Chemistry and catalysis advances in organometallic chemistry and catalysis

2005, 15 , 2959.

17. (a) Romain, C.; Heinrich, B.; Bellemin-Laponnaz, S.; Dagorne, S. Chem. Commun. 2012, 48 , 2213; (b) Poirier, V.; Roisnel, T.;

Sinbandhit, S.; Bochmann, M.; Carpentier,J.-F.; Sarazin, Y. Chem. Eur. J. 2012, 18 , 2998; (c) Romain, C.; Rosa, V.; Fliedel, C.;

Bier, F.; Hild, F.; Welter, R.; Dagorne, S.; Avil´es, T. Dalton Trans. 2012, 41 , 3377; (d) Sun, H.; Ritch, J. S.; Hayes, P. G. Dalton

Trans. 2012, 41 , 3701; (e) Sung, C.-Y., Li, C.-Y.; Su, J.-K.; Chen, T.-Y.; Lin, C.-H.; Ko, B.-T. Dalton Trans. 2012, 41 , 953; (f) Cao,

T.-P.A.; Buchard, A.; Le Goff, X. F.; Auffrant, A.; Williams, C. K. Inorg. Chem. 2012, 51 , 2157; (g) Cushion, M. G.; Mountford,

P. Chem. Commun. 2011, 47 , 2276; (h) Sanchez-Barba, L. F.; Garces, A.; Fernandez-Baeza, J.; Otero; A.; Alonso-Moreno, C.;

Lara-Sanchez, A.; Rodriguez, A. M. Organometallics 2011, 30 , 2775; (i) Buffet, J.-C.; Okuda, J. Chem. Commun. 2011, 47 , 4769;

(j) Buffet, J.-C.; Martin, A. N.; Kol, M.; Okuda, J. Polym. Chem. 2011, 2 , 2378; (k) Zhang, Z.; Cui, D. Chem. Eur. J. 2011, 17 ,

11520; (l) Bouyahyi, M.; Ajellal, N.; Kirillov, E.; Thomas, C. M.; Carpentier, J.-F. Chem. Eur. J. 2011, 17 , 1872; (m) Platel, R. H.;

White, A. J. P.; Williams, C. K. Inorg. Chem. 2011, 50 , 7718; (n) Hild, F., Haquette, P.; Brelot, L.; Dagorne, S. Dalton Trans. 2010,

39 , 533; (o) Wang, L.; Ma, H. Macromolecules 2010, 43 , 6535; (p) Buffet, J.-C.; Kapelski, A.; Okuda, J. Macromolecules 2010,

43 , 10201; (q) Shen, M.; Huang, W.; Zhang, W.; Hao, X.; Sun, W.-H.; Redshaw, C. Dalton Trans. 2010, 39 , 9912; (r) Nomura, N.;

Akita, A.; Ishii, R.; Mizuno, M. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132 , 1750.

18. (a) Lim, M. H.; Lippard, S. J. Acc. Chem. Res. 2011, 40 , 41; (b) Majzoub, A. E.; Cadiou, C.; D´echamps-Olivier, I.; Tinant, B.;

Chuburu, F. Inorg. Chem. 2011, 50 , 4029; (c) Bourdolle, A.; Allali, M.; Mulatier, J.-C.; Le Guennic, B.; Zwier, J. M.; Baldeck, P.

L.; B¨unzli, J.-C. G.; Andraud, C.; Lamarque, L.; Maury, O. Inorg. Chem. 2011, 50 , 4987.

26

METAL–ORGANO MULTICATALYSIS: AN EMERGING

CONCEPT

Alexandre F. Trindade, Jo ˜ao N. Rosa, F ´abio M. F. Santos, and Pedro M. P. Gois*

Research Institute for Medicines and Pharmaceutical Sciences (iMed.UL), Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal

26.1

INTRODUCTION

Over the years, catalysis has proved to be an invaluable tool to prepare myriads of important organic molecules. Metals,

namely, transition metals, have a strong foothold in catalysis and synthetic organic chemists learnt to appreciate their

high efficiency and reliability when using this unique family of catalysts to promote many key steps in the synthesis of

complex molecules [1–4]. Despite the unarguable success of metals, in recent years, the use of small organic molecules as

catalysts (organocatalysis), emerged as a very efficient strategy to create new C–C and C–X bonds, often with impressive

levels of selectivity [5]. Interestingly, metal catalysis and organocatalysis have independently attained a high level of

sophistication, although only recently, the idea of merging these two branches of catalysis resulted in a strategy to unravel

unprecedented reactivities [6, 7]. Despite the attractiveness of this multicatalyzed approach, the one-pot combination of metal

catalysts and organocatalysts is faced with some significant problems related to catalyst compatibility [8]. Enzymes, which

are Nature’s chosen catalysts, often exhibit in their active sites metal catalysts and organocatalysts that cooperate in the

biotransformation process. Unsurprisingly, the coexistence of these entities benefits from the physical separation imposed by

the active site architecture [9–17]. In contrast, the one-pot use of metal catalysts and organocatalysts may rapidly result in

both catalysts self-quenching owing to complexation of the Lewis acid and the Lewis base or a redox process [8–17]. Despite

these perceived challenges, in recent years, this multicatalyzed approach has developed into a powerful synthetic strategy,

whose impact is clearly demonstrated by the number or reviews recently published covering the multiple aspects of this

field [8–17].

Multicatalyzed processes are complex systems quite challenging to classify, namely, those involving metal catalysts and

organocatalysts, which may engage in different modes of reaction with unknown mechanisms [18]. Moreover, the presence

of more than two catalysts in the multicatalyzed process dramatically increases the system’s complexity, precluding the

implementation of a straightforward classification. Ideally, an informative classification should highlight the individual

catalyst mode of action, although given the rich chemistry of metal catalysts and organocatalysts, this would result in an

impractical strategy. Therefore, more general methods have been recently proposed on the basis of the relation of each

catalytic cycle. Patil et al. [19] proposed a classification for binary metal–organo catalyzed systems that encompasses three

main divisions (Scheme 26.1):

Cooperative (or Synergistic) [9–17] Catalysis. This is a process, in which two or more catalysts are present from the

beginning of the reaction and share the same catalytic cycle. In this case, the desired reaction pathway is favored

because of the narrowing of the HOMO–LUMO gap stemming from the individual activation of both intermediates.

Advances in Organometallic Chemistry and Catalysis: The Silver/Gold Jubilee International Conference on Organometallic Chemistry Celebratory Book,

First Edition. Edited by Armando J. L. Pombeiro.

© 2014 John Wiley & Sons, Inc. Published 2014 by John Wiley & Sons, Inc.

325

326

METAL–ORGANO MULTICATALYSIS: AN EMERGING CONCEPT

S.M.

CAT 1

CAT 2

S.M.

waiting

INT.

CAT 2

P.

Relay catalysis

S.M.

CAT 1

CAT 2

absent

INT.

CAT 2

P.

Sequential catalysis

S.M.

CAT 2

CAT 1

CAT 1

CAT 2

P.

Cooperative catalysis

Scheme 26.1

Cooperative (or synergistic), relay, and sequential catalysis (S.M., starting materials; INT., intermediaries; P., products;

CAT, catalyst).

Relay Catalysis. These are processes in which one or more catalysts are present from the beginning of the reaction but

do not share the same catalytic cycle. These processes can be viewed as a set of reactions catalyzed independently in

a consecutive manner.

Sequential Catalysis. This is a one-pot process in which one of the catalysts is added in the course of the reaction to

avoid self-quenching.

Although this sort of classification might be difficult to apply because of a lack of knowledge regarding the exact role of

the catalysts involved, it presents a simple and general method to distinguish these multicatalyzed processes, and for that

reason will be adopted in this article.

The use of metals as catalysts spans an overwhelming range of transformations in which the substrates are activated

via coordination with the metal center; conversely, despite the breathtaking growth of organocatalysis in recent years, it is

still possible to consider subareas related with the type of organocatalyst used. Therefore, one can consider the use of [20]

(i) Lewis and Brønsted bases as catalysts, (ii) aminocatalysis, (iii) N-heterocyclic carbenes (NHCs) as organocatalysts, and

(iv) Brønsted acid catalysis. These subareas will be used to organize the recent developments in cooperative, relay, and

sequential metal–organo catalysis.

26.2

COOPERATIVE CATALYSIS

26.2.1

Lewis and Brønsted Bases as Catalysts

The concept of merging organocatalysts with metal catalysts to achieve new reaction modes was introduced for the first

time by the Kirsche group in their seminal study on intramolecular enolate allylation [7]. The enolate was generated by

a conjugate addition of tributylphoshine to an

α,β-unsaturated ketone and reacted with a π-allyl palladium complex in

an intramolecular manner (Scheme 26.2) [21]. In order to have an efficient cooperative catalysis, the phosphine was not

employed in catalytic amounts, highlighting the necessity to have high concentrations of the nucleophilic enolate in solution.

A few years later, Wu and collaborators reported a three-component reaction between 2-alkynylbenzaldehydes, amines, and

α,β-unsaturated ketones catalyzed by a silver salt and phosphines based on the same Lewis base activation mechanism

(Scheme 26.2) [22]. The reduced number of cooperative methodologies using Lewis bases is perhaps due to compatibility

issues, as they form stable complexes with many transition metals [7].

Brønsted bases have been explored in cooperative catalysis to deprotonate substrates that subsequently add to metal-

activated electrophiles. Regarding the use of these organocatalysts in cooperative catalysis, the combination of quinine

and quinine-derived thiourea organocatalysts with Cu(II)-PhBox and Cu(OTf) has been employed in aza-Henry [23] and

AMINES AS CATALYSTS

327

CHO

R

2

R

1

+ R

3

NH

2

+

O

R

4

AgOTf 10 mol%

PPh

3

 20 mol%

R

1

N

R

3

R

2

[Ag]

+

Ph

3

P

O

R

4

R

1

N

R

3

R

2

O

R

4

45

−70% yield

R

O

OCO

2

Me

n

Pd(PPh

3

)

4

 1 mol%

PBu

3

 100 mol%

R

O

n

Ph

3

P

LnPd

II

R

O

n

Up to 92% yield

Scheme 26.2

Selected examples of phosphine catalysis in cooperation with palladium and silver catalysis.

CO

2

t

Bu

NO

2

N

CO

2

Et

PMP

Cu(II)/PhBOX

(20 mol%)

Quinine

(20 mol%)

t

BuO

2

C

O

2

N

NHPMP

CO

2

Et

H

90% yield,

14 : 1 d.r., 98% ee

O

R

2

R

2

O

Cu(I)

5 mol%

Quinine-urea

20 mol%

N

H

N

H

N

O

CF

3

CF

3

N

O

O

R

1

R

2

up to 98% yield 

up to 93% ee

R

4

R

5

R

3

OCO

2

i

Pr

R

2

NSO

2

Ar

O

i

Pr

R

1

Pd(0)

(2.5 mol%)

Ligand (5 mol%)

DBU

(10 mol%)

PPh

2

PPh

2

OMe OMe

Cl

Cl

R

4

R

5

R

3

R

2

R

1

NSO

2

Ar

O

i

Pr

Up to 99% yield 

low enantioselectivity

S

Me

2

N

R

1

R

2

Cu(I)/ligand

Li(OC

6

H

4

-p-OMe)

0.25–5 mol%

Phosphine oxide

0.5–10 mol%

S

Me

2

N

R

2

R

1

Up to 98% yield 

up to 98% ee

PAr

2

PAr

2

OMe OMe

Ar = 3,5-iPr-4-Me

2

N-C

6

H

3

(a)

(b)

(c)

(d)

Scheme 26.3

(a–d) Selected examples of Brønsted basic catalysis in cooperation with copper and palladium catalysts.

Conia-ene reactions [24], respectively (Scheme 26.3a and b), while DBU has been used to generate enamines for palladium-

mediated allylation with allylic carbamates [25] (Scheme 26.3c). More recently, Shibasaki’s group studied the cooperation

of Cu(CH

3

CN) (soft Lewis acid) and Li(OC

6

H

4

-p-OMe) (hard Brønsted base) in the conjugate addition of terminal alkynes

to

α,β-unsaturated thioamides (Scheme 26.3d) [26, 27].

26.3

AMINES AS CATALYSTS

26.3.1

Enamine-Based Catalysis

The generation of transient nucleophilic species by the condensation of secondary amines with enolizable aldehydes and

ketones is a common mode of activation in organocatalysis. These transient nucleophiles can theoretically react with metal-

activated electrophiles, unveiling new reaction pathways that are unachievable using only metal catalysis or organocatalysis.

Historically, Tsuji-Trost

π-allyl electrophiles were the firsts to be explored in cooperative catalysis with organocatalytically

generated enamines. Both intermolecular [28, 29] and intramolecular [30, 31]

α-allylations of aldehydes and ketones

could be performed using secondary amines and palladium complexes as catalysts (Scheme 26.4a). While the reaction

could be extended to allylic phosphonates [31], bromides [30], and alcohols [32], considerable amounts of organocatalyst

(10–50 mol%) are usually required, suggesting the need for a higher concentration of the enamine species in solution or

possible interactions between the organocatalyst and palladium complexes.

Nowadays, the number of metal-activated electrophiles that can be intercepted by transient enamines has increased

considerably. The groups of C´ordova, Jørgensen, Michelet, and Ratovelomanana-Vidal independently demonstrated that

328

METAL–ORGANO MULTICATALYSIS: AN EMERGING CONCEPT

AcO

R

3

+

O

R

2

R

1

O

R

2

R

1

R

3

Pd(Ph

3

)

4

10

−30 mol%

Up to 95%

X

OAc

O

H

X = CH

2

, NTs

X

N

H

1,2

1,2

Pd

+

X

O

H

1,2

up to 95%

up to 13 : 1 d.r.

5 mol%

Pyrrolidine

Pd(Ph

3

)

4

5 mol%

Pyrrolidine

40 mol%

Proposed__intermediate__(c)_Propargyl_alcohol_or_benzoates_as_electrophiles'>Proposed___intermediate__(a)_Tsuji-Trost__π-allyl_palladium_as_electrophiles'>Proposed

intermediate

(a) Tsuji-Trost 

π-allyl palladium as electrophiles

N

R''

R'

[M]

Proposed

intermediate

O

H

X

R

X = C(CO

2

R), C(SO

2

Ph), CCH

2

OR

R = alkyl

Cu(OTf)

2

 6 mol% 

(R)-DTBM-MeOBIPHEP

15 mol%

X

O

H

R

CyNH

2

Enantioselective intramolecular carbocyclization

43–92%

up to 94% e.e.

Enantioselective cascade Michael addition-carbocyclization

O

R

+

NC

R'

N

H

Ar

Ar

OTMS

Ar = 3,5-(CF

3

)

2

C

6

H

3

10 mol%

Cu(OTf) 5 mol% 

PPh

3

 20 mol%

R'

CN

RR

CHO

R = alkyl, aryl; R

′ = CO

2

R

up to 97% 

up to 99% e.e.

up to 20 : 1 d.r.

(b) Alkyne-metal complexes as electrophiles

S

R

X

+

Bn

O

2) NaBH

4

R

Bn

OH

R

Bn

OH

+

syn

anti

NH

Ar Ar

OTMS

Ru Ru

S

Cl

Cl

*Cp

Cp*

R = Ph, X = OH, 90%, 2.2 : 1 syn:anti,

96% e.e. syn 87% e.e. anti

Ar = 3,5-(CF

3

)

2

C

6

H

3

CuOTf/rac-BINAP

R = 1-naphthyl, X = OC(O)C

6

F

5

,

54%, 3.8:1 syn:anti, 99% e.e. syn

97% e.e. anti

[M]

R

H

N

X

Bn

Terminal alkynes

1)

Metal 5 mol%

5 mol%

Proposed

intermediate

(c) Propargyl alcohol or benzoates as electrophiles

Internal alkynes

Ar

1

OH

+

Bn

O

1)

2) NaBH

4

Ar

1

Bn

OH

Ar

1

Bn

OH

+

syn

anti

Ar

2

Ar

2

Ar

2

18

−94%, up to 1.2 : 1 syn:anti,

up to 97% e.e. syn 97% e.e. anti

20 mol%

InBr

3

N

N

H

O

Bn

20 mol%

Ar

1

HO

Ar

2

InBr

3

Ar

1

HO

Ar

2

InBr

3

Proposed

intermediates

Scheme 26.4

(a–c) Selected examples of cooperative enamine addition into metal-activated electrophiles. (See insert for color

representation of the figure.)

enamine nucleophiles add to metal-activated terminal alkynes through 5-exo-dig-cyclications. This transformation can be

performed intramolecularly using several transition metal sources (such as Ag(I) [33], Cu(II) [34, 35], Cu(I) [36, 37],

In(III) [38, 39], and Pd(II) [40–42]) and primary or secondary amines (up to 20 mol%), delivering cyclopentenes [37],

dihydrofurans [41], and dihydropyrroles [40] with an internal double bond starting from linear aldehydes, or with an

exocyclic double bond with

α-branched aldehydes. The cooperative catalytic system retains its efficiency even if the reaction

is performed in a one-pot, two-step manner, through a simple conjugated addition/enamine cooperative cascade (Scheme

26.4b). Mechanistically, it was proposed that the metal coordinates the alkyne and the enamine double bond, followed by the

cyclization and consequent protonation of the organometallic intermediate. Unfortunately, in some of the studies cited herein,

the necessity of cooperative catalysis was not demonstrated by performing blank tests without the metal or the amine. In

parallel, the Nishibayashi group found that enantioselective intermolecular

α-propargylations of aldehydes can be performed

using chiral pyrrolidine derivatives and thiolate-bridged diruthenium [43] or copper [44] salts as catalysts (Scheme 26.4c).

In this methodology, the metal catalyst activates terminal propargylic alcohols and benzoates to form metal-allenylidene

intermediates that are susceptible to attack at the

γ -position by the transient enamines [43] or dienamines [45]. In order for

internal alkynes to become suitable substrates for this transformation, InBr

3

[46] was employed as catalyst as it is able to

generate propargylic cationic intermediates (Scheme 26.4c).

MacMillan et al. studied the reactivity of transient enamines formed with organocatalysts with hypervalent iodine reagents

in the presence of metal catalysts (Scheme 26.5a). They found that Cu(I) salts can be used in combination with chiral

imidazolidinones to perform

α-electrophilic trifluoromethylation [47], arylation [48], and vinylation [49] of aldehydes. As

suggested by the authors, the most likely mechanism involves a copper-mediated I–O bond cleavage furnishing a highly

AMINES AS CATALYSTS

329

O

(a)

(b)

H

R

1

+

I

O

F

3

C

or

I

Ar

1

Mes

OTf

or

I

Ph

OTf

Ar

2

Catalytic

System

O

H

R

1

CF

3

or

or

O

H

R

1

Ar

1

O

H

R

1

Ar

2

N

H

N

Bn

O

20 mol%

CuCl 5 mol%

N

H

N

Ph

O

10 mol%

CuBr 10 mol%

t

Bu

.

TFA

.TCA

N

H

N

Ph

O

10 mol%

CuBr 5 mol%

t

Bu

.TFA

70

−87%

93

−97% e.e.

67

−95%

90

−95% e.e.

71

−91%

93

−97% e.e.

Catalytic

system

I

Ph

Ph

CuBr

Cu(III)

Br

OTf

Ph

+ PhI

OTf

N

R

1

N

R

1

Cu(III)

Br

Ph

N

H

-

O

H

R

1

Ph

Proposed

mechanism

(arylation):

O

H

R

1

+

Catalytic

System

O

H

R

1

OTMP

N

O

N

H

N

O

20 mol%

CuCl

2

10 mol%

77

−90%

89

−95% e.e.

N

Bn

HBF

4

Catalytic

system

N

N

R

1

N

O

Cu

II

O

− Cu(I)

N

N

R

1

O

PMTO

Proposed

mechanism:

I

O

F

3

C

Cu(I)

I

OCu(I)

F

3

C

I

OCu(I)

F

3

C

N

R

1

N

H

−

O

H

R

1

CF

3

N

R

1

− [I]

Proposed

mechanism

(CF

3

):