Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медико-биологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники

АМИНОАЦИДУРИЯ
Избыточное выведение с мочой амино­кислот и промежуточных продуктов их обме­на, в том числе — и нефизиологических, на­зывается гипераминоацидурией (аминоацидурией).Не только первичные нарушения систем­ного, либо почечного транспорта аминокис­лот, рассмотренные выше, могут приводить к аминоацидурии.Аминокислоты могут появляться в моче в избытке (составляя более 3 % азота мочи) вследствие приобретенных (например, пече­ночная недостаточность) и наследственных (например, тирозинемия) нарушений их ин-термедиарного обмена.Основные механизмы аминоацидурии можно подразделить на 3 группы :повышение концентрации аминокис­лоты) в крови выше максимальных воз­можностей почечной реасорбции (пред-почечная аминоацидурия). Сюда относятся случаи перегрузочной аминоацидурии при перекорме белками. Некоторые пере­грузочные приобретенные аминацидурии могут быть следствием перекорма белком при относительной недостаточности ви­таминов (например, транзиторная гипер­фенил аланинтирозинемия новорожден­ных, которая снимается уменьшением дозы белка и применением фолиевой и аскорбиновой кислоты). В этой же груп­пе аминоацидурия при наследственном (фенилкетонурия) или приобретённом (ги­повитаминоз В₆) нарушении процессов дезаминирования и переаминирования в печени. Вооб­ще, основная предпочечная причина аминоацидурии — печеночная недоста­точность. Нарушения дезаминирующего окисления аминокислот и/или переами­нирования возможны также при белко­вых дефицитах и голодании, и при гиповитаминозах В_р В₂ и В₅. Инсулино-резистентное ожирение сопровождается избытком в крови и моче ряда аминокис­лот (фенилаланин, лейцин, изолейцин), внутриклеточное проникновение кото­рых в норме стимулируется инсулином; конкурентное ингибирование одной аминокислотой реабсорбции и метабо­лизма других (смешанная аминоациду­рия). Примером может служить наступа­ющая при дефекте фермента аргинино-сукцинат-синтетазы цитруллинемия, когда выводится не только сам цитруллин, концентрации которого в крови чрезмерны, но и еще 5 аминокислот, име­ющих нормальные концентрации;дефект транспортера или сопряженного с ним энергетического процесса в самих почечных канальцах (ренальная аминоаци­дурия). Данное состояние может разви­ваться при модификации транспортных рецепторов или нарушении энергообес­печения транспортных систем; Дефект апикальной мембраны клеток почечного эпителия, приводящий к утеч­ке аминокислот из эпителиоцитов в про­свет канальца.Аминоацидурия часто сопровождается гипераминоацидемией и нарушением всасы­вания аминокислот в кишечнике. Фенилкетонури́я (фенилпировиноградная олигофрения) — Наследственное заболевание группы ферментопатий, связанное с нарушением метаболизма аминокислот, главным образом фенилаланина. Сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС, проявляющемуся в виде нарушения умственного развития. В большинстве случаев (классическая форма) заболевание связано с резким снижением или полным отсутствием активности печёночного фермента фенилаланин-4-гидроксилазы, который в норме катализирует превращение фенилаланина в тирозин. До 1% случаев фенилкетонурии представлено атипичными формами, связанными с мутациями в других генах, отвечающих за кодирование ферментов, обеспечивающих синтез кофактора фенилаланингидроксилазы - тетрагидробиоптерина (BH₄) Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.Вследствие метаболического блока активируются побочные пути обмена фенилаланина, и в организме происходит накопление его токсичных производных — фенилпировиноградной и фенилмолочной кислот, которые в норме практически не образуются. Кроме того, образуются также почти полностью отсутствующие в норме фенилэтиламин и ортофенилацетат, избыток которых вызывает нарушение метаболизма липидов в головном мозге. Предположительно, это и ведёт к прогрессирующему снижению интеллекта у таких больных вплоть до идиотии. Многообразные наследственные заболе­вания касаются обмена тирозина. Возможно, самое известное из них — альбинизм. Причиной этой болезни служат нарушения образования пигмента меланина из тирозина . Наиболее распространённая аутосомно-рецессивная форма основывается на дефекте медьсодержащего фермента меланобластов тирозиназы, которая должна превращать ти­розин в 3,4-диоксифенилаланин. Носитель полного альбинизма (альбинос ) имеет белую кожу и волосы, розово-красные глаза. Вследствие депигментации сетчатки, альбиносы, родопсин которых рас­падается ускоренно, плохо видят днём (днев­ная слепота) и им присуща фотофобия. Даже малые дозы солнечного света могут вызывать у них фотодерматит. Альбинизм поражает представителей всех рас. Генокопиями аль­бинизма являются его аутосомно-доминант-ная и сцепленая с полом формы. Аутосомно-доминантная форма проявляется чаше всего в виде частичного альбинизма.Некоторые наследственные нарушения тирозинового обмена вызывают гибель гепатоцитов, приводящую к врождённому и ран­нему неонатальному циррозу.Тирозиноз Медеса
первичном введении сыворотки 7—12 сут, при повторном значительно
езнь новорожденных.
— заболевание, при ко­тором нарушена активность п-оксифенил-пируватдезоксигеназы. По другим данным, вовлекается дефицит митохондриальной пе­чёночной тирозинаминотрансферазы. В от­личие от алкаптонурии, при данной патоло­гии происходит прямо противоположное -гомогентизиновая кислота в печени вообще не образуется. Это оборачивается значитель­но более тяжёлым метаболическим расстрой­ством, нежели её избыток. Развиваются печё­ночная недостаточность и нефропатия. Гипертирозинемия I типа — заболевание, вызванное дефектом фумарилацетоацетат-гидролазы. В крови накапливаются тирозин и метионин. Больные гибнут во младенче­стве от печёночной недостаточности и нефропатии. Аутопсия обнаруживает цирроз печени и тубулонекроз. Гипертирозинемия II типа возникает вследствие дефицита цитоплазматической тирозинаминотрансферазы печени. Она протекает не столь фатально, но обусловливает выраженную задержку психо­моторного развития.Хоукинсурия - нарушение активности 4-гидроксифенилпируватдезоксигеназы. Она также сопровождается тирозинемией, но, в отличие от всех вышеназванных аминоацидопатий, имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Болезнь характеризуется за­держкой психомоторного развития (ЗП МР), степень которой варьирует в зависимости от глубины нарушения обмена глутатиона и формирования эпоксидных метаболитов ароматических аминокислот.Преходящая тирозинемия с тирозинурией развивается у недоношеных из-за незре­лости вышеназванного печёночного медьсо­держащего фермента. Так как аскорбиновая кислота повышает активность 4-гидрокси-фенилпируватдезоксигеназы, терапия вита­мином С способствует быстрейшей коррек­ции обмена.Так как тирозин - сырьё для продукции тиреоидных гормонов, при некоторых тиро-зинопатиях формируется наследственный первичный гипотиреоз. В этом отношении заслуживает упоминания дефект йодтиро-зиндейодиназы. При данном аутосомно-рецессивном заболевании моно- и дийодтирозин не дейодируются и йод секвестрируется в этих гормонально неактивных метаболитах тирозина. Развивается нехватка тиреоидных гормонов и компенсаторная гипер­плазия щитовидной железы до статуса зоба. В силу врождённого характера гипотиреоза нарушается развитие мозга и обучаемость, так как тиреоидные гормоны — стимуляторы аминоацил-т-РНК-синтетаз -существенны для синтеза быстрообмениваемых пептидов ЦНС. Отмечается кретинизм.
2. Аутоаллергия и аутоиммунитет.
Аутоиммунными реакциями называются иммунные реакции, направленные против аутоантигенов.
К аутоиммунным болезням, по модифицированным критериям, относят те формы патологии, при которых аутореактивные имму­ноглобулины и/или клетки оказывают патогенетическое (деструктивное или дисрегуляторное) действие на организм. При такой болезни должны выпол­няться следующие критерии:расстройство воспроизводится у реципиента сывороткой или Т-клетками больного донора,аутореактивные элементы иммунной системы выделяются или при­сутствуют в большинстве случаев болезни, выделен и охарактеризован аутоантиген-мишень.В клинике дополнительным важным признаком аутоиммунной природы болезни считается эффективность лечебных воздействий, ослабляющих ау­тоиммунитет, а в экспериментальной медицине - наличие модели болезни на животных, воспроизводимой спонтанным нарушением аутотолерантности или при иммунизации.Физиологический аутоиммунитет.Новая концепция аутоиммунитета исходит из того, что умеренный ау­тоиммунный ответ на свои собственные антигены - это обязательное, фи­зиологическое явление, необходимое условие нормального функционирова­ния самой иммунной системы и, шире того - нормальной регуляции клеточ­ных функций и морфогенеза. В норме аутоиммунитет ограничен многими регуляторными механизмами. При патологии могут происходить нарушения ре­гуляции аутоиммунного ответа, что приводит к аутоаллергии (аутоиммун­ным заболеваниям). Практи­чески каждому из теоретически возможных антигенов соответствует рецеп­тор одного из клонов В- и Т-лимфоцитов. Это обеспечивается происходя­щим на ранних стадиях дифференцировки В- и Т-лимфоцитов закреплением случайным образом выбранного способа и комбинации транскрипции (с пос­ледующим сплайсингом) группы гипервариабельных генов, кодирующих спе­цифические участки цепей лимфоцитарных рецепторов. Поскольку этот про­цесс определяющий структуру антиген-специфических участков цепей ре­цепторов лимфоцитов происходит случайным образом, то, естественно, среди лимфоцитов образуются и аутореактивные (приблизительно 15-20%). Основой аутотолерантности является отрицательная селекция и элиминация аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусо и опосредованный антиидио-типическими иммуноглобулинами непрямой супрессинг аутореактивных В-лимфоцитов. Ау­тореактивные Т-лимфоциты в тимусе погибают, поэтому в периферических органах иммунной системы обнаруживаются лишь немногие аутореактивные Т-хелперы-индукторы и аутореактивные Т-киллеры-супрессорьь которые в норме "молчат¹: благодаря посттимическим механизмам толерантности, включающим антиидиотипический, антигенспецифическии и неспецифический супрессинг.Аутореактивные В-лимфоциты в своей дифференцировке не проходят подобного этапа, поэтому они не элиминируются и в норме присутствуют в значительном числе. Однако, не получая эффективной помощи от молчащих аутореактивных т-хелперов и подвергаясь прямому супрессингу, эти клоны в норме обеспечивают незначительные титры аутоантител.Аутоантитела в норме определяются у абсолютно здоровых индивидов. Их присутствие не является признаком патологии.Аутоантитела используются для иммунологической регуляции клеточ­ных функций и пролиферации. Ввиду относительно низких титров аутоанти­тел, обеспечивающихся отсутствием активации аутореактивных клонов из-за отсутствия или молчания соответствующих аутореактивных Т-хелперов, а также быстрого эндоцитоэа комплексов антитело-рецептор, эти ау­тоантитела не способны вызывать повреждения собственных клеток.Аутоаллергия и нарушение аутотолерантности:Аутоиммунные заболевания могут возникнуть только при срыве ауто­толерантности и по своей сути являются аутоаллергическими.При срыве толерантности по отношению ко всем аутоантигенам наблю­дается системные патологические аутоиммунные реакции, причем нередко -с множественными, неорганоспецифическими, перекрестно реагирующими и относительно низкоаффинными аутоантителами. Примерами могут служить СКВ, дискоидная красная волчанка, ревматоидный артрит и другие болез­ни.При утрате толерантности к одному или нескольким аутоантигенам может возникать органо- или тканеспецифическая аутоиммунная патология (например, первичная микседема, болезнь Аддисона, апластическая анемия и.т.д.). Высокие титры аутоантител или присутствие больших количеств ауто-реактивных Т~лимфоцитов обычно проявляются в виде аутоиммунных воспа­лений (по цитотоксическому, иммунокомплексному, ГЗТ-механизму, с учас­тием АЗКЦ). Менее высокие титры антирецепторных антител обычно вызыва­ют дизрегуляторную аутоиммунную патологию.Существуют 2 основных механизма нарушения аутотолерантности, каж­дый из них представлен при патологии несколькими разновидностями и многими примерами:1.Аутоаллергия может развиться вследствие растормаживания актив­ности аутореактивных Т-хелперов и кооперативного усиления ими актив­ности аутореактивных клонов эффекторов.2.Аутоаллергия может развиться в обход заторможенного или элими­нированного аутореактивного Т-хелпера, при стимуляции аутореактивных эффекторов иными прямыми и непрямыми путями.Первый механизм срабатывает в следующих ситуациях: дефицит супрессорных влияний- аномальная экспрессия антигенов ГКГС 2 класса на клетках, где ее не происходит в норме;спонтанная активация аутореактивных Т-хелперов;Второй механизм присутствует при:- прямой активации В-клеток суперантигенами или поликлональными ностимуляторами;
- различных формах перекрестной иммунореактивности, когда аутореактивный В-лимфоцит срабатывает от античужого хелпера, идиотипспеци-фического хелпера или•когда идиотип антиидиотипического антитела взаи­модействует с аутоантигеном.Дефицит супрессии:Важную роль в срыве аутотолерантности могут играть иммунодефициты (Т-, _t В- или комбинированные), при которых за счет снижения Т-супрессорной активности и (или) неполноценности репертуара идиотип-антиидиотипических иммуноглобулинов инвалидизируется опосредованный супрессинг аутореактивных В-лимфоцитов. Ввиду отсутствия не только аутореактивных Т-хелперов и Т-киллеров, но и аутореактивных супрессорных влияний, прямой антиген-специфический супрессинг аутореактивных клонов В-лимфоцитов невозможен. Влияния, мо­гущие активировать аутореактивные В-лимфоциты (митогены, суперантигены и пр.) в норме уравновешиваются опосредованным супрессингом; если этот механизм выпадает, вероятно преобладание активирующих тенденций и в результате ~ срыв аутотолерантности и аутоиммунная патология. Аутоим­мунные компоненты патогенеза СПИДа связаны именно с этим механизмом.Обусловленное срывом супрессии снижение аутотолерантности может происходить при серьезной патологии тимуса (неонатальная гипо- и апла­зия, травматическая и оперативная тимэктомия, лучевое поражение тиму­са, действие высоких доз глюкокортикоидов - эндогенных или экзогенных, и пр.). Помимо тотального срыва аутотолерантности возможна и селективная утрата толерантности к одному или нескольким аутоантигенам. Причиной такого состояния может служить дефект (часто наследственный) представ­ления одного или нескольких аутоантигенов D-клетками тимуса. При этом не происходит элиминации или супрессии соответствующих аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусе, таким образом на периферии возможна спе­цифическая активация аутореактивными Т-хелперами соответствующих ауто­реактивных В-лимфоцитов с их последующей бласттрансформацией, пролиферацией, плазматизацией и продукцией
высоких титров аутоантител, и (или) активация, бласттрансформация и пролиферация аутореактивных Т-хелперов.
3.Шок.