Ўзбекистон республикаси олий ва ўрта махсус таълим вазирлиги, Ўзбекистон республикаси соғЛИҚни сақлаш вазирлиги тиббий таълимни ривожлантириш маркази

6.2.ПАТОГЕНЕТИК ДАВО

Ҳозирги вақтда коронавирус инфекциясини оғир кечишида глюкокорти-коид (ГК) ва таргет препаратлари клиник текширувларда беморлар учун самарали ва хавфсиз эканлиги исботланди. CОВИД-19 да иммун тизимни фаоллашуви, ўткир вирусли инфекция қўзғатганлигини, симптоматик ва этиотроп терапия билан биргаликда гиперактив иммун тизимни пасайтириш мақсадида иммуносупрессив терапия иккиламчи макрофагларнинг фаол синдроми (МФС) гемофагоцитар лимфогистоцитозни (ГЛГ) хисобга олиб ўтказилиши керак бўлади. Ревматологик ва гематологик амалиётдаги МФС / ГЛГ ни даволаш тажрибаси, полиорган етишмовчиликни ва қайтмас тўқималарининг зарарланиши олдини олиш учун, шунингдек, цитокинни ажратиш синдромини олдини олиш учун эрта терапевтик ёндошувни таклиф қилади.

ГК препаратлари бирламчи ГЛГ ва иккиламчи МФС/ГЛГ даволашда, барча яллиғланиш фазаларида, кенг спектрли яллиғланиш медиаторларини, COVID‑19 даги нохуш оқибат бўлган цитокинлар бўрони ва ЎРДС ва сепсисни ривожланиш хавфини тўхтатиш хусусиятига эга. ГК ларнинг тўлиқ таъсири пайдо бўлиши учун бир неча соат керак бўлади. Фармакологик фаоллик ГК ларнинг қондаги концентрацияси кўтарилганда рўй беради.
ГК ни COVID-19 ни даволашда америкаликлар, инглизлар ва италянлар даволаш протоколларида ишлатишнинг турлича схемалари киритилган.
Хозирги вақтда RECOVERY нинг йирик изланувчилари дексаметазоннинг кичик дозаси COVID-19 ни оғир формасида яхши натижа берганлигини кўрсатишди: перораль ёки.парентерал юборилган дексаметазон оддий даволашдан фарқли шифохонага ётқизилган беморларга нисбатан 28-кунлик ўлим ҳолатини камайтирди.
ГК касалликни олдини олишда ва COVID-19 ни енгил ва ўрта даражадаги кечишида тавсия қилинмайди (кислород қабул килмаган беморларга нисбатан).
ГК цитокинлар бўрони белгилари бор беморларга тавсия қилинади.
Қуйидаги схемада: метилпреднизолон 1 мг/кг/ дозада хар 12 соатда вена ичига, ёки метилпреднизолон 120 мг/ вена ичига хар 8 соатда, ёки дексаметазон 20 мг/суткада вена ичига 1-2 махал юборилади. ГК максимал дозаси 3-4 сутка қабул қилинади. Ҳолат яхшиланганда доза камайтирилади(иситма тушганда, қон плазмасида С-реактив оқсилни бир маромда пасайиши,ферритин, АЛТ, АСТ, ЛДГ ).
Макрофаг активланиш синдроми ривожланиши билан (ферритин миқдорини ортиши, қон зардобида СРБ, 2-3 босқичли цитопенияни ривожланиши) метилпреднизолон схема бўйича 120-125 мг/вена ичига хар 6-8 с ёки дексаметазон 20 мг/вена ичига 2 махалдан камида 3 кун юборилиб, кейинги кунларда доза камайтирилади. МП ва дексаметазон дозаларини пасайтирилиши қон зардобидаги ферритинни 15% га камайиш ҳолатида амалга оширилади. Вена ичига юборилаётган ГК секин-аста 3-4 суткада, 1-2 суткадаги юборилган дозани 20-25% га, кейинчалик 50% хар 1-2 суткада тўла олиб ташланади.
Кейинчалик метилпреднизолонни 6-12 мг/сут дозада ушлаб туриш керак (даволаш дозаси ва давомийлиги клиник ҳолатга қараб белгиланади). ГК ПМГ антикоагулянт терапия билан биргаликда олиб борилиши керак. ГК қабул қилувчи пациентлар ножўя таъсирлар бўлмаслиги учун кузатилиши зарур. COVID-19 оғир беморларида гипергликемия, бактериал ва замбуруғли инфекция юқтириш хавфи юқори бўлганлар номаълумдир.
Рефрактер септик шокда (СШ) ГК оғир беморларни даволашда муҳим роль ўйнайди. Позитив гемодинамик самара ГКС буйрак усти бези етишмовчилиги беморларида юқори даражада кузатилади. СШда 1 суткадан камроқ, ёки гидрокортизон 200-300 мг/суткада, норадреналинни 0,5 мкг/кг/мин, оширувчи дозада тавсия қилинади. COVID-19 беморларида юқори яллиғланишни келтириб чиқарувчи ИЛ-1 и ИЛ-6 калит цитокинлардир. Улар ферритин синтезини чақириб, юқори даражада МАС/ГЛГ билан ассоцирланади ва беморлар ўлимига олиб келади. 9 (0.2020)
Янус-киназалар (JAK – ферментлар оиласи) иммун хужайраларга хабарларни етказиб беришни тартибга солади. Цитокин бўронини блоклашда ва цитокинларни ингибирлашда янус-киназ фаоллиги муҳим роль ўйнайди. COVID-19 нинг критик турларини даволашда ИЛ-6, ИЛ-1 ингибиторларидан ва бошқа биотехнологик препаратлардан фойдаланиш мумкин. ИЛ-6 (тоцилизумаб ёки сарилумаб) ёки ИЛ-1β (канакинумаб) ингибиторлари комбинацияси ГК билан цитокин бўронини тўхтатиш мақсадида, ўпканинг оғир зарарланишида ва полиорган етишмовчиликни ривожланишини олдини олишда тавсия қилинади.
Тоцилизумаб, сарилумаб ва канакинумаб препаратларини ишлатишга кўрсатма ва тавсиялар.
Кўкрак қафаси органлари КТ да (ўпка паренхимасининг – 50% дан кўп (КТ 3‑4) икки ва ундан ортиқ бегилари:
• SpO2 камайиши;
• СРБ > 60 мг/л ёки касалликни 8-14 кунида СРБ нинг 3 баробарга ортиб
кетиши;
• Иситма>38 °C 5 кун давомида;
• Лейкоцитлар миқдори <3,0*109/л;
• Лимфоцитларнинг абсолют сони <1*109/л
• Қонда ферритинни даражаси>500 нг/мл;
• ИЛ‑6 даражаси>40 пк/мл.
COVID‑19нинг оғир кечишида ўпкадаги яллиғланишни ва бошқа органлардаги жиддий зарарланишларни тўхтатиш мақсадида янус‑киназ – препаратларидан бўлган барицитиниб ва тофацитиниб, ҳамда ИЛ‑6 ингибитори бўлган олокизумаб ва левилимаблардан фойдаланиш мумкин.
Бундай препаратларга кўкрак қафаси органлари КТ да (ўпка паренхимасининг – 50% дан кўп (КТ 3‑4) икки ва ундан ортиқ бегилари
бўлса кўрсатма бўла олади:
• СРБ > 30 мг/л
• Иситма > 38 °C 3 кун давомида;
• Лейкоцитлар сони < 3,0*109/л;
• Лимфоцитларнинг абсолоют сони < 1,0*109/л
Цитокин бўронини тезда тўхтатиш учун тоцилизумаб 4‑8 мг/кг дозада вена ичига (препарат дозаси тана вазнига хисобланади) ГК билан биргаликда буюрилади. Буйрак усти бези етишмовчилигида гидрокортизоннинг 5-100 мг дозаси вена ичига, кейинчалик эса 200 мг дозани 1 соат ичида томчилаб юборилади. Тоцилизумаб 1- инфузиядан 12 соат кейин фебриль иситма давом этса, СРБ даражаси камаймаса, юқумли асоратлар кузатилмаса қайта инфузия ўтказиш мумкин. Тоцилизумабни кайта юборганда иккиламчи инфекцияни ривожланиш хавфи юқори бўлади (сепсис, оппуртонистик, замбуруғли инфекция).
COVID‑19 даги цитокин бўронини потенциаль терапевтик даволашда– ИЛ-1β билан тўхтатиш мумкин. Цитокин бўронини блоклаш учун ИЛ-1β га нисбатан моноклонал антитела- канакинумабни 4‑8 мг/кг/дозада вена ичигатизимли идиопатик ювениль артритдаги гемофагоцитар синдроми билан кечганда, аутояллиғланиш синдромларида, қайсики касалликни ривожлани-шини асосий механизми цитокин бўрони бўлганда юборилганда яхши натижа берган.
Бундай препаратларга қарши кўрсатма бўлиб:
• COVID‑19 дан фарқли Сепсис, патоген микробнинг аниқланиши билан;
• Препарат компонентларига ўта сезгирлиги; 9 (26.10.2020)
• Вирусли гепатит В;
• Ёмон оқибатга олиб келувчи хамроҳ касалликлар;
• Органлар кўчириб ўтқазилганда иммуносупрессив терапия олганларда;
• Нейтропенияда < 0,5*109/л;
• АСТ ва АЛТ фаоллиги нормадан 5 баробар ортганда;
• Тромбоцитопенияда < 50*109/л.
• Хомиладорлик вақтида ген инжененияси асосида тайёрланган биологик
препаратлар қабул қилганида;
• ИЛ‑6 блокаторлари терапияси фонида жиддий кутилмаган ҳолатлар юзага келганда;
• Юқумли касалликларда: бактериал пневмония, флегмона, Herpes zoster ва бошқа инфекцияларда;
• Жигар трансаминазаларини фаоллиги ортганда.
• Қичишиш, тошма, эшак емида;
• Артериал босим кўтарилганда;
• Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопенияда;
• Ёғлар алмашинуви кўрсаткичлари ортганда (умумий холестерин, триглицеридлар, ЛПВП, ЛПНП).
Тоцилизумабни вена ичига юборишда анафилактик реакцияни комплекс даволаш чора-тадбирларини кўриш даркор. Ўткир вирусли инфекция фонида ген инжененияси асосида тайёрланган биологик препаратлар қабул қилиш бактериал ва оппортунистик (замбуруғли) инфекцияни ривожланиш хавфи юқори бўлади. Бунда иситманинг бўлмаслиги ёки паст субфебриллитет, яллиғланиш маркерларини кўрсаткичлари паст (С реактив оқсилнинг даражаси, прокальцитонин, қонда лейкоцитлар сони), нейтропения ривожланади.
Нафас етишмовчилиги белгилари кўпайганда, субфебрил ёки фебрил иситмада, яллиғланиш маркерларининг нормал ёки кам миқдорда, сезиларли ортганида (ЭЧТ, СРБ кўрсаткичи, прокальцитонин ва қондаги лейкоцитлар) оппортунистик инфекция ёки замбуруғ касалликларига шубҳаланиб миробиологик текширувни амалга ошириш лозим: бронхоальвеоляр суюқликни, балғамни ёки эндотрахеал аспиратни бактерия ва замбуруғларга экиш тавсия қилинади. Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis jirovecii, Mycoplasma pneumoniae, Chlamidia pneumoniae ПЗР га;
-қондаги А ва M (IgА, IgM) антителаларни аспергилла замбуруғларига (Aspergillus spp.), Pneumocystis jirovecii, Mycoplasma pneumoniae,