Центр развития профессиональной квалификации медицинских работников кафедра стоматологии 1 Хайдаров Артур Михайлович Юлдашева Дилдара Даликузиевна Алиева Муаттар Абдулхаевна микроциркуляция печени и почек при экспериментальном тиреотоксикозе

Аутоиммунный тиреоидит: В случае аутоиммунного тиреоидита, иммунная система организма ошибочно направляет свои антитела против собственной щитовидной железы. Это приводит к хроническому воспалению и постепенному уничтожению ткани щитовидной железы. Как результат, высвобождается большое количество тиреоидных гормонов, вызывая тиреотоксикоз.
Тиреоидные аденомы: Аденомы щитовидной железы представляют собой опухоли, образующиеся в ткани щитовидной железы. Некоторые аденомы могут быть гормонально активными и начать производить избыточное количество тиреоидных гормонов. Это приводит к тиреотоксикозу, поскольку уровень гормонов в крови становится повышенным.
Избыточное потребление йода: Излишнее потребление пищи, богатой йодом, или прием препаратов, содержащих йод, может привести к увеличению активности щитовидной железы и избыточной продукции тиреоидных гормонов. Это особенно часто наблюдается в регионах с недостатком йода, когда организм пытается компенсировать дефицит.
Эти примеры показывают, как различные факторы могут приводить к возникновению тиреотоксикоза и указывают на важность изучения патогенеза для эффективной диагностики и лечения этого состояния.
Нормальная эндокринная функция желез внутренней секреции должна обеспечивать удовлетворение потребностей организма в конкретных условиях окружающей среды на каждом этапе его существования.
Основное значение в патогенезе данного заболевания принадлежит нарушениям иммунной системы. В современных руководствах по диффузному токсическому зобу (ДТЗ) подробно описываются его связи с аутоиммунными заболеваниями человека.
Диффузный токсический зоб (ДТЗ) - это распространенное аутоиммунное заболевание щитовидной железы, которое встречается у менее чем 0,5% населения и превосходит по частоте встречаемости сахарный диабет 1-го типа. Женщины страдают от ДТЗ в 9 раз больше, чем мужчины. Основным иммунологическим признаком этого заболевания являются антитела, направленные против рецептора тиреостимулирующего гормона (ТСГ). У пациентов с ДТЗ также обнаруживаются иммуноглобулины, которые мешают связыванию тиреотропина с антителами к различным белкам щитовидной железы, таким как тиреоглобулин и тиреопероксидаза [7, с. 263; 8, с. 27; 67, с. 729].
Генетические факторы играют важную роль в развитии диффузного токсического зоба (ДТЗ). Ранее считалось, что ДТЗ наследуется по типу аутосомно-рецессивного наследования, однако новые исследования привели к пересмотру этой концепции, и сейчас считается, что наследование ДТЗ происходит по типу аутосомно-доминантного наследования. В 1972 году Скиллерн впервые предложил полигенную модель развития ДТЗ. Благодаря доступности информации о генетической структуре человека и наличию множества полиморфных маркеров стало возможным проводить более точный и подробный молекулярно-генетический анализ наследственных заболеваний, включая аутоиммунные заболевания щитовидной железы.
Последние научные достижения в области иммуногенетики, иммунологии, физиологии и биохимии значительно расширили наше понимание заболеваний щитовидной железы и находят применение в лечении пациентов. Пополнение информации неизбежно приводит к пересмотру уже существующих представлений о природе и лечении основных заболеваний щитовидной железы. [14, с. 120].
В семейных случаях данного заболевания было обнаружено, что в области гена D14S81, расположенного на хромосоме 14q31, существует связь с его развитием. Ген, который отвечает за детекцию тиреостимулирующего гормона (ТСГ), также известен своим влиянием на генетическую склонность к базедовой болезни. На интересующих нас микросателлитных маркерах, расположенных в 2-м и 7-м интронах, выявлено наблюдение за неравновесным сцеплением именно с этой патологией, что указывает на значимость данного гена в генетической предрасположенности к ней.Также было выяснено, что развитие диффузного токсического зоба (ДТЗ) чаще наблюдается у лиц с фенотипом HLA-B8 или HLA-DR3 на основе анализа антигенов гистосовместимости системы HLA.
Ранние исследования в области иммунологии и последующие генетические исследования показали прочную связь между аллелем DR3 (DRB10304) и аллелем DQA10501 с развитием ДТЗ. Риск развития ДТЗ связан с наличием определенных генетических факторов. Если у человека есть аллель DR3, то у него риск заболеть ДТЗ увеличивается в 2-3,5 раза по сравнению с теми, у кого такой аллели нет. Исследования показали, что до 20% семейной предрасположенности к заболеванию связано с определенными участками генома, которые называются локусами. Например, обнаружена связь между аутоиммунным тиреоидитом (АИТ) и аллелями DR3. При изучении 56 семей с ДТЗ были выявлены три локуса (GD1, GD2 и GD3), которые связаны с предрасположенностью к этому заболеванию. Эти локусы находятся на хромосоме 18q21 и частично совпадают с участком генома, связанным с предрасположенностью к сахарному диабету 1-го типа. Таким образом, наблюдается перекрытие генетических участков, связанных с риском развития как ДТЗ, так и сахарного диабета 1-го типа на хромосоме. 11. [14, с. 119]. Исследования, связанные с генетическими факторами и наследственностью при диффузном токсическом зобе (ДТЗ), представляют большой интерес для понимания причин и механизмов развития этого заболевания. Открытие связи между определенными генами и предрасположенностью к ДТЗ может помочь в ранней диагностике, прогнозировании и разработке новых подходов к лечению. Факт, что ДТЗ часто наблюдается у членов одной семьи, подчеркивает важность генетического фактора в развитии этого заболевания. С использованием современных методов анализа генома и генетического сцепления, мы можем выявить связь между конкретными генами или генетическими маркерами и развитием ДТЗ. Это может открыть новые возможности для предсказания риска развития заболевания у людей с определенными генетическими вариантами. Кроме того, обнаружение взаимосвязи между ДТЗ и другими аутоиммунными заболеваниями, такими как аутоиммунный тиреоидит и сахарный диабет 1-го типа, указывает на общие механизмы и пути развития этих заболеваний. Это позволяет нам рассматривать ДТЗ как часть более широкого спектра аутоиммунных нарушений и искать общие подходы к их лечению и управлению. Однако, необходимо отметить, что генетические факторы не являются единственными причинами развития ДТЗ. Взаимодействие генетических и окружающих факторов, таких как воздействие окружающей среды, стресс, инфекции и другие, играет важную роль в формировании предрасположенности и триггеров для развития заболевания. В целом, исследования генетических аспектов ДТЗ помогают расширить наши знания о механизмах заболевания, предрасположенности и взаимосвязи с другими аутоиммунными нарушениями. Это может способствовать разработке индивидуализированных подходов к диагностике, профилактике и лечению ДТЗ, что в конечном счете приведет к улучшению результатов и качества жизни у пациентов, страдающих этим заболеванием.
Развитие диффузного токсического зоба (ДТЗ) в европейской популяции часто связывают с наличием определенных генов в главном комплексе гистосовместимости HLA-B8 или -DR3, хотя эта связь является относительно слабой. В настоящее время исследуется возможная ассоциация с аллелем HLA-DQA1*0501 и также исследуются возможные мутации в генах, которые регулируют иммунную систему, включая гены рецепторов интерлейкина и Т-клеток, такие как ген CTLA-4.
Исследователи, такие как Ф.К. Каввура, Т. Акамизу, Т. Авата и другие, обнаружили, что изменение в гене CTLA-4, известное как полиморфизм CT60, имеет важное значение в определении риска развития болезни Грейвса и аутоиммунного тиреоидита (АИТ) в различных группах населения. Гены HLA-DR также играют роль, причем аллель HLA-DR4 повышает риск развития патологии, в то время как аллель HLA-DR5, напротив, снижает его. У пациентов с ДТЗ наблюдается повышенная частота аллелей DRB10304, DQB102, DQB10301/4 и DQA10501, и наибольший риск развития заболевания связан с наличием гаплотипа DRB10304-DQB102-DQA1*0501. Те же гены чаще встречаются у родственников, страдающих ДТЗ, чем в среднем в популяции. Это подтверждается наследственной предрасположенностью к заболеванию, так как у 15% пациентов с ДТЗ имеются родственники, также страдающие от этого заболевания, и около 50% родственников обнаруживают циркулирующие антитиреоидные антитела.
Таким образом, генетические факторы играют важную роль в развитии ДТЗ, и исследования в этой области позволяют лучше понять механизмы заболевания и предрасположенность к нему. Однако следует отметить, что генетические факторы не являются единственной причиной развития ДТЗ, и другие факторы, такие как окружающая среда и иммунологические процессы, также играют важную роль. Дальнейшие исследования в этой области помогут углубить наши знания и применить их для более эффективной диагностики, профилактики и лечения ДТЗ, что, в конечном счете, приведет к улучшению здоровья и качества жизни пациентов, страдающих от этого заболевания.
Большинство исследований указывает на повышение отношения помощниковых и супрессорных Т-лимфоцитов при ДТЗ и АИТ, что является характерным для любой гиперэргической иммунной реакции. Однако исключение составляет одна из субпопуляций лимфоцитов - киллеры, у которых наблюдается повышение при АИТ и снижение при ДТЗ. [53, с. 49; 54, с. 15; 75, с. 75]. Аутоиммунные нарушения, такие как диффузный токсический зоб (ДТЗ) и аутоиммунный тиреоидит (АИТ), представляют серьезную проблему здоровья, оказывая значительное влияние на жизнь пациентов. Понимание генетических факторов, связанных с развитием этих заболеваний, играет важную роль в их диагностике, прогнозировании и разработке эффективных методов лечения. Исследования показывают, что наличие определенных генетических вариантов, таких как HLA-B8, DR3 и HLA-OQA1.0501, может быть связано с повышенным риском развития ДТЗ. Эти гены относятся к комплексу гистосовместимости и играют важную роль в регуляции иммунной системы. Кроме того, мутации в генах, контролирующих активность иммунной системы, таких как ген рецептора интерлейкина и ген рецептора Т-клеток (включая ген CTLA-4), также могут быть связаны с возникновением аутоиммунных нарушений щитовидной железы. Особенно интересным фактором является роль тиреостимулирующих иммуноглобулинов (ТСИ) в развитии ДТЗ. Эти антитела способны стимулировать функцию щитовидной железы, вызывая гиперпродукцию гормонов. Определение уровня ТСИ может быть полезным инструментом для диагностики и оценки активности заболевания. Понимание генетических механизмов и иммунологических факторов, связанных с ДТЗ и АИТ, помогает нам лучше понять эти заболевания и разработать более персонализированные подходы к их лечению. Дальнейшие исследования в этой области могут привести к развитию новых методов диагностики, прогнозирования риска и таргетированной терапии, улучшая результаты лечения пациентов с аутоиммунными нарушениями щитовидной железы.
В случае тиреоидной аутоиммунной патологии, лимфоциты вырабатывают различные факторы, такие как лимфокины и иммуноглобулины, которые оказывают воздействие на клетки щитовидной железы. В результате последующих изменений в структуре и функции щитовидной железы, выделяют два основных заболевания, которые являются истинными аутоиммунными нарушениями: диффузный токсический зоб (ДТЗ) и аутоиммунный тиреоидит (АИТ).
Существует несколько видов органоспецифических антител (АТ), причем наиболее изучены антитела к тиреоглобулину (ТГ) и тиреоидной пероксидазе (ТПО) [45, с. 10]. Особенностью антител к ТПО является их способность фиксировать комплемент и, таким образом, возможность вызывать лизис тиреоцитов. Роль антител к ТПО не ограничивается только лизисом тиреоцитов, они также влияют на их функцию. В отношении антител к ТГ, они также фиксируют комплемент, но не обладают цитотоксическим эффектом. Исследования показали, что антитела к ТГ обладают протеолитической активностью и способны разрушать ТГ на мелкие фрагменты. Когда протеолитически активные антитела попадают в тиреоидные фолликулы, они могут препятствовать действию ТПО на ТГ, поскольку ТПО распознает только нативные молекулы этого белка.
Недавно было введено определение антител к рецептору ТТГ (антитела к ТТГ) в клинической практике. Эти антитела обладают стимулирующим эффектом на щитовидную железу и характерны для диффузного токсического зоба (ДТЗ). Они способствуют гиперфункции щитовидной железы и избыточной продукции ТГ.
Изучение механизмов аутоиммунных нарушений в тиреоидной патологии позволяет глубже понять эти заболевания и разработать инновационные подходы к их диагностике и лечению. Дальнейшие исследования в этой области имеют потенциал привести к разработке более эффективных стратегий управления аутоиммунными процессами в щитовидной железе. [10, с. 53; 41, с. 25].
Возможны четыре вида антител, которые направлены против рецептора тиреостимулирующего гормона (рТТГ) и связаны с развитием диффузного токсического зоба (ДТЗ). Эти антитела включают тиреостимулирующие антитела (TSI), длительно действующие тиреоидные стимуляторы (LATS), антитела, стимулирующие рост щитовидной железы (TGAt) и тиреоблокирующие антитела (TBI). Они могут имитировать функцию рТТГ, стимулировать рост щитовидной железы или уменьшать выработку тиреоидных гормонов. В ДТЗ такие антитела обнаруживаются в 80-85% случаев и имеют специфичность для этого заболевания. [46, с. 73; 93, с. 225].
Современные исследования в области иммуногенетики подтверждают особую роль главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) в развитии заболеваний щитовидной железы. Гены, которые находятся в особом генетическом комплексе (ГКГ), не только влияют на возникновение различных заболеваний, но также определяют, когда они проявятся, как будут протекать и каков будет исход. Согласно недавнему исследованию, проведенному в Дании с участием 9000 близнецов, генетический фактор объясняет от 64% до 90% риска развития диффузного токсического зоба (ДТЗ) [14, с. 120].
Помимо генетического риска, на развитие предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям щитовидной железы (АЗЩЖ) влияют различные факторы окружающей среды, такие как уровень потребления йода, курение, стресс, травмы, вирусы и бактериальные инфекции [94].
Около 1 миллиарда человек проживает в регионах, где не хватает йода, и эту проблему можно исправить, потребляя йодированную соль, питьевую воду или получая инъекции йодированного масла. Потребление йода влияет на частоту гипо- и гипертиреоза. Избыток йода может вызывать гипотиреоз и/или зоб [61, с. 329], а также может привести к тиреотоксикозу в случае наличия автономных функционирующих узлов или скрытых форм ДТЗ [4, с. 7]. В обоих случаях, когда щитовидная железа разрушается из-за отсутствия "поддержки" со стороны Вольф-Чайкова или из-за явления йод-базедова, антигены щитовидной железы становятся доступными иммунной системе, что приводит к развитию аутоиммунного процесса [119, с. 444]. В регионах с низким содержанием йода часто встречается многоузловый токсический зоб у пожилых людей, в то время как тиреотоксикоз чаще проявляется у молодых людей в регионах с высоким потреблением йода. [2, с. 172].
Частота возникновения диффузного токсического зоба и других аутоиммунных заболеваний щитовидной железы немного выше у людей, живущих в районах, где вода содержит повышенное количество йода [51, с. 92]. Повышенное потребление йода в регионах с дефицитом этого элемента, как правило, приводит к увеличению случаев тиреотоксикоза и может способствовать ускоренному развитию заболевания у лиц, предрасположенных к нему. Исследования К. Ямазаки, К. Танигавы и К. Сузуки подтверждают, что йодид стимулирует работу фолликулярных клеток щитовидной железы, которые вырабатывают различные вещества, включая CCL2, CXCL8 и CXCL14. Эти вещества привлекают иммунокомпетентные клетки в щитовидную железу путем активации процессов межклеточной взаимосвязи. Исследования также показали, что высокая концентрация йодида может вызывать дисфункцию щитовидной железы как по биохимическим, так и по иммунологическим механизмам, особенно у пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы. [122, с. 69].
Согласно эпидемиологическим исследованиям, дети, подвергшиеся облучению в результате аварии на Чернобыльской АЭС, имеют значительно повышенный риск развития диффузного токсического зоба (ДТЗ) во втором десятилетии после катастрофы. Количество заболевших этой патологией за этот период было значительно выше, чем в контрольных районах (0,279 и 0,390 случаев на 100 000 населения в год в первые 5 лет, и 1,579 и 0,841 случаев соответственно через 9 лет), что на 6 раз превышает статистические данные за предыдущие годы. При этом не было выявлено связи с изменением уровня йода в питании населения. [55, с. 84].
Недавние научные исследования, посвященные диффузному токсическому зобу (ДТЗ), уделяют особое внимание роли психологических травм и эмоционального стресса в развитии этого заболевания. За последние сто лет отношение к психической травме как причине ДТЗ и других заболеваний неоднократно менялось. С. П. Боткин, один из создателей эндокринологии в России, отметил важность психологических факторов при развитии ДТЗ, выделяя горе, потери, испуг, гнев и страх, которые уже через несколько часов могут вызвать серьезные симптомы этого заболевания. Клинические данные подтверждают связь между психической и физической травмой и возникновением многих заболеваний, однако механизмы, посредством которых они влияют на организм, до сих пор остаются неясными. Однако открытие механизмов стресса и роли гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы изменило взгляд на психический стресс как фактор, способствующий развитию заболеваний в целом и особенно аутоиммунных.
Стресс сопровождается подавлением иммунной системы, а гормоны стресса, выделяемые в таких ситуациях, оказывают разнонаправленное воздействие на иммунокомпетентные клетки, включая Т-лимфоциты и их подгруппы - Th1 и Th2. Это приводит к изменению баланса в пользу Th2-лимфоцитов. Предполагается, что стрессовые гормоны могут инициировать автоиммунные процессы путем изменения соотношения противовоспалительных и противоинфекционных цитокинов [48, с. 105].
Курение является значительным фактором риска для развития автоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, послеродовой тиреоидит и диффузный токсический зоб (ДТЗ), особенно при медикаментозной терапии. Оно также снижает эффективность радиоактивного йодного лечения у пациентов с ДТЗ и увеличивает риск рецидива офтальмопатии после глюкокортикостероидной терапии
Имеются также данные, указывающие на роль различных вирусов и бактериальных инфекций (например, В.Коксаки, ретровирусы, пиогенный стрептококк, клебсиелла пневмоника, микобактерии туберкулеза, Y.Enterocolitica и др.) в развитии аутоиммунных заболеваний. Особое внимание уделяется роли инфекции Helicobacter pylori в развитии таких заболеваний. Исследования G.Bertalot и коллег (2005) показали, что у взрослых пациентов, страдающих инфекцией Helicobacter pylori, уровень антител к антигенам щитовидной железы снижается после соответствующего лечения, направленного на устранение этой инфекции.
Из представленных данных видно, что механизм развития аутоиммунных заболеваний, включая автоиммунное заболевание щитовидной железы, до конца не ясен [2, с. 519]. Кроме указанных факторов, важным аспектом патогенеза аутоиммунных заболеваний является генетическая предрасположенность, которая может повышать вероятность их развития при действии средовых факторов.