O‘zbekistоn respublikasi оliy va o‘rta maхsus ta’lim vazirligi z. T. Karabayeva
Download 5.6 Mb. Pdf ko'rish
|
|
4.3-rasm. Reaktiv metabolitlarning kimyoviy barqarorligi ksenobiotiklar
metobollashuvi vaqtida to‘qimalarga yetadigan zararni mahalliylashishiga ta’sir etadi. Makromolekulyar tanlov. Reaktiv metabolitlar ko‘p hollarda oqsillarga nisbatan DNK bilan farqli munosabatda bo‘ladi va barcha tarkibiy hujayralarga tartibsiz ravishda hujum qilmaydi. Reaktiv metabolitlar uchun afzal bo‘lgan makromolekulyar nishonlarni aniqlashda birlamchi toksik moddalar ta’sirida yuzaga keluvchi toksik reaktsiyalarni tushuntirishga yordam beradi. DNK ga uzoq muddat ta’sir etuvchi metabolitlar saraton va boshqa irsiy kasalliklarga sabab 90 bo‘ladi. Homiladorlik davrida DNK ga zarar yetkazuvchi metabolitlar embrion rivojlanishiga ta’sir ko‘rsatadi va bolalarda saraton kasalligini rivojlanish havfini keltirib chiqaradi, masalan, leykemiya kasalligini. Metabolit DNKga zarar yetkazishi natijasida genomdahi hujumlar ketma-ketligi qanday sodir bo‘ladi degan savol tug‘iladi. Genning zararlanishi oqibatida oqsil faoliyati buziladi va ferment tanqisligi yuzaga keladi. Bundan tashqari mutatsiya holati ham yuzaga kelib oqsillarning normal bo‘lmagan holatga olib keladi. Hujayra oqsillari bilan bog‘liq bo‘lgan metabolitlar ko‘p hollarda organ faoliyatining buzilishi bilan yoki allergiya qozg‘ovchi toksik reaktsiyalar bilan bog‘liq bo‘ladi. 17 Elektron hususiyatlar. Reaktiv metabolitlarning ko‘p qismi “elektrofil”lar bo‘ladi, bular elekrton-tanqis turlar bo‘lib, ular o‘z elektron qobiqlarini elektrodonor reagentlar (nukleofillar) bilan reaktsiyaga kirirshish orqali tiklaydi. Bunda asosan oqsillar nishonga olinadi, chunki oqsillar hujayrada joylashgan bo‘lib, aminokislota yon zanjirlarida elektron atomlarga boy. Ksnobiotiklar metabolizmida yuzaga keluvchi metabolitlar hujayra makromolekulalari bilan reaktsiyaga kirishishi davomida o‘zini “qattiq” va “yumshoq” elekrtofillardek tutadi. “Qattiq” elektrofillar ijobiy zaryadga ega bo‘lib, metabolit tizimida osonlik bilan joyini o‘zgartirmaydigan valent elektronlarga ega. “Yumshoq” elektrofillar esa qisman zaryadga ega va elektronlar esa metobollashuv orqali o‘z o‘rnini o‘zgartiradi. 18 Reaktiv metabolitning elektron hususiyatlarini bilish foydali, toksiklik holati nazariyasiga muvofiq yumshoq elektrofillar yumshoq nukleofillar bilan, qattiq elekrtrofillar esa qattiq nukleofillar bilan munosabatga kirishadi. Bu bizga nima uchun turli metabolitlar yoki oqsil yoki DNK ni afzal ko‘rishini tusunishga yordam beradi: odatda, yumshoq elektrofillar (masalan, metabolit N-аtsetil-p- ksinomin, paratsetamoldan tashkil topgan) asosan oqsillarga zarar yetkazadi va 17 Stachulski AV et al. The generation, detection, and effects of reactive drug metabolites. Med Res Rev. 2012. doi: 10.1002/med.21273 . Epub 2012 Okt 22. 18 Stepan AF et al. Structural alert/reactive metabolite concept as applied in medicinal chemistry to mitigate the risk of idiosynkratik drug toxicity: a perspective based on the critical examination of trends in the top 200 drugs marketed in the United States. Chem Res Toxikol. 2011;24:1345–410. 91 shu boisdan odatda organlarni zararlash holati bilan bog‘liq (masalan, gepatok- siklik, nefrotoksiklik), qattiq elektrofillar esa (masalan, diolepoksidlar, politsiklik aromatlashtirilgan uglevodorodlardan tashkil topgan) DNKga zarar yetkazish va saraton kasalligini keltirib chiqarish hususiyatiga ega. Download 5.6 Mb. Do'stlaringiz bilan baham: 
|