Патофизиология тканевого роста

Свободные радикалы могут также проявлять мутагенные свойства, связанные с нарушением структуры молекул ДНК и рибосомной ДНК, вызывая изменения наследственной информации и развитию онкологических заболеваний. Механизм индукции опухолей свободными радикалами: свободные радикалы повреждают хроматин, ДНК, мембраны, изменяют регуляцию внутриклеточного кальция и пр. Важным также является разнонаправленность изменений антиоксидантного статуса в различных органах, что соответствует и различной чувствительности к химическим канцерогенам и ионизирующему облучению.
Необходимо подчеркнуть тот факт, что независимо от причины, вызвавшую опухолевую трансформацию, основным звеном патогенеза опухолевого роста является повреждение ядерной ДНК.
Вероятность возникновения опухоли существенно зависит от условий жизнедеятельности. Многочисленные факторы риска могут быть подразделены на три основные группы:
1. Вредные привычки (табакокурение, злоупотребление алкоголем, диета, богатая жирами животного происхождения, с высоким содержание соли). При этом резко возрастает возможность развития рака легкого, желудка, полости рта, глотки, печени, кишечника. Кроме этого, к этой группе факторов риска можно отнести и увлечение чрезмерным загаром, приводящим к возникновению меланом, особенно у лиц с пониженной способностью к образованию меланина – у голубоглазых блондинов).
2. Экологические факторы и условия труда. Неблагоприятные экологические условия приводят к развитию очень широкого спектра злокачественных опухолей. В настоящее время около 110 веществ, с которыми человек сталкивается в своей трудовой деятельности, являются предположительно канцерогенными. Классическим примером профессионального рака является описанный в 1775 году рак мошонки у трубочистов в Лондоне. Рак в этой работе рассматривался как профессиональное заболевание, которым страдали трубочисты в возрасте 30-35 лет.
3. Генетическая предрасположенность. В большинстве случаев опухоли появляются внешне случайно, т.е. без явно выраженной предрасположенности к ним. Однако, существуют так называемые «раковые семьи» (5-10% всех случаев злокачественных новообразований), когда те или иные виды опухолей с высокой частотой и в относительно раннем возрасте поражают индивидуумов, связанных родственными взаимоотношениями. К таким видам опухолей относят, например, анемию Фанкони, семейный полипоз кишечника, атаксию-телеангиоэктазию и др. В основе предрасположенности к опухолям лежат наследственные генетические дефекты.
Канцерогенез (онкогенез) - состояние, связанное с нарушением регуляторных факторов и, как следствие, с безудержным опухолевым ростом
Все канцерогены электроактивны и способны реагировать с нуклеофильными группами молекул ДНК и белков. Образовавшиеся комплексы вызывают злокачественное перерождение клеток. Считается, что под влиянием канцерогенов происходит модификация генома клеток с развитием альтерации первичной последовательности оснований. Тем самым, мутация, по-видимому, предшествует канцерогенезу. От момента трансформации нормальной клетки в опухолевую клетку до первых клинических проявлений проходит латентный период, имеющий широкий интервал и крайне сложно выявляемый. Процесс трансформации длительный и, видимо, трансформация клеток связана не с однократным, а скорее с многократными воздействиями канцерогенов.
В опухоли выделяют клетки делящиеся, временно неделящиеся, переживающие и нежизнеспособные. Наибольшую опасность представляет временно неделящиеся клетки. Именно они - частые источники рецидива опухоли. Клеточные циклы нарушаются(!), и если клетки находятся на разных этапах деления, то воздействие на них с помощью противоопухолевых препаратов бывает малоэффективено.

Классификация новообразований по зародышевым зачаткам и типу клеток, из которых они исходят:

1.Из прогаметных тотипотентных клеток, то есть клеток, принципиально способных дифференцироваться по любому пути (это-зигота и предшественники гамет). Опухоли тотипотентного генеза – зрелые тератомы. В большинстве своём они доброкачественные.
2.Опухоли из эмбриональных полипотентных клеток возникают из элементов органных зачатков. Опухоли данной группы носят название – эмбриомы или бластомы. Они всегда исключительно злокачественны. Они именуются по названию соответствующего органного зачатка.
3.Опухоли из дифференцированных клеток, утративших часть или все признаки дифференцировки и подвергшихся анаплазии, составляют большинство новообразований у взрослых. Доброкачественные опухоли эпителиального происхождения называют аденомами – если они исходят из эпителия желёз и папилломами – если их источник – кроющий эпителий. Злокачественные опухоли эпителиального происхождения – карциномы. Доброкачественные опухоли мезенхимального генеза обозначают по названию соответствующей ткани или органа (гемангиома, липома). Злокачественные опухоли мезенхимального происхождения называют, прибавляя к обозначению органа (ткани) суффикс – саркома (ангиосаркома, липосаркома).
С истинными неоплазмами не следует смешивать гамартомы и хористомы. Гамартомы – неправильно развитые дистопические тканевые комплексы. Это опухолеподобные образования типа пороков развития, обладающие тканевым атипизмом, но состоящие из зрелых клеток, имеющихся в данном органе и свойственных его нормальной, правильной архитектуре (например, эпителиально-хрящевая гамартома легких).
Хористомы – зачатки добавочных органов, не присутствующих в данном месте в норме (например, комплексы панкреатических и гладкомышечных клеток в стенке желудка).

СТАДИИ РАЗВИТИЯ И ОБЩИЙ ПАТОГЕНЕЗ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА.

Возникновение опухоли – процесс многостадийный. Выделяют три основные стадии канцерогенеза:
1). Стадия инициации, начальная, в течение которой происходит мутация одного из генов, регулирующих клеточное деление. Клетка становится «инициированной», т.е. потенциально способной к неограниченному неделению, но требующей для проявления этой способности ряда дополнительных условий.
2). Стадия промоции, в течение которой клетка подвергается воздействию веществ, так называемых промоторов, не вызывающих повреждение ДНК, но индуцирующих инициированные клетки к делению. Вследствие этого появляется критическая масса инициированных клеток, что способствует, во-первых, высвобождению клеток из под тканевого контроля и, во-вторых, мутационному процессу.
3). Стадия прогрессии, в течение которой качественные изменения свойств клеток опухоли приобретают стойкий характер и передаются от клетки клетке, что обусловливает нарастание степени злокачественности новообразования. В течение этой стадии опухоль не только количественно увеличивается, но и постоянно претерпевает качественные изменения и приобретает новые свойства, что делает ее более автономной от регулирующих свойств организма и дает возможность приспособляться к меняющимся условиям существования.
Значительный прогресс в понимании механизмов канцерогенеза связан с открытием сначала онкогенов и протоонкогенов, а затем – опухолевых супресссоров и мутаторных генов. Онкогены – это клеточные или вирусные (вносимые вирусом в клетку) гены, экспрессия которых может привести к развитию новообразования. Протоонкогены – нормальные клеточные гены, усиление или модификация функции которых превращает их в онкогены. Установлено, что свойством протоонкогена обладают гены, участвующие позитивным образом в переносе ростового сигнала независимо от занимаемого ими в сигнальном пути места (начиная от ростового фактора и кончая факторами ядерными транскрипции). Главная функция протоонкогенов, конечно, не индукция канцерогенеза, а регуляция клеточного деления. В подавляющем числе клеток они функционируют нормально, обеспечивая адекватный уровень размножения клетки, и лишь чрезвычайно редко, при тех или иных обстоятелствах, под действием канцерогенных факторов, выходят из под контроля и заставляют клетку безудержно делится.
Для активации протоонкогена, т.е. для его превращения в онкоген достаточно:
А) изменение его структуры (замены даже одной аминокислоты в белке в случае мутации);
Б) изменение регуляторной части гена, например, при транслокации (переносе) протоонкогена из одной хромосомы в другую.
В зависимости от природы канцерогена, активация клеточных протоонкогенов и экспрессия активных клеточных онкогенов может быть достигнута следующим образом:
1) в случае действия ретровируса, в клеточную ДНК встраивается ДНК-копия РНК вирусного онкогена, сходного с протоонкогеном;
2) в случае действия на клетку ДНК-содержащего вируса, не имеющего аналога в ДНК клетки, в клеточный геном встривается готовый онкоген;
3) в случае действия химических и физических факторов происходит деполимеризация (распад) ДНК и затем, в силу способности ДНК к самосборке, отдельные группы нуклеотидов рекомбинируются в новую молекулы ДНК, в которую могут быть закодированы и новын наследственные свойства, в том числе и способность к неограниченному росту и размножению клетки без ее созревания.
Превращение протоонкогена в активный клеточный онкоген приводит к: а) либо к его усилению и в этом случае происходит его копирование в неадекватном избыточном количестве и избыточная продукция кодиируемого им белка; б) либо к продукции белка, измененного структурно; в этом случае эти изменения могут извращать активность белка сигнальной сиситемы в клетке, переводя ее в возбужденное состояние. В итоге, в отличие от нормальных клеток, где проведение ростового сигнала имеет прерывистый характер, в клетках с поврежденным геномом митогенная (ростовая) стимуляция может иметь непрерывной (эффект «нажатого звонка»).
Опухолевые супрессоры (антионкогены, рецессивные опухолевые гены) – клеточные гены, инактивация которых резко увеличивает вероятность возникновения новообразований, а восстановление функции, наоборот, может подавить рост опухолевых клеток. Следует заметить, что причисляемые к опухолевым супресссорам так называемые «мутаторные» гены, т.е. гены, нарушение функции которых тем или иным способом увеличивает темп возникновения мутаций и\или других генетических изменений, могут и не влиять на рост неопластических клеток. Однако, их инактивация столь сильно увеличивает вероятность появления различных онкогенных мутаций, что образование опухоли становится лишь делом времени.
Принадлежность к онкогенам или опухолевым супрессорам определяется несколькими критериями:
А) закономерным характером изменений структуры и\или экспрессии данного гена в клетках определенных или различных новообразований
Б) возникновением в юном или молодом возрасте определенных форм опухолей у индивидов с передающимися по наследству герминальными (т.е. произошедшими в половой клетке) мутациями данного гена
В) резким повышением частоты появления опухолей у трансгенных животных, либо экспрессирующих активированную форму данного гена – в случае онкогенов, либо несущих инактивирующие мутации данного гена – в случае опухолевых супрессоров
Г) способностью вызывать в культивируемых in vitro клетках морфологическую трансформацию и\или неограниченный рост, либо подавление клеточного роста и\или выраженности признаков трансформамции.
В отличие от иных гипербиотических явлений, неопластическому процессу свойственна необратимость.
Продукт неопластического роста – новообразование. Во многих случаях это опухоль – то есть локальное прогрессирующее увеличение объёма какого-то участка органа или ткани за счёт роста числа клеток в нём.
В целом общий патогенез опухолевого роста может быть представлен в следующей последовательности: активация протоонкогенов – экспрессия онкогенов – опухолевая трансформация клеток – опухолевая прогрессия.
К механизмам опухолевой трансформации клеток относится:
1. Иммортализация – способность к неограниченному делению. Нормальные клетки имеют ограниченную способность к делению. После определенного числа делений скорость их роста постепенно замедляется, затем прекращается полностью и они гибнут. В противоположность этому опухолевые клетки имеют способность к неограниченному делению, т.е. они иммортализованы.
2. Необходимость для приобретения клетокой опухолевых свойств не одного активного онкогена, а, как минимум, еще одного, причем не любого, а принадлежащего к другой, сходной (комплементарной) по своим функциям группе. Один из них необходим для иммортализации клеток, другие – для приобретения клетками опухолевых (туморогенных) свойств (например, клеточный, биохимический атипизм и др.).
3. Отсутствие эффективного контроля за делением опухолевых клеток. Для полной трансформации клетки в подавляющем большинстве случаев недостаточно лишь одной активации онкогена(ов). Бесконтрольному росту клеток препятствуют гены-супрессоры. Они кодируют белки, блокирующие разные этапы митогенной (ростовой) стимуляции. Основной из известных генов-супрессоров – ген р53. Функция гена-супрессора в нормальных клетках – контроль над активностью участков ядерной ДНК. Повреждение ДНК в нормальных клетках вызывает увеличение содержания гена р53 и либо к задержке роста клеток или программируемую гибель клетки (апоптоз). В опухолевых же клетках ген-супрессор подвергается мутации и становится дефектен. Ведущим фактором в его мутации считается гипоксия в опухолевой ткани из-за ее слабой обеспеченности кровеносными сосудами (васкуляризации). Очень важным последствием дефектности р53 являяется нарушение апоптоза, в индукции которого он занимает одно из ключевых звеньев.
4. Фундаментальным для онкологии положением является положение о клональном происхождении опухоли, т.е. представление об опухоли как потомстве, тлт клоне, одной клетки, которая в результате стадийного процесса приобрела свойства неконтролируемого роста. На поздних стадиях опухолевого процесса нередко происходит диссеминация, или метастазирование опухоли, т.е. распространение потомков одной трансформированной клетки.
Трансформированная клетка в результате многократного деления производит клон себе подобных с одинаковым гено- и фенотипом. Однако присущая ей нестабильность генома приводит к появлению новых клонов, различающихся гено- и фенотипически. В результате возникает клональная гетерогенность опухоли, что является ее основным свойством. Нестабильность генома наделяет опухоль чрезвычайной приспособляемостью к условиям среды и сопротивляемостью к терапевтическим воздействиям.
Существует условное и относительное деление опухолей на злокачественные и доброкачественные. Доброкачественные опухоли экспансивно растут с большей или меньшей скоростью, но при этом остаются локализованными. Злокачественные опухоли растут инвазивно (то есть с прорастанием и замещением окружающих тканей, по путям наименьшего механического сопротивления) и метастазируют (то есть дают аутотрансплонтанты на удалении от места первичной локализации).
Атипизм у злокачественных неоплазм присутствует как тканевой, так и клеточный.
Отмечаются следующие проявления:
1) наличие взаимосвязи мембран различных органелл;
2) "монотонность" липидной структуры мембран;
3) снижение эффекта контактного торможения;
4) повышение проницаемости мембран.
У доброкачественных же может выявляться только тканевой. Доброкачественные, или зрелые опухоли состоят из клеток в такой степени дифференцированных, что почти всегда представляется возможным, определить из какой ткани они развиваются. Они растут, раздвигая прилежащие ткани (экспансивный рост), иногда сдавливая их, но обычно не повреждая. В некоторых случаях они инкапсулируются, т.е. по их периметру формируется соединительнотканная оболочка. Они, как правило, не оказывают неблагоприятного воздействия на организм, поэтому их можно рассматривать как местные разрастания, не препятствующие выполнению жизненно важных функций. Исключение составляют лишь те случаи, когда само месторасположение опухоли является фактором, угрожающим жизнедеятельности организма, например, при ее возникновении в головном мозге и сдавлении в связи с этим нервных центров.
Злокачественные опухоли, или незрелые состоят из мало или недифференцировынных клеток: они утрачивают сходство с тканью, из которой растут. Рост злокачественной опухоли характеризуется инфильтрацией прилегающих тканей (инвазивный рост), частым метастазированием и генерализованным воздействием на весь организм. Характерные свойства злокачественных опухолей:
1. Катаплазия – появление слабодифференцированных или недиффференцированных клеток, при этом опухоль может утрачивать частично или полностью тканеспецифические признаки.
2. Метаплазия – стойкое изменение морфологических свойств клеток (ткани), сопровождающееся превращением их в клетки (ткань) другого типа (например, клетки соединительной ткани начинают образовывать костную ткань);
3. Извращенный обмен веществ (преобладание гликолитических процессов над окислительными, накопление недоокисленных продуктов углеводного обмена и др.).
4. Инвазивный (инфильтрирующий) рост.
5. Склонность к рецидивированию.
6. Метастазирование – многоэтапный процесс, в ходе которого опухолевые клетки попадают в кровеносные и лимфатические сосуды, образуют опухолевые эмболы, задерживаются в капиллярах органов или в лимфатических узлах и там размножаются. Различают гематогенные, лимфогенные, имплантационные (контактные) и смешанные метастазы. Одни злокачественные опухоли (например, саркомы) метастазируют главным образом по току крови – гематогенным метастазы, другие (например, рак) – по току лимфы в лимфатические узлы – лимфогенные метастазы, а затем уже раковые клетки попадают в ток крови. Об имплантационных метастазах (контактных) метастазах говорят при распространении клеток по серозным оболочкам, прилежащим к узлу опухоли.
В зависимости от типа трансформированных клеток опухоли подразделяются на раки (происходят из клеток эпителия) и саркомы (происходят из клеток соединительной ткани). Существует много форм раков, например, аденокарцинома (рак железистый, возникает из эпителия желез), рак папиллярный (образует сосочковые структуры), бронхоальвеолярный (из эпителия бронхов), раки плоскоклеточные, перстневидноклеточные, овсяноклеточные, мелкоклеточные, гигантоклеточные (по форме образующих клеток), рак медулярный (по внешнему сходству с тканью мозга), скирр («твердый» рак с преобладанием стромальных клеток), рак эпидермоидный ( по сходству с многослойным плоским эпителием кожи) и т.д.
Саркомы подразделяются по своей локализации на саркомы костей, мягких тканей и органов, а по типу исходных клеток – на фибросаркомы, лейомиосаркомы и рабдомиосаркомы (происходят из мышечных элементов), а также лимфосаркомы, хондросаркомы и т.д.