif qilsa-da, PrP nokaut sichqonlari bo'yicha tadqiqotlar faqat cheklangan ma'lumotni taqdim etdi, chunki bu hayvonlar faqat kichik anormalliklarni ko'rsatadi. Sichqonlarda o'tkazilgan tadqiqotda periferik nervlarda PrP ning parchalanishi Schwann hujayralarida miyelin ta'mirlanishining faollashishiga olib kelishi va PrP oqsillarining etishmasligi bu hujayralarda demyelinatsiyaga olib kelishi aniqlandi.[44]

PrP va tartibga solinadigan hujayra o'limi


MAVS, RIP1 va RIP3 tananing boshqa qismlarida joylashgan prionga o'xshash oqsillardir. Ular, shuningdek, filamentsimon amiloid tolalarga polimerlanadi, ular virusli infektsiyada virionlarning boshqa, atrofdagi hujayralarga tarqalishini oldini olish uchun tartibga solinadigan hujayra o'limini boshlaydi.[45]

PrP va uzoq muddatli xotira


2005 yilda dalillarni ko'rib chiqish PrP uzoq muddatli xotirani saqlashda normal funktsiyaga ega bo'lishi mumkinligini ko'rsatdi.[46] Bundan tashqari, 2004 yilgi tadqiqot shuni ko'rsatdiki, normal hujayrali PrP oqsili uchun genlar mavjud bo'lmagan sichqonlar hipokampalning uzoq muddatli potentsiyasini o'zgartiradi.[47][48] Nega bunday bo'lishi mumkinligini ko'rsatadigan yaqinda o'tkazilgan tadqiqot, CPEB neyronal oqsili xamirturush prion oqsillariga o'xshash genetik ketma-ketlikka ega ekanligini aniqladi. CPEB ning prionga o'xshash shakllanishi uzoq muddatli xotira shakllanishi bilan bog'liq uzoq muddatli sinaptik o'zgarishlarni saqlab qolish uchun zarurdir.[49]

PrP va ildiz hujayralarining yangilanishi


Uaytxed biotibbiyot tadqiqotlari institutining 2006 yildagi maqolasi shuni ko'rsatadiki, ildiz hujayralarida PrP ifodasi organizmning suyak iligining o'zini o'zi yangilashi uchun zarurdir. Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, barcha uzoq muddatli gematopoetik ildiz hujayralari o'zlarining hujayra membranasida PrP ni ifodalaydi va PrP-null ildiz hujayralari bo'lgan gematopoetik to'qimalar hujayralarning kamayishiga sezgirlikni oshiradi.[50]

PrP va tug'ma immunitet


PrP tug'ma immunitetda rol o'ynashi mumkinligi haqida ba'zi dalillar mavjud, chunki PrP geni PRNP ifodasi ko'plab virusli infektsiyalarda yuqori tartibga solinadi va PrP ko'plab viruslarga, jumladan OIVga qarshi antiviral xususiyatlarga ega.[51]
Prionlarning faqat oqsil bilan takrorlanishini tushuntirishga harakat qilgan birinchi gipoteza heterodimer modeli edi.[52] Ushbu model bitta PrPSc molekulasi bitta PrPC molekulasi bilan bog'lanadi va uning PrPSc ga aylanishini katalizlaydi. Ikki PrPSc molekulasi bir-biridan ajralib chiqadi va ko'proq PrPC konvertatsiyasini davom ettirishi mumkin. Biroq, prion replikatsiyasi modeli prionlarning qanday tarqalishini va nima uchun ularning o'z-o'zidan paydo bo'lishi juda kam ekanligini tushuntirishi kerak. Manfred Eygen shuni ko'rsatdiki, heterodimer modeli PrPSc ning favqulodda samarali katalizator bo'lishini talab qiladi va konversiya reaktsiyasining tezligini taxminan 1015 marta oshiradi.[53] Agar PrPSc faqat amiloid kabi agregatlangan shakllarda mavjud bo'lsa, bu muammo yuzaga kelmaydi, bu erda hamkorlik o'z-o'zidan konvertatsiya qilish uchun to'siq bo'lishi mumkin. Bundan tashqari, ko'p harakatlarga qaramay, yuqumli monomerik PrPSc hech qachon ajratilmagan.

Muqobil model PrPSc faqat fibrillalar sifatida mavjud deb taxmin qiladi va fibrilla uchlari PrPC ni bog'laydi va uni PrPSc ga aylantiradi. Agar bularning barchasi bo'lsa, prionlarning miqdori chiziqli ravishda ko'payib, uzoqroq fibrillalarni hosil qiladi. Ammo prion kasalligi paytida PrPSc ning ham, yuqumli zarrachalar miqdorining ham eksponensial o'sishi kuzatiladi.[54][55][56] Buni fibril parchalanishini hisobga olgan holda tushuntirish mumkin.[57] Fibrillalar o'sishi va fibrillalarning sinishi kombinatsiyasi natijasida yuzaga keladigan eksponensial o'sish tezligining matematik yechimi topildi.[58] Eksponensial o'sish tezligi asosan PrPC konsentratsiyasining kvadrat ildiziga bog'liq.[58] Kuluçka muddati eksponensial o'sish tezligi bilan belgilanadi va transgen sichqonlardagi prion kasalliklari haqidagi in vivo ma'lumotlar bu bashoratga mos keladi.[58] Xuddi shu kvadrat ildizga bog'liqlik in vitro turli xil amiloid oqsillari bilan tajribalarda ham ko'rinadi.[59]

Prion replikatsiyasi mexanizmi dori vositalarini ishlab chiqishga ta'sir qiladi. Prion kasalliklarining inkubatsiya davri juda uzoq bo'lgani uchun samarali dori barcha prionlarni yo'q qilishga hojat yo'q, shunchaki eksponent o'sish tezligini sekinlashtirishi kerak. Modellarning taxminiga ko'ra, bunga erishishning eng samarali yo'li, eng past dozali dori yordamida, fibril uchlarini bog'laydigan va ularning yanada o'sishiga to'sqinlik qiladigan dorini topishdir.[60]

Dartmut kolleji tadqiqotchilari fosfolipid molekulasi (masalan, fosfatidiletanolamin) va polianionlar (masalan, bitta zanjirli RNK molekulalari) kabi endogen xost kofaktor molekulalari PrPSc molekulalarini hosil qilish uchun zarur ekanligini aniqladilar, bu erda PrPSc molekulalarining o'ziga xos infektsiyasi yuqori bo'ladi. biologik infektsiyaning sezilarli darajada yo'qligi.


Prionlar markaziy asab tizimida hujayradan tashqarida to'planib, normal to'qimalarning tuzilishini buzadigan amiloidlar deb ataladigan plaklarni hosil qilish orqali neyrodegenerativ kasalliklarni keltirib chiqaradi. Bu buzilish neyronlarda vakuolalar hosil bo'lishi tufayli natijada gubkali arxitekturaga ega bo'lgan to'qimalarda "teshiklar" bilan tavsiflanadi.[68] Boshqa gistologik o'zgarishlarga astroglioz va yallig'lanish reaktsiyasining yo'qligi kiradi.[69] Prion kasalliklarining inkubatsiya davri nisbatan uzoq (5 yildan 20 yilgacha) bo'lsa-da, alomatlar paydo bo'lgach, kasallik tez rivojlanib, miya shikastlanishiga va o'limga olib keladi.[70] Neyrodegenerativ simptomlar orasida konvulsiyalar, demans, ataksiya (muvozanat va muvofiqlashtirish disfunktsiyasi) va xulq-atvor yoki shaxsiyatdagi o'zgarishlar bo'lishi mumkin.

Sutemizuvchilarning ko'p turlari prion kasalliklaridan ta'sirlanishi mumkin, chunki prion oqsili (PrP) barcha sutemizuvchilarda juda o'xshash.[71] Turli turlar orasidagi PrPdagi kichik farqlar tufayli prion kasalligining bir turdan ikkinchisiga o'tishi odatiy holdir. Odam prion kasalligi varianti Creutzfeldt-Jakob kasalligi esa, odatda, qoramollarni yuqtiruvchi, sigirlarning shimgichli ensefalopatiyasini keltirib chiqaradigan va yuqtirilgan go'sht orqali yuqadigan priondan kelib chiqqan deb taxmin qilinadi.[72]

Barcha ma'lum prion kasalliklari davolash mumkin emas va o'limga olib keladi.[73] Biroq, sichqonlarda ishlab chiqilgan vaktsina odamlarda prion infektsiyalariga qarshi turish uchun vaktsina bilan ta'minlash haqida tushuncha berishi mumkin.[74] Bundan tashqari, 2006 yilda olimlar prion ishlab chiqarish uchun zarur bo'lgan genga ega bo'lmagan qoramollarni genetik jihatdan muhandislik qilishganini e'lon qilishdi - bu ularni nazariy jihatdan BSEga qarshi immunitetga ega bo'lib, [75] oddiy prion oqsili bo'lmagan sichqonlar skrapie prion oqsili infektsiyasiga chidamli ekanligini ko'rsatadigan tadqiqotlarga asoslanadi. .[76] 2013 yilda o'tkazilgan tadqiqot Buyuk Britaniyadagi 2000 kishidan 1 nafarida vCJD ni keltirib chiqaradigan yuqumli prion oqsili bo'lishi mumkinligini aniqladi.[77]

2015 yilgacha barcha ma'lum bo'lgan sutemizuvchilar prion kasalliklari prion oqsili, PrP sabab bo'lgan; 2015 yilda bir nechta tizim atrofiyasi o'tkazuvchanligi aniqlandi va yangi prion, ya'ni alfa-sinuklein deb ataladigan oqsilning noto'g'ri katlanmış shakli sabab bo'lgan deb taxmin qilingan.[10] Prion oqsilining endogen, to'g'ri buklangan shakli PrPC (umumiy yoki uyali uchun), kasallik bilan bog'liq, noto'g'ri buklangan shakli esa prionlar va neyrodegeneratsiya bilan bog'liq bo'lgan kasalliklardan biri bo'lganidan keyin PrPSc (Scrapie uchun) deb belgilanadi.[35] [16] Prionning aniq tuzilishi ma'lum emas, lekin ular PrPC, gomopolimerik poliadenil kislota va lipidlarni oqsillarni noto'g'ri qatlamlash siklik kuchaytirish (PMCA) reaktsiyasida birlashtirib, hatto oldindan mavjud yuqumli prionlar bo'lmasa ham, o'z-o'zidan hosil bo'lishi mumkin.[61] Bu natija prion replikatsiyasi genetik ma'lumotni talab qilmasligining yana bir dalilidir.[78]

Yuqish
Prion kasalliklari uch xil yo'l bilan paydo bo'lishi mumkinligi ma'lum bo'ldi: orttirilgan, oilaviy yoki sporadik.[79] Ko'pincha kasallik shakli oddiy shakl bilan bevosita o'zaro ta'sir qilib, uning tuzilishini o'zgartiradi deb taxmin qilinadi. Bir g'oya, "Protein X" gipotezasi, hali noma'lum hujayra oqsili (Protein X) ikkalasining har bir molekulasini kompleksga olib, PrPC ni PrPSc ga aylantirish imkonini beradi.[80]

Hayvonlarda yuqtirishning asosiy usuli yutishdir. Prionlar o'lik hayvonlarning qoldiqlari va siydik, tupurik va boshqa tana suyuqliklari orqali atrof-muhitga to'planishi mumkin deb taxmin qilinadi. Keyin ular tuproqda loy va boshqa minerallar bilan bog'lanib qolishlari mumkin.[81]

Kaliforniya universiteti tadqiqot guruhi infektsiya go'ngdagi prionlardan kelib chiqishi mumkinligi haqidagi nazariyaga dalil keltirdi.[82] Go'ng suv havzalari atrofidagi ko'plab hududlarda mavjud bo'lgani uchun, shuningdek, ko'plab ekin maydonlarida ishlatilganligi sababli, u keng tarqalish ehtimolini oshiradi. 2011 yil yanvar oyida tadqiqotchilar laboratoriya sichqonlarida skrapie infektsiyasiga qaratilgan hayvonlarni sinovdan o'tkazgan tajribada aerozol zarralari orqali havo orqali tarqaladigan prionlarni aniqlaganliklari haqida xabar berilgan edi.[83] Prionlarning bepushtlikni davolash uchun yuboriladigan siydikdan olingan odamning menopauza gonadotropini qo'llash orqali yuqishi mumkinligi haqidagi tushunchani tasdiqlovchi dastlabki dalillar 2011 yilda nashr etilgan.[84]

O'simliklardagi prionlar


2015 yilda Xyustondagi Texas universiteti sog'liqni saqlash fanlari markazi tadqiqotchilari o'simliklar prionlar uchun vektor bo'lishi mumkinligini aniqladilar. Tadqiqotchilar hamsterlarga surunkali isitma kasalligi (CWD) bilan vafot etgan kiyik ko'milgan yerda o'sgan o'tlarni oziqlantirishganda, hamsterlar CWD bilan kasal bo'lib qolishdi, bu prionlar o'simliklar bilan bog'lanib, keyin ularni barg va poya tarkibiga olishi mumkinligini ko'rsatdi. , bu erda ular o'txo'rlar tomonidan eyishi mumkin, shuning uchun tsiklni yakunlaydi. Shunday qilib, muhitda asta-sekin prionlarning to'planishi mumkin.[85][86]

Sterilizatsiya


Nuklein kislotaga ega bo'lgan yuqumli zarralar ularning davomiy ko'payishini boshqarish uchun unga bog'liq. Biroq, prionlar o'zlarining ta'siri bilan yuqumli hisoblanadi

Foydalanilgan manbalar:
https://en.wikipedia.org/wiki/Prion
Download 22.67 Kb.

Do'stlaringiz bilan baham:




Ma'lumotlar bazasi mualliflik huquqi bilan himoyalangan ©fayllar.org 2024
ma'muriyatiga murojaat qiling