O‘zbekistоn respublikasi оliy va o‘rta maхsus ta’lim vazirligi z. T. Karabayeva
Download 5.6 Mb. Pdf ko'rish
|
|
8.2-rasm.. DNKdagi 4 azotli asoslarning nukleofil markazlari addukt hosil
qiluvchi elektrofillar uchun birlamchi maqsad hisoblanadi . Ayrim “qattiq” elektrofil reagentlar ham glukofosfat qatlamdagi fosfodiestr bog‘da joylashgan kislorod atomlariga hujum qiladi, shunga qaramay, bunday shikast kimyoviy mutagenezda unchalik katta rol o‘ynamaydi. Nukleofil markaz- ga ta’sirlovchi qanchalik kirib bora olishi ham uning elektrofil reagentlarga javob ta’sirini belgilaydi. Misol uchun, guanindagi N 7 qosh spiralning asosiy ariqcha- sida muhim o‘rinni egallab, shu qismga ta’sir ko‘rsatayotgan elektrofil reagentlar bilan ta’sirlashuvni kuchaytiradi. Teng ravishda nukleofil bo‘lishiga qaramay, adenindagi N 3 ta’sirlovchi kirib borishi qiyin bo‘lgan ikkilamchi ariqchada joylashgan. 1) Kanserogen moddalarning bioaktivlik yo‘llari. Ba’zi genotoksik kanse- rogenlarda DNK asosiga o‘z-o‘zidan bog‘lanishga yo‘l ochadigan ichki reaktivlik mavjud. Aksariyat kanserogenlarga esa biotransformatsiya fermentlarining metabolik ta’siri zarur bo‘ladi (3-bobda berilgan). Jigardagi metabolizm jarayonida qatnashuvchi yuzlab ksenobiotik fermentlardan qaysi biri genotoksik metabolitlarning hosil bo‘lishiga eng katta sababchi hisoblanadi? Bu oddiy qiziqish yuzasidan berilagan savol emas, chunki kanserogenning bioaktivlashishiga olib keladigan yo‘llarni bilish kimyoterapiyada sog‘lom to‘qimalarni kimyoviy zaharlanishdan himoya qilish strategiyasi loyihasini ishlab chiqishda yordam 193 beradi (masalan, odam to‘qimasida kechadi-gan kanserogen modda metabolizmining yo‘llarini CYP modullaydigan oziq-ovqatlar iste’mol qilish orqali o‘zgartirish). 2) DNK Adduktlar. Vaholanki, azotli asoslar DNK ning Uotson-Krik asos juftligini chatishtirish, ularga yetadigan kimyoviy zarar hujayralarda jiddiy oqibatlarga olib kelishi mumkin. Elektrofil reagentlar hamda DNK asoslari o‘rtasidagi reaksiyalardan paydo bo‘ladigan birikmalar “DNK adduktlari” deb ataladi va ularning hosil bo‘lishi genotoksik kanserogenlarning saraton keltirib chiqarishiga bosh asos bo‘ladi. 51 Odamdagi asosiy kanserogenlar hosil qilgan ayrim DNK adduktlari 8.3- rasmda ko‘rsatilgan. DNK dagi eng reaktiv asos bo‘lgan guanin, ekzogen va endogen genotoksikantlar ta’sirida addukt paydo bo‘lishida eng ko‘p ishtirok etadi (8.4-rasm). Individual DNK adduktlariga biologik javob ta’sir turlicha bo‘lganligi sabab, ularning toksikologik xususiyatlari ko‘p ilmiy izlanuvchilar e’tiborini o‘ziga jalb qilib kelgan. Ko‘p yillar davomida chuqur olib borilgan ilmiy izlanishlarning yetishmas- ligi sabab, spesifik adduktlarning mutagen xususiyatlari borasida aniq qat’iy xulo- saga kelinmagan edi. Hujayralarga, ularni mutatsiyaga skrining qilishdan avval, genotoksik kanserogenlar yoki reaktiv metabolitlar bilan ta’sir qilish orqali mutagen potensial borligini tasdiqlash mumkin. Ammo bunday tadbirlar kamdan- kam hollardagina individual adduktlardagi mutatsiya keltirib chiqaradi-gan ta’sirni aniqlay oladi. Hujayraning boshqa komponentlari (protein, RNK yoki lipidlar) ga yetadi- gan kimyoviy shikastlar bunday izlanishlarni yanada murakkablashtiradi. DNK sutemizuvchilar hujayrasining miqdor ko‘rsatkichi jihatidan, katta bo‘lmagan komponenti bo‘lganligi uchun, hujayralarni reaktiv kimyoviy modda bilan ta’sirlantirish oqibatida hujayraning boshqa komponentlariga shikast yetishi mumkin va bunda ko‘p hollarda sitotoksiklik albatta mutagenlikni kuzatishni 51 Doerge DR et al. DNA adducts derived from administration of acrylamide and glycidamide to mike and rats. Mutat Res. 2005;580:131–41. |
