I. Genomik va proteomik ma'lumotlar bazalari bilan ishlash

II. Biomolekulalarning fazoviy tuzilishini modellashtirish
RNK molekulalari va oqsillarning fazoviy tuzilmalarini modellashtirish juda muhimdir. Proteinlar uchun bu vazifa, bir tomondan, qiyinroq, boshqa tomondan, muhimroqdir, chunki RNKga qaraganda funktsional tuzilishga ega oqsillar ko'proq, shuning uchun muhokama qilinadigan oqsillar haqida bo'ladi. Eksperimental va bioinformatik yondashuvlarni birlashtirgan strukturaviy genomika oqsillarning fazoviy tuzilmalarini o'rganish va bashorat qilish bilan shug'ullanadi.¹⁰
Yuqorida aytib o'tilganidek, hujayralardagi ko'plab funktsiyalarni oqsillar bajaradi. Oqsilning xossalari va biologik funktsiyalari nafaqat uning aminokislotalar ketma-ketligi, balki fazoviy tuzilishi bilan ham belgilanadi. Bu xususiyatlar birgalikda oqsilda turli domenlarning (funktsional hududlar) mavjudligini aniqlaydi, masalan, fermentlarning reaktsiya va tartibga soluvchi markazlari, DNK va boshqa oqsillar uchun bog'lanish joylari, kimyoviy modifikatsiya joylari, hujayra ichidagi lokalizatsiya signallari, transmembran domenlari va boshqalar. Proteinning aminokislotalar ketma-ketligi eksperimental tarzda aniqlanganligi sababli, oqsilni tavsiflashda bioinformatikaning birinchi vazifasi uning uch o'lchovli tuzilishini qurishdir. Bunday muammoni hal qilishni mumkin bo'lgan shart - bu oqsilning fazoviy tashkil etilishi asosan uning birlamchi tuzilishi bilan belgilanadi. Boshqacha qilib aytganda, birinchi taxminda biz aminokislotalar zanjirining o'zi eng barqaror konformatsiyani o'z zimmasiga oladi deb taxmin qilishimiz mumkin, shuning uchun oqsilning fazoviy tuzilishini modellashtirish uning minimal ichki energiya bilan o'rash variantini topishga qisqartiriladi. Konformatsion variantlari soni nisbatan kichik bo'lgan kichik molekulalar uchun bu muammo oddiy. Biroq, yuzlab yoki hatto o'n minglab aminokislotalar qoldiqlaridan tashkil topgan oqsillar uchun buni qilish ancha qiyin va barcha mumkin bo'lgan konformatsiyalarni qurish va ularni taqqoslash uzoq vaqt talab etadi. Shuning uchun, bu maqsadda, kamroq aniqlik bilan bo'lsa-da, eng barqaror tuzilmalarni tezroq topadigan maxsus algoritmlardan foydalaniladi. Biroq, bu vazifaning tashqi qulayligiga qaramasdan, oqsillarning uch o'lchovli tuzilishini modellashtiruvchi dasturlarni ishlab chiqish faol davom etmoqda va optimal echim hali topilmadi. Gap shundaki, birinchidan, fazoviy tuzilmalarning barqarorligi har xil turdagi hujayralar va ularning bo'linmalarida va vaqtning turli nuqtalarida farq qiluvchi fizik-kimyoviy sharoitlarga bog'liq. Ikkinchidan, hujayralardagi oqsillar nafaqat eng barqaror konformatsiya shaklida, balki bir qancha suboptimal konformatsiyalarda ham bo'lishi mumkin. Uchinchidan, oqsil molekulasining konformatsiyasi uning boshqa oqsillar bilan o'zaro ta'siriga qarab o'zgarishi mumkin.¹¹
Ma'lum bir protein va fazoviy tuzilishi eksperimental ravishda o'rnatilgan oqsillarning ketma-ketligini taqqoslash orqali muammoni hal qilishga harakat qilish mumkin. Ammo bu yondashuv allaqachon aytib o'tilgan cheklovlarga ega. Shunday qilib, oqsillarning tuzilishini to'g'ri modellashtirish uchun nafaqat ularning aminokislotalar ketma-ketligini, balki ushbu oqsil joylashgan hujayralar va hujayra ichidagi organellalarning turini va oqsillar o'rtasidagi turli xil o'zaro ta'sir qilish imkoniyatini ham hisobga olish kerak. , shuningdek, dastlabki ketma-ketliklar va natijada olingan tuzilmalarni eksperimental ravishda aniqlanganlar bilan solishtirish. Bunday muammoni hal qilish faqat tizimli yondashuv doirasida mumkin. Protein molekulasida turli xil funktsional hududlarni izlash oldingi vazifa bilan bog'liq. Ulardan ba'zilari aminokislotalar zanjirining bir qismi bo'lsa-da (masalan, signal ketma-ketligi va turli xil domenlar) va fazoviy tuzilmani bilmasdan aniqlanishi mumkin bo'lsa-da, katalitik va tartibga solish markazlari yoki nuklein kislotalar uchun bog'lanish joylari va boshqalar. oqsillar - aminokislotalarning yig'indisi.oqsilning birlamchi tuzilishida bir-biridan ancha uzoqda joylashgan va oqsil kerakli konformatsiyaga o'tgandagina bir-biriga yaqinlashadigan qoldiqlar. Shunga ko'ra, oqsilning fazoviy tuzilishini bilmasdan, ularni aniqlash mumkin emas. Agar ma'lum bo'lsa, uni u yoki bu domenning mavjudligi eksperimental ravishda ko'rsatilgan oqsillarning tuzilishi bilan taqqoslab, biz o'rganayotgan oqsilda bir xil domenning mavjudligi haqida xulosa chiqarishimiz mumkin.¹² BI dasturining maxsus sohasi - bu ma'lum kasalliklarga qarshi yangi dori-darmonlarni izlash. Ko'pgina dorilarning ta'sir qilish mexanizmi xost yoki patogenning ba'zi oqsillari bilan bog'lanishdir, buning natijasida patogen oqsil va xostning o'zaro ta'siri yoki buzilishi mumkin yoki patogen organizmning oqsili o'z qobiliyatini yo'qotadi. Konformatsiyaning o'zgarishi yoki boshqa hodisalar natijasida uning funktsiyasi. Shunday qilib, ideal dori faqat maqsadli oqsil bilan bog'lanishi va uning xususiyatlarida qat'iy belgilangan o'zgarishlarga olib kelishi kerak. Ilgari dori-darmonlarni izlash juda ko'p miqdordagi birikmalarni sinovdan o'tkazish yo'li bilan amalga oshirildi, birinchi navbatda kerakli oqsil bilan o'zaro ta'sir qilish uchun in vitro, so'ngra toksiklik va boshqa nojo'ya ta'sirlar bo'yicha laboratoriya hayvonlarida, keyin esa klinik sinovlar allaqachon olib borildi. Albatta, bu vaqt va pulning katta sarmoyasi bilan bog'liq. Hozirgi vaqtda bioinformatika vositalari dori vositalarini izlashni faqat klinik sinovlar bosqichiga qisqartirishga imkon bermasa ham (bu BI sohasini rivojlantirish istiqboli), allaqachon dasturiy ta'minot (masalan, Hex, Argus) mavjud. Laboratoriya va Autodock) ma'lum bir moddaning maqsadli oqsilning faol joyiga bog'lanishini aniqlashga imkon beradi. Va buning natijasida bog'lanmaydigan moddalar testlardan chiqarib tashlanishi mumkin, bu esa nomzodlar ro'yxatini va qidirish uchun zarur bo'lgan vaqtni sezilarli darajada qisqartiradi.¹³