Prionlar. Prionlarni kashf qilish tarixi prionni takrorlash xususiyatlarining umumiy xususiyatlari

Birinchi belgilar paydo bo'lgan paytdan boshlab, o'limgacha, vaqt oralig'i 1 yildan bir necha yilgacha bo'lgan inkubatsiya davriga nisbatan ancha qisqaroq.
Diagnostika
Afsuski, hozirgi kunga qadar ushbu patologiyani erta tashxislashning samarali usullari mavjud emas. Odatda kasallik klinik simptomlar bosqichida, miyada degenerativ-distrofik jarayonlarning o'ziga xos belgilarining paydo bo'lishi bilan aniqlanadi.
Prion infektsiyasini davolash
Ushbu patologiya uchun terapevtik tadbirlar faqat simptomatikdir. Hali ham asab tizimidagi oqsillarni o'zgartirish jarayonini to'xtatish yoki hech bo'lmaganda sekinlashtirish mumkin emas.
Ko'pgina olimlar prion infektsiyasini oldini olish va davolash uchun vaktsinani ishlab chiqishga harakat qilmoqdalar, uning mohiyati tanadagi oqsil sintezi uchun javob beradigan genni o'chirishdir, bu prionlarning kashshofiga aylanishi mumkin.
Prion hodisasining kashf etilishi irsiyatning yangi turi - oqsilga asoslangan irsiyat mavjudligini kashf etish imkonini berdi. "Prion" atamasi (oqsilli yuqumli zarracha) etiologiyasi noma'lum bo'lgan bir qator neyrodejenerativ kasalliklarni, masalan, odamlarda qo'y scrapie va Creutzfeldt-Jakob kasalligini o'rganish bilan bog'liq holda paydo bo'ldi. Va bu kasalliklar uzoq vaqtdan beri ma'lum bo'lsa-da, ularning tabiati uzoq vaqt davomida sir bo'lib qoldi. Tadqiqotdagi bunday sust rivojlanishni izohlashi ushbu kasalliklarning g'ayrioddiy tarzda paydo bo'lishi edi: ular o'z-o'zidan paydo bo'lishi va shu bilan birga yuqumli yo'l orqali meros bo'lib o'tishi va yuqishi mumkin. Uzoq vaqt davomida ushbu uchta xususiyatning kombinatsiyasi tushunarsiz bo'lib tuyuldi.
1967 yilda "oqsil" deb nomlangan gipoteza taklif qilindi, unga ko'ra ushbu kasalliklarni keltirib chiqaradigan va keyinchalik "prion" deb nomlangan yuqumli razvedka - bu maxsus konformatsion holatga kelgan oddiy hujayra oqsili. Prionlarning hujayraga kirib borishi hujayra tomonidan sintez qilingan prion oqsilining konformatsiyasining buzilishiga, hujayraning disfunktsiyasiga va avtokatalitik mexanizm tufayli o'zini o'zi ta'minlashga qodir bo'lgan prionlarning to'planishiga olib keladi. Aslida, prionlar oqsil tabiatining genetik determinantidir.
Bugungi kunga kelib, ushbu gipotezani eksperimental ma'lumotlar ham, shu paytgacha ushbu yuqumli kasalliklar bilan bog'liq biron bir nuklein kislotasini topish imkoni bo'lmaganligi bilan tasdiqlaydi.
Oqsilning prion izoformasi hujayra izoformasidan faqat ikkinchi darajali tuzilishi bilan farq qiladi, u asosan beta-katlamali tuzilishga ega va hujayra shakli asosan alfa-spiraldir [Ter-Avanesyan ea 1999]. Bu sutemizuvchilar PrP oqsiliga va boshqa barcha topilgan prionlarga, shu jumladan Sup35 uchun ham amal qiladi.
Prion oqsillarining asosiy xossalari - yig'ilish qobiliyati va de-novo paydo bo'lishi, ko'plab patologik konformatsion variantlarning mavjudligi va patologik konformatsiyaning merosxo'rligi. Prion polimerlari, shuningdek, denatüre qiluvchi moddalar va ba'zi proteazlarga (masalan, ximotripsin) qarshilik bilan tavsiflanadi. Oxirgi xususiyat amiloid agregatlari tomonidan ham ko'rsatilgan, ammo ular merosxo'r emas va yuqumli emas. Ular uchun konformatsion variantlar hali aniqlanmagan.
Prionlarni o'rganish asosan odamlarda va hayvonlarda paydo bo'ladigan patologiya bilan bog'liq. Pastki ökaryotlarda prionga o'xshash oqsillarning topilishi prionlar haqidagi tushunchani sezilarli darajada kengaytirdi. Bu shunchaki yangi emas, balki turli xil organizmlarda uchraydigan juda umumiy hodisa ekanligi aniq bo'ldi. Xamirturush prionlarini o'rganish, umuman olganda bu hodisa haqida qo'shimcha ma'lumot va shuningdek, amiloid fibrillalar bilan prionlarning tub o'xshashligini isbotladi. Hozirgi vaqtda ko'plab laboratoriyalarda prion-amiloid hodisasi intensiv ravishda o'rganilmoqda va amiloid tabiati tasdiqlangan ilgari ma'lum bo'lgan kasalliklar qatori o'sib bormoqda.
Xamirturush va qo'ziqorinlarda prion xususiyatiga ega oqsillarning mavjudligi asosan adaptiv ahamiyatga ega. Bundan tashqari, tobora ko'proq sutemizuvchilarning prionga o'xshash va amiloid oqsillari turli xil biologik jarayonlarda ishtirok etishi ma'lum. Va, ehtimol, bunday oqsillar hozirgi ko'rinishga qaraganda ancha keng tarqalgan.
Anormal, prion oqsil hujayraga yoki normal hujayra oqsili - prion analogi bo'lgan tizimga kirganda nima bo'ladi? Strukturaviy ravishda, prion oqsil hujayradan farq qiladi, chunki u boshqa konformatsiyaga ega, ya'ni. ikkilamchi va uchinchi tuzilish o'zgargan. Uyali oqsilning to'liq konversiyasi uchun pion oqsilining iz miqdori etarli bo'ladi (bundan keyin bunday oz miqdordagi prion oqsil moddasi "urug'lar" deb ataladi). Bugungi kunga kelib, prion konformatsiyasidagi oqsil yuqori darajada tartiblangan fibrillalar shaklidagi agregat ekanligi, uning uchlariga normal hujayradagi eruvchan oqsil birikishi mumkinligi va bu bog'lanishning o'zi, aftidan, konformatsiya o'zgarishini keltirib chiqaradigan omil ekanligi amalda aniqlangan. Bunday holda, birlashtirilgan holatda bo'lgan oqsil endi normal hujayra funktsiyasini bajara olmaydi. Xamirturushda in vitro ravishda urug'lar lizatga qo'shilganda tez konversiya sodir bo'lishi - bu oqsilning butun uyali shaklidan agregatlar hosil bo'lishi ko'rsatildi. Agar biz ushbu agregat urug'ini olib, normal lizatning keyingi qismiga joylashtirsak, u holda konversiya va agregatlar hosil bo'lishi yana sodir bo'ladi. Ushbu protsedura cheksiz ko'p marta amalga oshirilishi mumkin [Paushkin ea 1997].
Xamirturush prionlari umuman prion hodisasini o'rganish uchun juda qulay model tizimiga aylandi. Eksperimentlarni o'rnatish tezligi, tadqiqotchilar uchun mavjudligi va xavfsizligi jihatidan ular hayvonlar tizimiga nisbatan inkor etib bo'lmaydigan afzalliklarga ega. Xamirturush tizimida olingan natijalar kelajakda odamlar va hayvonlarda prion yoki amiloid kasalliklarini keltirib chiqaradigan patogen oqsillarning, shuningdek hujayra hayoti uchun foydali bo'lgan oqsillarning prion xususiyatlarini o'rganishda foydalaniladi degan umiddamiz.
Prion (inglizcha prion oqsildan - "oqsil" va infektsiya - "infektsiya").
Ushbu atama 1982 yilda Stenli Pruziner tomonidan taklif qilingan bo'lib, u ushbu oqsillar to'g'risida zamonaviy bilimlarning asoslarini yaratdi.
Endi biz bilamizki, bu odamlarda bir qator ensefalopatiyalarni keltirib chiqaradigan patologik oqsillar (Kreutzfeldt kasalligi - Gerstmann - Straussler - Shaynker Yakobazis sindromi, o'limga olib keladigan oilaviy uyqusizlik, Kuru va boshqalar), qoramol (sigir kasalligi, qo'ylardagi scrapie) va qushlar. Yuqish turi, patogenezi va boshqalar. bu kasalliklar viruslarga ham, bakteriyalarga ham o'xshamaydi. Lekin birinchi navbatda birinchi narsa.


Tarix
Inson tomonidan tasvirlangan prionlar ro'yxatidagi birinchi kasallik skrapi - qo'ylarning qichishi. 1700 yilda Angliyada (o'sha paytda uy qo'ylari eng ko'p yashaydigan mamlakatda) quyidagi alomatlar tasvirlangan - qattiq qichishish, harakatlanayotganda oyoq-qo'llarida og'riq, tutqanoq. Kasallik bir hafta ichida o'sdi. Kasallik turli tumanlarda sodir bo'lgan. Veterinariya shifokorlari va shifokorlari kasallikning manbasini bilmay, qo'llarini tashladilar. Barcha alomatlar miyaning shikastlanishini ko'rsatdi.
20-asrga kelib, kambag'al qo'ylarga qanday kasallik ta'sir qilganligi to'g'risida yangi ma'lumotlar qo'shilmagan. Shunday qilib, 20-asrning 20-yillarida Xans Gerxard Kreutzfeldt va Alfons Mariya Yakob bir-biridan alohida (ikkalasi ham 1920 yilda, lekin oldinroq Kreutzfeldt) keyinchalik ularning nomi bilan atalgan inson asab tizimiga tuzatib bo'lmaydigan zararni tasvirlab berishdi.