Государственное

пластическое обеспечение клетки 
Важным механизмом повреждения клетки является нарушение 
функции ядра, рибосом и других структур, ответственных за обеспечение 
клетки пластическими материалами, поддержание внутриклеточного го-
меостаза и процессов клеточного деления. 
В ядре клетки содержится большая часть клеточной ДНК, носителя 
генетической информации, здесь происходит её репликация и экспрессия. 
Ядерные мембраны отделяют генетический аппарат клетки от цитоплаз-
мы. Внешняя мембрана ядра усыпана рибосомами и переходит в шерохо-
ватый ЭР. Важнейшей частью ядерной мембраны являются ядерные поры, 
представляющие собой белковые комплексы, через которые происходит 
энергозависимый регулируемый транспорт РНК из ядра в цитоплазму для 
участия в биосинтезе белков, а также ядерных белков из цитоплазмы в яд-
ро. В ядре происходит биосинтез НАД
+
. Предшественник этого кофермен-
та, никотинамидмононуклеотид, синтезируется в цитоплазме, транспорти-
руется в ядрышко для превращения в НАД
+
, который после этого возвра-
щается в цитоплазму. Установлено, что в клетках опухолей с редукцией 
ядерных пор нарушается взаимодействие между ядром и цитоплазмой, это 
изменяет межклеточные взаимодействия. При этом формируется активно 
функционирующее ядро и «ленивая» цитоплазма. Предполагают, что по-
вышенная активность ядра в данной ситуации является компенсаторной 
реакцией на редукцию ядерных пор. Существенные изменения в ядрах 
опухолевых клеток происходят на молекулярно-генетическом уровне: 
хромосомные аберрации (количественные изменения и структурные на-
рушения хромосом), генетическая нестабильность вследствие нарушенной 
репарации ДНК, активация протоонкогенов и превращение их в клеточные 
онкогены, инактивация генов-супрессоров роста – антионкогенов. К хро-
мосомным аберрациям относят потерю или избыток хромосом (анеуплои-
дии), кольцевидные хромосомы, полиплоидию, реципрокные транслока-
ции, делеции и дупликации. Хромосомные мутации характеризуются 

---

36
структурной перестройкой одной или нескольких хромосом, связанной с 
утратой или дупликацией их участков, изменением положения участков в 
той же хромосоме или переносом в другую хромосому.
Например, при хроническом миелоидном лейкозе в опухолевых 
клетках пациентов обнаруживается Филадельфийская хромосома – ано-
мальная хромосома 22 с укороченным длинным плечом. Утраченный уча-
сток хромосомы 22 соединяется с хромосомой 9. В свою очередь опреде-
ленный участок хромосомы 9 соединяется с хромосомой 22. Этот процесс 
называется транслокацией. В результате фрагмент гена BCR из хромосо-
мы 22 и ген ABL из хромосомы 9 образуют единую рамку считывания. 
Продуктами этого аномального слитого гена могут быть белки с молеку-
лярной массой 210 (р210) или, реже, 125 кДа (р185). Так как в норме белок 
ABL содержит тирозинкиназный домен, продукт мутантного гена также 
является тирозинкиназой. Белок BCR-ABL взаимодействует с одной из 
субъединиц клеточного рецептора к ИЛ-3. Транскрипция этого гена про-
исходит непрерывно, ускоряется клеточное деление и подавляется репара-
ция ДНК. Клетка становится более восприимчивой к дальнейшим генети-
ческим аномалиям. Изменения числа хромосом в наборе называются ге-
номными мутациями. Например, одна лишняя 21 хромосома приводит к 
синдрому Дауна.
Повреждение генетического аппарата клетки проявляется в виде 
генных и хромосомных мутаций. Причиной возникновения мутаций мо-
жет быть действие ультрафиолетовых лучей, всех видов ионизирующих 
излучений, химических повреждающих агентов, чужеродных нуклеино-
вых кислот, вирусов. Химическое (азотистая кислота, алкилирующие со-
единения и др.) и радиационное повреждение клеток вызывают серьезные 
повреждения молекулы ДНК в виде одно- и двунитевых разрывов, образо-
вания поперечных сшивок. Следствием мутаций может быть замена одной 
аминокислоты на другую в полипептидной цепи, контролируемой данным 
геном. Например, у больных серповидноклеточной анемией синтезируется
патологический гемоглобин S, у которого в β-цепи глютаминовая кислота 
заменена на валин в отличие от нормального гемоглобина А
1
. При сниже-
нии парциального напряжения О
2
в крови гемоглобин S конденсируется, 
происходит деформация, а затем и гибель эритроцита. 
При другом виде генных мутаций происходит выпадение или встав-
ка отдельных нуклеотидов (или группы их). Если число недостающих или 
избыточных нуклеотидов не кратно трем (триплет – единица генетическо-

---

37
го кода), то произойдет сдвиг рамки считывания при транскрипции и 
трансляции, и, начиная с точки, в которой произошла мутация, вся струк-
тура полипептида может измениться, что может привести к полной утрате 
его функциональной активности. Могут выпадать не отдельные нуклеоти-
ды, а целые гены (делеция гена). Например, при ретинобластоме происхо-
дит делеция в хромосоме 13. В то же время при выпадении части генов 
может происходить компенсация за счет сохранившихся парных гомоло-
гичных генов. Процесс злокачественной трансформации клетки обеспечи-
вается изменениями не одного, а нескольких групп генов – активаторов и 
супрессоров роста. Кроме мутаций ядерного генетического материала 
возможны и мутационные изменения цитоплазматических генов (плазмо-
генов). В клетке человека такие гены представлены в основном ДНК ми-
тохондрий. В то же время в процессе эволюции созданы основы надежно-
сти генетического аппарата клетки – это дублированность его структур-
ных элементов, механизмы репарации и матричный принцип биосинтеза 
ДНК и РНК. Исправление мутационного повреждения генетического ма-
териала механизмами репарации восстанавливает значительную часть по-
врежденных молекул ДНК. Происходит распознавание и эксцизия изме-
ненных участков ДНК с помощью рестриктирующих эндонуклеаз. Затем 
при участии ДНК-полимеразы синтезируется нормальный участок ДНК и 
встраивается в цепь ДНК под действием лигазы. Пострепликативная (ре-
комбинационная) репарация происходит с участием ДНК-полимераз и ли-
газ путем встраивания участков ДНК одних молекул в другие молекулы 
для восполнения отсутствующих участков. Нарушения в репарации ДНК 
могут служить причиной генетической нестабильности и приводить к зло-
качественной трансформации клеток. Возникновение опухолей кожи при 
пигментной ксеродерме связано с отсутствием рестриктирующих эндо-
нуклеаз, осуществляющих в норме эксцизию поврежденных ультрафиоле-
товыми лучами участков ДНК, где образуются тимидиновые димеры. С 
возрастом увеличивается частота развития опухолей, что, по-видимому, 
обусловлено накоплением мутаций в геноме клеток и нарушением систе-
мы репарации ДНК в клетках пожилых людей.
Геном клетки повреждается при опухолевом росте. Канцерогенные 
факторы, вызывая мутации, делеции, суперэкспрессии, образование попе-
речных сшивок, активируют нормальные гены клеток (протоонкогены) и 
превращают их в клеточные онкогены, вызывающие развитие неопласти-
ческой трансформации. При этом важную роль играет соотношение ак-

---

38
тивности генов-супрессоров и генов-онкосупрессоров. Клеточные онкоге-
ны кодируют белки, участвующие в передаче сигнала (внеклеточные ли-
ганды, гомологичные ростовым факторам; мембранные рецепторы; регу-
ляторы синтеза и транспорта белков; ядерные рецепторы, регулирующие 
транскрипцию определенных генов; ядерные онкосупрессоры, блокирую-
щие вступление дифференцированных клеток в митотический цикл; фак-
торы транскрипции; протеинкиназы), что позволяет регулировать клеточ-
ную пролиферацию, дифференцировку, процессы роста.
Геномные изменения обусловливают повреждения ЦПМ, органелл и 
цитоскелета. Вследствие изменения структуры и экспрессии углеводов 
ЦПМ, входящих в состав гликопротеидов и гликолипидов, формирующих 
адгезивные молекулы (САМ), нарушается контактное торможение. Акти-
вация типовых механизмов повреждения мембран обусловливает наруше-
ние функций органелл клетки, в том числе участвующих в биосинтезе. Это 
угнетает репаративные процессы, восстанавливающие нарушенный гомео-
стаз клетки. В шероховатом ЭР синтезируются белки мембран, лизосом и 
секреторных везикул. Остальные белки синтезируются в цитоплазме на 
рибосомах, не связанных с ЭР. Процессы биосинтеза энергозависимы, по-
этому при дефиците энергии они нарушаются. Известно, что в цитоплазме 
происходит деградация питательных веществ, синтез структурных компо-
нентов клетки, промежуточный метаболизм (гликолиз, гексозомонофос-
фатный путь, глюконеогенез, биосинтез жирных кислот). Нарушение ак-
тивности ферментов и связи их с мембранами нарушает метаболические 
процессы. Образующиеся антиметаболиты избирательно блокируют мета-
болические процессы.
Биосинтез нуклеотидов нарушается большинством важных в клини-
ческом отношении цитостатиков, они подавляют синтез предшественни-
ков ДНК. Некоторые из них являются производными нуклеиновых осно-
ваний или нуклеотидов, они конкурентно ингибируют соответствующие 
ферменты. Цитостатики, взаимодействуя с молекулами ДНК, могут нару-
шать процессы репликации и транскрипции. При попадании в организм 
многие цитостатики активируются в результате метаболической транс-
формации. Например, из 6-меркаптопурина (аналога аденина) через ряд 
промежуточных стадий образуется тдГТФ (серосодержащее производное 
дГТФ), который, встраивается в ДНК, формирует поперечные связи и дру-
гие аномалии. Гидроксимочевина избирательно ингибирует рибонуклео-
тид-редук-тазу, нейтрализуя тирозин-радикал, который необходим для 

---

39
функционирования этого фермента. Метотрексат, аналог фолиевой кисло-
ты, является чрезвычайно эффективным конкурентным ингибитором ди-
гидрофолат-редуктазы, как следствие прекращается синтез ДНК.