O‘zbekistоn respublikasi оliy va o‘rta maхsus ta’lim vazirligi z. T. Karabayeva
Download 5.6 Mb. Pdf ko'rish
|
|
3. Peroksisom proliferator retseptorlari. AhR ning kashf etilishidan ko‘p
o‘tmay, peroksisom proliferatorlar deb ataluvchi kimyoviy moddalar ta’sirida faollashadigan yana bir o‘xshash kseno-biotik retseptorlari sinfi aniqlandi. Bu ksenobiotiklar lipidlar, peroksidlar va xolesterin metabolizmida ishtirok etadigan muhim hujayraosti organoidlar bo‘lgan jigar hujayralarida peroksisomalarning o‘lchami va sonini oshirish xususiyatiga ega. Bu katta oila tarkibiga lipid miqdorini kamaytiradigan preparatlar (masalan, xlofibratga o‘xshagan tolasimon oksidlar), xlorlangan erituvchilar (masalan, trixloretilen) va ftalat plastifikatorlari (DEHP, di-2-etileksil ftalat) kiradi. DEHP ning odam organizmiga ko‘rsatadigan ta’siri katta munozaraga sabab bo‘ldi, chunki DEHP tibbiyotda foydalaniladigan va iste’moldagi ayrim mahsulotlarni ishlab chiqarishda keng ishlatiladigan plastifikator hisoblanadi (polivinilxlorid (PVC) polimerlariga egiluvchanligini oshirish uchun qo‘shiladi). Undan foydalanish ko‘pincha bahslarga sabab bo‘ladi, chunki tarkibida DEHP mavjud bo‘lgan jarrohlik naychasi neonatal bo‘linmada parvarish qilinadigan yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda bir qator zaharlanish holatlariga olib keladi, degan qarashlar uchraydi. DEHP ning kemiruvchilar jigarida saratonni keltirib chiqari- shi aniqlanganidan so‘ng, “balki ko‘p uchraydigan bu modda jigarda sezdirmas- 117 dan saraton kasalligini rivojlantirib borishi mumkindir” degan taxmin paydo bo‘ldi va peroksisom proliferatorlarga nisbatan e’tibor kuchayib ketdi. 26 Biroq olimlar peroksisom proliferatorlar uchun hujayraviy retseptor vazifasini bajaradigan yadro retseptorlari guruhi – PPAR lar (peroksisom proliferator faol- lashtirgan retseptorlar) borligini aniqlashgach, xavotir ancha kamaydi. Bu retseptorlar oilasining vakillaridan biri, PPAR α ayniqsa olimlarning e’tiborini tortdi, chunki DEHP ta’siriga uchragan kemiruvchilarda saraton rivojlanishini “stimullaydi” (PPAR α geni olib tashlangan sichqonlar DEHP induksiyalagan o‘smalarga chidamli bo‘ladi). PPAR α ning faollashuvi lipidlar metabolizmida ishtirok etadigan (lekin, odam organizmidagi ksenobiotik meta- bolizmida emas) CYP izoformasi – CYP4A1 ning ta’sirini kuchli induksiyalaydi. Keyinchalik olib borilgan izlanishlar shuni aniqladiki, odam organizmida funksional PPAR α bo‘lganida, DNK ning uchinchi oqimi signallari va PPAR α faollashuvidan keyingi hujayradagi o‘zgarishlar odam organizmi bilan kemiruvchilarda sezilarli farq qiladi. Sichqon va kalamush jigar hujayralaridan farqli ravishda, DEHP ning faollashuvi odam jigarida hujayralarning ko‘payi- shini stimullamaydi. Bundan odam jigari kemiruvchilarnikiga qaraganda DEHP kanserogeneziga nisbatan kamroq ta’sirchan, degan fikrni bildirish mumkin. Mitogenezni faollashtirib yuborish, odatda, shunday nomlanuvchi geno- toksik bo‘lmagan kanserogenlarning umumiy xususiyati hisoblanadi (8-bob, 8.5.2 qism). Vaholanki, DEHP PPAR α ta’sir ko‘rsatayotgan jigar hujayralarida mito- gen qobiliyatga ega emas ekan, bu DEHP odam organizmida genotoksik bo‘lma- gan jigar kanserogeni sifatida harakatlanadi, degan xavotirni ancha kamaytirdi. Bunday ehtimol darajasining kamayishi bilan olimlar izlanishlarini ancha dolzarb bo‘lgan masalalarga, masalan, jigardan boshqa to‘qimalarda DEHP keltirib chiqaradigan o‘smaning rivojlanib borishiga qaratdi. Bu kabi masalalar hali to‘liq o‘rganib bo‘linmas ekan, DEHP toksikologiyasi ham ochiq mavzuligicha qoladi. 26 Sporn MB, Liby KT. NRF2 and cancer: the good, the bad and the importance of context. Nat Rev cancer. 2012;12:564–71. |
