Узбекистон республикаси согликни саклаш вазирлиги тиббий таълимни ривожлантириш маркази андижон давлат тиббиёт институти

ОИВ-инфекциясининг патогенези
Одам организмидаги хар кандай хужайрани ИТВ вируси билан зарарланиш жараёнини куйидаги боскичларга ажратиш мумкин.
1. Вируснинг рецепцияси – вирионнинг хужайра юзаси (кобиги) билан богланиши.
2. Пенетрация – вирус ва хужайра мембраналарининг кушилиб кетиши окибатида вируснинг хужайра ичига кириши.
3. Вируснинг геноми РНКси ва нуклеоидининг озод булиши;
4. Вирус геномининг хужайра геномига интеграцияси;
5. Инфекциянинг яширин даври – провирус ДНКси хужайра геноми билан интеграцияда булсада, аммо вирус генларининг транскрипцияси ва трансляцияси йук, вирус антигенлари экспрессияси кузатилмайди. Демак инфекциянинг ушбу боскичида иммунологик усуллар билан уни аниклаш мумкин эмас.
6. Провирус ДНКсида транскрипция жараёнининг фаоллашуви ва вирус оксилларининг трасляцияси.
7. Морфогенез – вируснинг барча компонентларининг катта микдорда ишлаб чикарилиши ва улардан янги вирионларнинг шаклланиши, вирусларнинг фаол репликацияси.
8. Вирионларнинг хужайин – хужайрадан ташкарига ажралиб чикиши.
Цитопатоген таъсир этиш самараси.
ИТВ вирусининг хужайра ичига киришининг бир канча йуллари мавжуд.
1. Хужайра-нишонлар мембранасидаги СД4 молекуласи билан рецепция килиш оркали.
2. ИТВнинг вирусга карши антитаначалар билан комплексининг хужайра-нишонлар рецептори иммуноглобулини F_с фрагменти билан рецепцияси оркали.
3. ИТВ геномининг хужайра ичига псевдовирус куринишида (яъни бошка турдаги вируснинг кобиги ичига ИТВ геноми жойлашган) кириши.
4. ИТВнинг гамма-интерферон билан комплексининг гамма-интерферонга рецепторлари мавжуд булган хужайралар ичига кириши.
5. ИТВнинг В-лимфоцитлар ичига кириши – бунинг молекуляр механизмлари аникланмаган.
Хужайра-нишонлар
Хозирги кунда ИТВнинг куйидаги хужайраларни бевосита зарарлаши аникланган:
А. Кон тизимидаги хужайралар
1. Т₄-лимфоцитлар (хелперлар) индукторлар, эффекторлар
2. Т₈-Т₄-периферик лимфоцитлар
3. Дендрит хужайралари ва уларнинг балогатга етмаган авлодлари – Лангерганс хужайралари
4. Моноцитлар (тукима макрофаглари)
5. Эозинофиллар
6. Мегакариоцитлар
7. Тимоцитлар
8. В-лимфоцитлар
В. Асаб тизими хужайралари
1. Нейронлар
2. Микроглия (макрофаг)
3. Астроцитлар
4. Миянинг фибробластсимон хужайралари («ВТ»)
5. Кон томирлари эндотелий каватининг хужайралари
6. Олигодендроцитлар
С. Овкат хазм килиш тизимидаги хужайралар
1. Ичакларнинг эпителий хужайралари
2. М-хужайралар
Д. Бошка хужайралар
1. Йулдошнинг хорионтрофобласт хужайралари
2. Сперматозоидлар
3. Кундаланг-таргил мускул хужайралари
Касаллик янги пайдо булган дастлабки даврларда ИТВнинг Т₄-лимфоцитларга тропизми мавжудлиги аниклангач бу инфекция факат иммун тизимини зарарлайди деган фаразлар мавжуд эди. Аммо кейинчалик утказилган текширишлар бу вирус организмдаги жуда куп хужайраларни бевосита зарарлаши аникланди. Булардан энг асосийларини куриб чикамиз.
1.Дендрит хужайралар – уларнинг улчами лимфоцитлардан ва макрофаглардан катта. Бу хужайралар терида, шиллик каватларда жойлашган, конда циркуляция килаётган кисми эса ундаги ядро тутувчи хужайраларнинг 1% ни ташкил килади. Дендрит хужайралар бегона антигенларни Т-лимфоцитларга таништириш вазифасини бажаради ва бу ишни улар макрофагларга нисбатан 100 маротаба самаралирок бажаради. Бу хужайралар терига, шиллик каватларга ва конга тушган бегона антигенларни биринчи булиб кутиб олиб, лимфоид аъзоларга миграция килади ва уларни лимфоцитларга таништиради. Текширишлар шуни курсатдики дендрит хужайралар узида Т₄-лимфоцитларга нисбатан 30 марта куп, макрофагларга нисбатан эса 100 марта куп ИТВ тутадилар. Дендрит хужайралар кондаги ядро тутувчи хужайраларнинг 1 %ни ташкил килсада, кондаги мононуклеар хужайралар (Т₄-лимфоцитлар, моноцитлар, эозинофиллар, мегокариоцитлар ва х.к) томонидан ишлаб чикарилаётган барча ИТВларнинг 80% ни улар ишлаб чикарадилар. Вирусларнинг ишлаб чикарилиши жараёнида дендрит хужайралари дархол халок булмайди. Юкорида санаб утилганлардан маълум булдики, дендрит хужайралар ОИВ-инфекцияси патогенезида жуда катта урин эгаллайди.
2. Т₄-лимфоцитларнинг физиологик функцияси индукторлик хамда эффекторликдан иборатдир. ИТВ Т₄-лимфоцитларга цитопатоген таъсир килади (цитолитик). Лаборатория текширишлари натижасида аникландики Т₄-лимфоцитлар културасига вируслар билан зарарланган материал кушилганда хужайра цитоплазмасида 2 соатдан кейин Southernblot. усулида текширилганда вируснинг чизикли жойлашган ДНКси аникланган, яъни вирус шу вакт ичида хужайра ичига кириб, кобигидан чикиб РНК геномини аксинча транскриптаза килиб ДНК хосил килган. ИТВнинг СД4 рецепторига эга булган Т₄-лимфоцит хужайраси ичига кириш жараёнининг биохимик механизми шундан иборатки СД4 молекуласи унга ИТВ рецепция килгач фосфорланиш жараёни кузатилади. Бу жараён хужайра протеинкиназа С си томонидан катализланади. ИТВнинг рецепция учун СД4 молекуласини узи учун махсус рецептор сифатида танлашининг сабаби шундаки, вирус кобигидаги gp120 оксили СД4 молекуласи билан бевосита богланиш хусусиятига эга, бу спецификдир. Вируснинг gp120 оксили хужайранинг СД4 рецептори билан боглангач СД4 молекуласининг цитоплазматик участкасида тезда фосфорланиш кузатилади, бу жараён хужайра протеиназаси билан катализланади. 2 соатдан кейин хужайра цитоплазмасида чизикли шаклдаги провирус ДНКси аникланади, 6 соатдан кейин эса вирус ДНКсининг халкасимон шакли аникланади, яъни вирус геномининг хужайра геномига интеграцияси якунланади. Шу вактдан бошлаб инфекциянинг латент боскичи бошланади. Вирус уз антигенлари билан хозирча иммун тизимини «китикламайди», демак вирусга нисбатан махсус антитела ишлаб чикариш куринишидаги иммун жавоб йук ва сенсибилизацияланган лимфоцитлар йук. Юкорида айтилган латент инфекция тушунчаси факатгина алохида олинган битта хужайра учун тегишли, бутун организм учун эмас. Организм учун инфекциянинг бу даври «инкубацион» давр деб аталади. Организм микёсида купгина омиллар таъсир килиб вируснинг латент геномини фаоллаштириб, вируслар экспрессиясига олиб келиши мумкин. Бундай омиллар булиб бошка вируслар ва бактериал инфекциялар, глюкокортикоид гормонларнинг микдорининг ортиши, гипертермия, ультрафиолет нурлари ва бошкалар хисобланади. Анти СД4 антитаначалар билан иммунофлюоресцент ва иммуногистохимик текшириш усуллари натижасида аникландики СД4 молекулалари факат Т₄-лимфоцитлардагина эмас, балки дендрит хужайраларда, моноцитларда (макрофагларда), нейронларда, эозинофилларда, мегакариоцитларда, сперматозоидларда ва бошка катор хужайраларда хам экспрессияланган.
3. Моноцитлар (макрофаглар) – бу хужайраларни образли килиб ИТВга нисбатан «Троян оти» деб атаганлар. Моноцит хужайрасининг ташки мембранасида СД4 молекуласи 10 баробар кам булгани билан, цитоплазма ичида уларнинг микдори юкори. Янги хосил булган вирионлар хужайра ичидан ташкарига чикиши хужайрага цитонекротик таъсир килмайди. Уз навбатида моноцитларнинг лизосомал аппарати вирионларга парчаловчи таъсир этмайди.
4. Эозинофиллар – донадор лейкоцитлар булиб, ацидофил гранулалар тутади, бу хужайралар асосан ташки мухит билан чегарадош булган тукималарда жойлашган: нафас, гастроинтестинал, генитоуринар тизимларда. Эозинофлларнинг плазматик мембранасида СД4 антигенлари экспрессияланган, шунинг учун улар хам ИТВнинг юзасидаги gp 120 оксили билан худди Т₄-лимфоцитлар каби осон богланадилар.
5. Мегакариоцитлар – тромбоцитлардан аввалги хужайралар булиб, уларнинг 25%ида СД4 антигенлари экспрессияланган, бу эса уларнинг ИТВ билан бевосита зарарланишига сабаб булади. Бу холат ОИТСдаги тромбоцитопениянинг келиб чикиш механизмини (патогенезини) тушунтириб беради.
6. Тимоцитлар – тимус лимфоцитлари, булар периферик Т₄-лимфоцитларга нисбатан кучлирок зарарланадилар ва ИТВни купрок ишлаб чикарадилар. Айникса тимоцитлардан бир вактнинг узида СД4 ва СД8 антигенларини экспрессия килган хужайралари ИТВ билан купрок зарарланади. Бундан келиб чикадики, тимус ОИТС патогенезида, айникса болаларда мухим рол уйнайди. Биринчидан у ИТВ ишлаб чикарувчи юкори самарадорли «реактор» сифатида номоён булади, иккинчидан тимусда нормал физиологик регенерация мавжуд эмас.
7. В-лимфоцитлар. Хозирги вактда ИТВни В-лимфоцитларни зарарлаши маълум. Бунда ИТВ Эпштейн-Барр вируси билан коинфекция куринишида зарарласа, инфекция цитонекрозга олиб келиши маълум, акс холда инфекция латент ёки секин кечувчи характерда булади. ИТВнинг В-лимфоцитларга кириш механизми (уларда СД4 антигенлари йук) хозирча номаълум.
8. Нейронлар. Организмдаги ОИВ-инфекциясининг энг эрта муддатлариданок ИТВ гематоэнцефалит барьердан утади ва нейронларни бевосита зарарлайди. ОИВ билан касалликнинг латент давридаёк 90% дан ортик беморларда асаб тизимида у ёки бу усулда текширилганда ИТВ аникланади. Вируслар 33-38% нейронларни халок булишга олиб келади, бунда биринчи навбатда йирик нейронлар халок булади. Мияда ИТВ нейронлардан ташкари макрофагларни, кон-томир капиллярларини, эдителий хужайраларини, астроцитларни, миянинг фибробластсимон хужайраларини ва олигодендроцитларни бевосита зарарлайди. Вирусларнинг нейронларда репликация килиши нихоятда заиф, уни дексаметазон ёки бутират натрий ёрдамида индукция килиш (кучайтириш) мумкин. Нейронларда цитолиз кузатилмайди, синтиций хосил булмайди.
9. Йулдош тукимасининг ИТВ билан зарарланиши, хорионтрофобласт хужайралари хамда кон-томирлари эндотелий хужайраларини СД4 антигени экспрессияси билан изохланади. Эксприментда йулдош тукимаси вирус билан жуда осон зарарланади, демак организмда хам вирус йулдошни зарарлайди. Аммо бемор аёллардан тугилган чакалокларнинг 2/3 кисми соглом (вирус билан зарарланмаган) эканлиги ажабланарли холдир.
10. Сперматозоидларда СД4 рецептори аникланган, у мембранасида HLA-DL молекуласини тутувчи хужайраларни фаоллаштирувчи функцияни бажаради. Бундай хужайралар аёлларнинг репрадуктив тизимида купчиликни ташкил килади: кин эпителийсида ва бачадон буйнида, эндометрияда, фаллопий трубасида ва тухум хужайраларида. Сперматозоид узаро таъсир туфайли уларни фаоллаштиради. Сперматозоидлар узларида ИТВ саклаган холда юкорида санаб утилган хужайралар билан хам вирусни якин контактга олиб келади (яъни зарарланишига).
Нишон хужайраларда жойлашган вирус геномини фаоллашуви натижасида вируслар экспрессияси транскрипцияси ва трансляцияси кучаяди. Бу куйидаги холларда юзага чикади:
1. Специфик антигенлар таъсирида
2. Т-лимфоцитларнинг митогенлари таъсирида
3. Цитокинлар таъсирида
4. Бир вактнинг узида бошка вирусли инфекциялар билан зарарланганда (цитомегаловирус, герпес вируслар, аденовируслар, Эпштейн-Барр вируси).
5. Усмалар некрози омили (TNF), IL-6 (интерлейкин-6), РМА (форболмиристат-ацетат). Бу санаб утилган омиллар моноцитларда вирус экспрессиясини кучайтиради.
6. Бактериал иммуномодуляторлар таъсирида.
7. Глюкокортикоид гормонлар таъсирида.
8. Гипертермия таъсирида.
9. Ультрафиолет нурлар таъсирида.
Инфекция юккан дастлабки даврларда беморлардан ИТВни заиф репликация килувчи штамлари ажратиб олинади, аммо касаллик вакти узоклашиб борган сари ИТВнинг кучли репликация килувчи штамлари ажратилади.