Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медико-биологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники

НАРУШЕНИЯ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ПОСТУПЛЕНИЯ БЕЛКА В ОРГАНИЗМ
Как впервые показано русским учёным Б.А. Словцовым (1898), белки не депониру­ются в организме, то есть не имеют лишённо­го специальных функций резервного пула. При дефиците белка в диете организм вы­нужден вовлекать в энергетический метабо­лизм функциональные протеины, а при из­бытке пищевого белка дополнительные ами­нокислоты подвергаются энергетической утилизации.Азот теряется с мочой (60%) и фекалия­ми, а также через кожу. Взрослый мужчина весом 70 кг в день лишается не менее 4,5 г азота, что эквивалентно потере 0,4 г/кг бел­ка. Следует учесть, что не менее 1 г/кг белка в сутки подвергается самообновлению (ресинтезу).Факториальный метод рекомендует при­нимать за обязательную потерю белка ее уро­вень, достигаемый после 6—10 дней безбел­ковой диеты, адекватной в энергетическом отношении, когда происходит перегиб кри­вой суточных потерь азота и её выход на пла­то. В этот момент средние потери азота с мочой у мужчин составляют 2 мг/ккал основного обмена или примерно 46 мг азота на кг мас­сы тела. В этих же условиях средние потери азота с калом со-ставляют 12 мг/кг, через кожу — 3 мг/кг, а потеря азота другими путями (семяизверже­ние, отхаркивание, сплёвывание, кровотече­ния и выдыхание аммиака) — приравнивают­ся к 2 мг/кг. По данным комитета экспертов ФАО-ВОЗ (1974), для взрослых минималь­ный балансовый уровень приема азота с пи­щей, с учётом различной усвояемости расти­тельных и животных белков, составляет не менее 77 мг/кг массы тела в сутки — при сме­шанной, и 93 мг/кг массы тела в сутки — при вегетарианской диете.Азот пересчитывается в белок при сред­нем коэффициенте умножения 6,25 (для различных видов пищи коэффициент варьирует от 5,18 — для миндаля, до 6,38 — для твердых сыров). Следует учесть, что простое восполнение ежесуточной убыли белка — это лишь физи­ологический минимум, но не гигиенический оптимум потребности в нём. Так как суще­ствуют незаменимые аминокислоты, то, оце­нивая общую потребность в белке, необходи­мо следовать принципу лимитирующего ми­нимума (Л.Б. Мендель, 1915) — только количество белка, существенно превосходя­щее физиологический минимум, может га­рантировать покрытие потребности в той из незаменимых аминокислот, которой в реаль­ной диете меньше всего.
В связи с этим, рекомендуемый мини­мальный прием белка взрослыми должен быть между 1 и 1,5 г/кг в день, прием в тече­ние нескольких дней менее 0,6 г/кг белка уже вызывает белковую недостаточность. Для лиц, занятых тяжёлым физическим трудом, потребление рекомендуется увеличить до 2 г/кг. У грудных детей и в период полового созревания потребность в белке наивысшая и покрывается при при­еме не менее 1,5, а лучше — 2 г/кг веса бел­ков. Потребность в белке растет при лакта­ции, беременности и интенсивной регенера­ции и повышена при наличии в организме быстро пролиферирующих, например, лейкозных клонов клеток. Установлено, что физический труд, акклиматизация, стресс — повышают у здорового человека потребность в белке. Интегральным показателем общего бел­кового метаболизма служит азотистый баланс. Это разница между суточ­ным количеством поступающего с пищей азота и количеством азота, выделенного за тот же период в составе азотсодержащих ком­понентов мочи и кала (мочевина, мочевая кислота, аминокислоты, креатинин, соли аммония). У здорового взрослого человека, вне состояний, упомянутых выше, азотис­тый баланс нулевой.Положительный азотистый баланс может быть не только в норме (при росте, интенсив­ной регенерации, лактации и беременности), но и при патологии — полицитемии, круп­ных доброкачественных опухолях и некото­рых злокачественных клональных процессах (если они не сопровождаются значительным синтезом цитокинов-блокаторов анаболиз­ма), а также при гиперсекреции гормона ро­ста (см. ниже: «Гормон роста и патофизиоло­гия ростовых и анаболических процессов»). Отрицательный азотистый баланс сопро­вождает состояния с активированным глюконеогенезом (голодание, белково-энергети-ческая недостаточность, инсулинзависимый сахарный диабет, гиперкортицизм, стресс). Особый типовой ответ представляет собой переброска аминокислот из соматического отсека (скелетные мышцы) в висцеральный (печень и инсулиннезависимые ткани). Этот адаптивный ответ сопровождает тяжелые стрессы, например, экстремальные состоя­ния, и опосредуется глюкокортикоидами, ад­реналином и, частично, глюкагоном. Избыточное поступление белков в орга­низм возможно при переедании, несбалан­сированной диете, сахарном диабете, неко­торых поражениях гипоталамуса.Общий перекорм белками в ветеринарной и педиатрической практике ассоциируется с ускорением темпов индивидуального разви­тия и психомоторного созревания.
Избыточное потребление белков вызыва­ет положительный азотистый баланс. Часть принятого избыточного белка расходуется в реакциях глюконеогенеза, увеличивая тепло­продукцию, часть задерживается в виде цир­кулирующих аминокислот. Перекорм белка­ми не ведёт к развитию ожирения. Белково-калорическая недостаточность, как форма частичного голодания, известна в двух крайних видах, между которыми суще­ствует значительное количество промежу­точных смешанных случаев.Эти два вида — квашиоркор и алиментар­ный маразм. Первый еще именуют несбалан­сированной, а второй — сбалансированной формой белково-энергетического дефицита. Квашиоркор протекает острее, алиментар­ный маразм имеет тенденцию к более дли­тельному течению. НАРУШЕНИЯ КАЧЕСТВЕННОГО СОСТАВА БЕЛКОВ:Из более чем 80 природных аминокислот только 22 встречаются в пищевых белках. Из них 12 (заменимые) — могут синтезировать­ся в организме в достаточном количестве, как у взрослых, так и у детей. Однако, при их не­хватке повышается энергетическая сто­имость белкового синтеза и снижается эф­фективность метаболизма, а также растет расход незаменимых компонентов белка.8 аминокислот у человека: метионин, ли­зин, триптофан, феншшланин, лейцин, изолей-цин, треонин, валин — безусловно, не могут быть синтезированы в достаточном количе­стве и являются незаменимыми. В сущности, для получения любой из них, кроме лизина и треонина,необходимо поступление соответствующего кетоскелета. Поэтому кетоаналоги, при на­личии достаточного количества азота и нор­мального переаминирования, могут превра­щаться в эти аминокислоты. У грудного ребенка не синтезируется в достаточном количестве ещё и гистидин, а у многих живот­ных, например, крыс и кур — кроме гистидина также и аргинин. Есть сведения о недоста­точности собственного синтеза аргинина и у новорожденных детей.Таким образом, в педиатрии выделяют 10 эссенциальных аминокислот. При парентераль­ном питании принято нормировать еще и «полузаменимые» аланин и пролин. В куль­турах in vitro человеческие клетки нуждают­ся в 12 аминокислотах (10 «педиатрических» плюс цистин и тирозин).Избыток той или иной аминокислоты также патогенен. Накопление аминокислот, не используемых для синтеза белка, подавляет аппетит. Повышение концентрации одной аминокислоты может повысить потребность в других.Возможны прямые токсические эффекты избытка аминокислот.
Потребность в отдельных аминокислотах меняется при различных болезнях. Так, при карциноиде резко повышено потребление триптофана, преврашвемого опухолью в серотонин; при меланоме имеется усилен­ное превращение тирозина в меланин и т.д.НАРУШЕНИЯ ПЕРЕВАРИВАНИЯ БЕЛКОВ. КИШЕЧНАЯ АУТОИНТОКСИКАЦИЯ:
Начальные этапы переваривания белков пептид-гидролазами происходят в рамках полостного пищеварения и включают гидро­лиз пептидных связей между ароматически­ми и дикарбоновыми аминокислотами (при участии пепсина и гастриксина желудочного сока). В створаживании молока у маленьких детей принимает участие ещё одна желудоч­ная протеаза - химозин (он же реннин).При гипоацидных состояниях, если рН желудочного содержимого не достигает хотя бы 5, а лучше — 3 (и тем более - при полной ахилии или тотальной резекции желудка, когда отсутствуют и соляная кислота, и пепсин)- желудочный этап переваривания белка сильно замедляется. Без кислоты нару­шается набухание белков, активация пепсиногена и снижается ферментативная актив­ность пепсина. Из-за множественности протеолитических ферментов, даже при полном отсутствии желудочного пищеварения, не отмечается прекращения переваривания бел­ка, если нет сопутствующей панкреатичес­кой недостаточности. При выраженной недостаточности желу­дочного пищеварения понижается скорость освобождения и всасывания такой незаме­нимой аминокислоты, как триптофан, а так­же метаболически близкого к нему тирозина, в норме освобождаемых, в основном, уже в желудке. Аминокислотная смесь в начальныхотделах тонкого кишечника обедняется триптофаном и тирозином. При этом ухуд­шаются условия усвоения аминокислот пече­нью, так как замедление поступления трип­тофана лимитирует скорость синтеза белка в гепатоцитах. Доказано, что после резекции желудка замедляется печёночное поглощение аминокислот и повы­шается их концентрация в крови (амшюацидемия). Более того, отмечается даже увеличенная потеря аминокислот с мочой (аминоацидурия).Пепсин желудочного сока — наиболее сильная коллагеназа системы пищеварения. Если его действие наруше­но, может происходить недопереваривание коллагеновых составляющих мяса и мясо­продуктов, соединительнотканные прослой­ки экранируют мышечные волокна мяса, ко­торые также недостаточно перевариваются, что проявляется изменениями стула, описан­ными ниже.В тонком кишечнике действует панкреа­тический сок, содержащий проферменты: трипсиноген, химотрипсиногены, прокар-боксипептидазы А и В, проэластазу. Они каскадно активируются, начиная с действия ки­шечной энтерокиназы на трипсиноген, причём получаемый трипсин активирует остальные проэнзимы. Значительное торможение полостного ки­шечного этапа переваривания белка не ком­пенсируется и даёт симптомы креатореи. В норме в фекалиях имеются лишь перева­ренные остатки мышечных волокон, имею­щие вид единичных желтоватых глыбок. При креаторее в кале присутствуют непереварен­ные (цилиндрические, с прямыми углами) или полупереваренные (цилиндрические, с закругленными углами) мышечные волокна. В большей или меньшей степени, они сохра­няют поперечную исчерченность. причины выраженной креатореи — первичная или вторичная панкреатическая недостаточность (при панкреатитах, муко-висцидозе и т.д.), закупорка вирсунгова про­тока при холелитиазе, а также инактивация кишечного содержимого (из-за быстрой эвакуации гиперацидного желудочного секрета). Более экзоти­ческой причиной нарушения гидролиза белка в кишечнике служат ингибиторы пептид-гидролаз. Соя и другие бобовые содержат их в большом количестве и могут тормозить перева­ривание белка. При очень выраженной недо­статочности желудочного и панкреатического пищеварений креаторея сменяется лиентореей- когда в фекалиях имеются крупные комки непереваренной пищи.Пристеночный этап переваривания бел­ков нарушается при дипептидазной недоста­точности. При этом затрагивается не только мембранное пищеварение, но и всасывание аминокислот.Характерное нарушение переваривания и всасывания определённых пептидов свой­ственно целиакии (глютеновой энтеропатии). В основе болезни лежит иммунопатоло­гический энтерит, обусловливающий лимфоидную инфильтрацию слизистой тонкого кишечника, атрофию его ворсин и снижение поверхности мембранного пищеварения и всасывания. Этиологический агент болез­ни — глиадин, нерастворимый в воде компо­нент глютена и авенина, белков пшеницы и других злаков (овёс, рожь, ячмень). При наследственном дефекте энтерокиназы каскадная активация трипсина и других пептид-гидролаз полостного пищеварения в тонком кишечнике нарушается. Протеолитическая активность кишечного содержимо­го резко падает. В результате развивается эн­догенное патологическое белковое голода­ние организма, гипостатура, гипотрофия, гипопротеинемия и безбелковые отёки. При­сутствуют анемия и вторичный иммуноде­фицит, такой распространенный процесс, как стресс — сопровождается выраженным угне­тением терминального, пристеночного этапа переваривания дипептидов и всасывания аминокислот. Угнетение мембранного пище­варения, втом числе, в отношении пептидов отмечено и при лихорадке. Цитокины, игра­ющие роль эндогенных пирогенов, способны нарушать конечные этапы переваривания и всасывания белков и других нутриентов при иммунном ответе на антигены и суперанти­гены, попадающие в кишечник.Как и иные формы мальабсорбции, нару­шение переваривания и всасывания белков осложняется осмотической диареей, дисбак-териозом (по типу гнилостной диспепсии) и аутоинтоксикацией продуктами бактериаль­ного разрушения аминокислот. Это, прежде всего, различные токсичные амины.Понятие «каловая аутоинтоксикация» су­ществует в клинической медицине давно и применяется для обозначения нарушений самочувствия и функций внутренних орга­нов у пациентов с запорами и гнилостной диспепсией.
№ 31
1.Мутации
Причинами наследственных бо­лезней являются мутации.