Предмет и методы патологической физиологии. Общие принципы и типы медико-биологических экспериментов. Моделирование болезней и патологических процессов. Примеры моделей. Значение патофизиологии для клиники

Билет № 37
1.Повреждение лизосом и пероксисом.Митохондриальные болезни.
Лизосомальная мембрана весьма стабиль­на и не повреждается даже при наличии в ли-зосоме агрессивных энзимов, радикалов и кислой среды.
Но гипоксия, ацидоз, ра­диация, голодание, избыток и недостаток ви­таминов А, Е и D, ряд ядов (например, энд­токсины бактерий тифо-паратифозной группы) и многие другие факторы увеличивают проницаемость лизосомальных мембран.
При глубоком необратимом повреждении, некробиотические изменения в клетке всегда приводят к разрушению лизосом, что вызывает аутолиз клетки, неизбежный при некрозе.
Неперевариваемые остатки липидных мембран объектов ауто- и гетерофагии сохра­няются и подвергаются перекисному окисле­нию во вторичных лизосомах, давая коричне­во-желтый стабильный пигмент — липофус­цин, накопление которого ассоциируется с процессами атрофии или отдаленными по­следствиями обратимого повреждения клеток. Этот пигмент накапливается с возрастом и маркирует процессы старения.
Помимо липофусцина, в лизосомах фаго­цитов могут сохраняться (и довольно долго) различные неметаболизируемые частицы.
При некоторых наследственных энзимопатиях лизосомы неспособны переварить те или иные субстраты (гликозаминогликаны, липиды или их комплексы, гликоген и др.). Подобные болезни характеризуются как тезаурисмозы или «болезни накопления», поскольку непереваренные субстраты образуют в лизосомах стойкие включения. К лизосомолъным болезням относятся бо­лезни накопления липидов и гликолипидов (на­пример, наследственные ганглиозидозы — бо­лезнь Тея-Сакса и болезнь Зандхоффа, наслед­ственный галактоцереброзидоз — болезнь Краббе, наследственный сфинголипидоз — болезнь Ниманна-Пика), мукополисахаридозы (например, болезни Сан-Филиппо А. В, С и D — гепарансульфатозы, болезнь Моркио — ке-ратансульфатоз, болезнь Марото-Лами — дер-матансульфатоз), гликогеноз 2 типа (болезнь Помпе или дефицит кислой мальтазы). Клинические симптомы, как правило, касаются, главным образом, тех тканей, где в норме должен идти наиболее интенсивный лизосомальный гидролиз того или иного субстрата.
Длительное персистирование антигенов внутри макрофагов, лизосомы которых не за­вершили фагоцитоз, создает условия для раз­вития гиперергических реакций замедленно­го типа и формирования гранулем. Поэтому многие подоб­ные инфекции (туберкулез, бруцеллез, сифи­лис) сопровождаются гранулематозным вос­палением. Показано, что лизосомальные ан­тигены могут быть объектом образования аутоантител, способствующих цитолизу. Общей чертой таких заболеваний нередко является нарушение психомоторного развития и иммунитета, потому что среди загруженных субстратами клеток оказываются нейроны и макрофаги.
Пероксисомы выполняют в клетке ряд важ­ных функций, включая образование и инак­тивацию перекиси водорода, окисление жир­ных кислот до ацетилкоэнзима А, окисление мочевой кислоты.
Наследственный дефект, связанный с от­сутствием пероксисом, абсолютно смертелен и приводит к гибели новорожденных через не­сколько месяцев при явлениях иммунодефи­цита и гипоксии.
Пероксисомы обеспечивают кислородзависимый бактерицидный эффект при фагоци­тозе. Во время повреждения клетки альтера­ция пероксисом способствует процессам об­разования свободных радикалов. Нарушение утилизации жирных кислот позволяет этим субстратам формировать в цитоплазме детер­генты, что способствует омылению клетки и разрушению ее мембран.
При массовом разрушении клеток и их ядер, например, при синдроме длительного раздавливания, из пуриновых оснований в организме образуется значительное количе­ство мочевой кислоты. Интенсивная работа уратоксидазы в пероксисомах приводит к ос­вобождению значительного количества актив­ных кислородных радикалов, что способству­ет вторичному повреждению клеток.