O‘zbekistоn respublikasi оliy va o‘rta maхsus ta’lim vazirligi z. T. Karabayeva
Moslashuv toksikodinamik reaksiyalar
Download 5.6 Mb. Pdf ko'rish
|
|
5.2. Moslashuv toksikodinamik reaksiyalar 4-bobda elektrofil metabolitlarning hujayra shikastlanishini induksiyalash yo‘llari bilan tanishib chiqqan edik. Ularning zararlash xususiyati ortidagi mexanizm yadroning biologik funksiyalarini buzuvchi adduktlar hosil qilib, hujayra makromolekulalariga hujum qilishni ko‘zda tutardi. Bu kashfiyotlar bilan bir qatorda, toksikologlar hujayraning elektrofillarga reaksiyasini o‘rga- nishda molekular asboblardan foydalanish chog‘ida shuni aniqlashdiki, hujayra- 123 lar bu zaharli birikmalarga nisbatan butunlay himoyasiz emas ekan. mRNK gen transkriptlaridagi o‘zgarishlarni o‘rganishda mikrochip texnologiyalaridan foyda- lanish shuni ko‘rsatdiki, hujayralar kimyoviy zaharga qarshi kurashish uchun yuzlab genlar ishtirokida keng sitohimoya reaksiyalarni ishga tushiradi. Umumiy qilib aytganda, bu o‘zgarishlar toksikantlarning toksikodinamik ta’siriga hujayralarning qarshi kurashish uchun qaratilgan harakatlaridir va ularning toksikokinetik holatini o‘zgartirish nazarda tutilmaydi (masalan, parent birikmaning hujayraichi konsentratsiyalarini pasaytirish). Hujayraning reaktiv kimyoviy moddalar toksikodinamik ta’sirlariga qarshi yo‘naltiradigan asosiy reaksiyalari haqida quyida qisqacha to‘xtalib o‘tamiz. Shuni yodda tutish lozimki, ayrim hollarda reaktiv metabolitlarga qarshi muayyan moslashuv reaksiyalari hujayra funksiyasiga shikast yetkazishi mumkin, boshqa hollarda esa ular faqat ijobiy – sitohimoya vazifasini bajaradi. Buni farqlash ba’zan mushkul. Bu holat ayniqsa, Nrf2 va NFκB transkriptsiya faktorlarida ko‘rinadi. Bundan tashqari, elektrofillar ta’siriga uchraganda DNK shikastlanishini to‘g‘irlashga qaratilgan o‘tish yo‘llari haqida 8-bobda bilib olishingiz mumkin bo‘ladi. 1. Issiqlik shoki reaksiyasi. Elektrofillarning oqsillar bilan reaksiyalashuvi natijasida adduktlar paydo bo‘ladi va ular donador bo‘lmagan oqsilni va odatda oqsil strukturasi ichida ko‘milib ketgan zanjir hamda domenlarning ochilishini stimullaydi. Doimiy ravishda nishon oqsilga bog‘lanadigan yordamchi oqsillarga moyillikni kamaytirish orqali, bunday o‘zgarishlar u bilan odatda o‘zaro ta’sirlashadigan oqsillar to‘plamini buzadi. Zich bo‘lgan hujayra ichki qismida yangi ta’sirlangan gidrofob domenlar xuddi Velkro patchalari singari harakatlanadi, oqsillar uchun “yopishqoq” yuza hosil qiladi va oqsilning to‘planishi hamda agregatsiyaga undaydi. Nazoratdan tashqaridagi oqsil agregatsiyasi turli metabolik yo‘llarda oqsilning funksiyalarini ishdan chiqarar ekan, hujayralar, issiqlik shokiga olib keladigan hamroh oqsillarini mobillashtirish orqali, oqsilni shikastlovchi ta’sir-larga qarshi kurashadi. 28 28 West JD, Marnett LJ. Endogenous reactive intermediates as modulators of cell signaling and cell death. Chem Res Toxicol. 2006;19:173–94. 124 Ilk marta drozofila so‘lak bezlarida harorat ko‘tarilishiga nisbatan reaksiya sifatida aniqlangandi, hozirda ham davom etayotgan izlanishlar shuni ko‘rsatdiki, issiqlik shoki hujayra duchor bo‘lgan turli ta’sirlar (oksidant va elektrofillar ta’siri) ga javob reaksiyasi ekan. Alkogolga ruju qo‘ygan odamlar jigarini himoya qilishda issiqlik shokining roli juda ham muhim, shunga qaramay alkogoldagi xavfli metabolit oshirib yuborgan atsetaldegidga qaratilgan o‘xshash transkriptsiya issiqlik shoki reaksiyalari boshqa elektrofil birikmalarga qarshi yo‘nalgan. Issiqlik shoki reaksiyasining eng muhim jihati bu – ko‘p issiqlik shoki oqsillarining boshqariladigan ta’siri va mobilizatsiyalanishidir. Bu oqsillar oilasi (Hsp lar) ga odam genomidagi qariyb 100 a’zo oqsil kiradi. Bu oqsillar odatda notog‘ri o‘ralgan va tabiiy strukturasi buzilgan oqsillarni qayta joylashtirish xususiyatiga ega. Hujayraichi Hsp ning keskin mobilizatsiyalanishi keng ko‘lamdagi proteotoksik ta’sirlarga reaksiya hisoblanadi. Ko‘p Hsp lar hujayradagi birorta oqsilni qayta tiklashdan ko‘ra, muayyan substratlarni ma’qul ko‘radi. Hamma- sidan qizig‘i, muayyan Hsp oilasi vakilining qanday substratlar bilan ta’sirlashi- shini aniqlash. Bunday substrat tanlash nima uchun aynan ma’lum bir Hsp ba’zi bir toksikantlarga qarshi reaksiya berishda boshqalarga qaraganda muhimroq o‘rin tutishini tushuntirib beradi (masalan, Hsp110 etanoldan zaharlanishni to‘xtatishga yordam beradi, lekin og‘ir metallarga qarshi himoyada unchalik katta rol o‘ynamaydi). Asosiy odam Hsp lariga yana Hsp 90, -70, -60, -40, -27 va -10 larni kiritish mumkin. Bularning barchasi hujayraning muayyan qismida bajaradigan muayyan vazifasiga ko‘ra joylashgan. Masalan, Hsp90 olimlarning e’tiborini ko‘p tortadi, chunki yangi yaratilgan saratonga qarshi dorilar uning vazifasi doirasiga kiradi. Hsp90 kichik oilaga mansub; bu oilaga TRAP (mitoxondriyada) va GRP-94 (endoplazmatik to‘rda) kabi izoformalar kiradi. Hsp70 kimyoviy zaharlanishda muayyan ahamiyatga ega. U hujayralarni apoptotik o‘limdan himoya qiladi. Issiqlik shokining faollashuvi borasidagi klassik gipotezaga ko‘ra, elektrofil va boshqa proteotoksik ta’sirlar mobaynida, odatda HSF-1 (issiqlik shoki faktori 1) ni bog‘laydigan Hsp lar oqsildagi 125 shikastlanishni tanlab olishlari uchun chiqariladi. Ozod bo‘lgan HSF yadroga boradi va trimerlanish hamda giperfosforlanishdan o‘tadi. Hsp ta’sirining o‘shishi natijasida Hsp ning soni ham odatda oshadi (1-2 % dan 6% gacha). Hsp ning haddan oshiq ta’sir ko‘rsatishi bir qancha toksikantlarga uchrash bilan birga kechgani sabab, bu xususiyat parent birikmaning enzimatik jarayonida hosil bo‘ladigan reaktiv metabolitlar ta’siriga hujayralarning qarshi kurashishga harakatini ifodalaydi. Reaktiv kislorodli birikmalar (ROS) larni ishlab chiqarish ayrim kseno- biotiklarning prooksidant xususiyatlari yoki ularning immun hujayralari tomoni- dan ROS ni faollashtirish qobiliyati sabab turli toksik jarayonlar bilan kechadi. 3. ER (endoplazmatik to‘r) bosim reaksiyasi. ER bosim arafasida hujayralar “donador bo‘lmagan oqsil reaksiyasi” (UPR) deb nomlanadigan sito himoyaviy reaksiyalarni oshiradi. Uning biologik ahamiyatini bir so‘z bilan aytganda, UPR bosimdagi hujayralarga foyda keltiradi. Birinchidan, ER bosimni aniqlovchi bir qancha oqsil sensorlar tufayli hujayralar ER ning eng asosiy komponentlari (BiP/GRP78) chiqishini tezlashtiradigan transkriptsiya reaksiyalarini faollashtira oladi. Bu komponentlar sonining ortishi ER ning kengayishiga hamda hujayralarga og‘ir yuk bo‘lgan donador bo‘lmagan oqsillarni yengishga yordam beradi. UPR davomida boradigan boshqa hujayraviy jarayonlarga ribosomalar tomonidan muhim bo‘lmagan oqsil sintezining amalga oshirilishining to‘xtashi, hujayra ko‘payishini to‘xtatib turish maqsadida hujayra aylanishining vaqtincha to‘xtashi. Shuni yodda tutish zarurki, UPR da “xavfsizlik klapani” ham bor – donador bo‘lmagan oqsillar bilan kurashish qobiliyati zo‘riqib ketganida, haddan tashqari jiddiy shikastlangan hujayralarda apoptoz boshlanadi. To‘qimalar og‘ri hujayralarning rivojlanib ketishiga yo‘l qo‘ygandan ko‘ra hujayralarning nobud bo‘lishini ko‘rishni ma’qul ko‘radi. UPR ning turli ksenobiotiklar ta’sirida to‘qimalarda faollashishining aniqlanishi ER bosimning bir qator kimyoviy induksiyalangan toksik sindromlarga sababchi bo‘lishini ko‘rsatdi. ER boshchiligida donador bo‘lmagan oqsillarning yig‘ilishi bitta emas, uchta bosimga qarshi reaktiv bZIP transkriptsiya faktorlarining yadro faoliyatini 126 jadallashtiradi: 4-faollashtiuvchi transkriptsiya faktori (ATF4), X-quti bog‘lovchi oqsil 1 (XBP1) va ATF6. Bulardan har birining faollashuvi ER da avvaldan mavjud muayyan signal yuborish yo‘li orqali amalga oshadi va hammasi yadroga keladi. UPR ning har bir tarmog‘i ER membranasidagi muayyan signal beruvchi molekula bilan boshlanadi: IRE1 (inositol talab qiluvchi enzim -1), PERK hamda ATF6 (6-faollashtiruvchi transkriptsiya faktori). 4. NFκB reaksiyasi. O‘z ichiga qator κB yadro faktorlari (NFκB) oilasi vakillarini qamrab olgan keng transkriptsion faollashtiruvchi tizim turli bosimlarning ta’sirida qoladi (masalan, toksik ksenobiotiklar, erkin radikallar, mikrobial patogenlar, yallig‘lanish sitokinlari, forbolning murakkab efirlari va kalsiyni yemiradigan vositalar). Bu oqsillar dimer shaklda sitozol tarkibida bo‘ladi, odamalarda eng ko‘p bo‘ladigan geterodimer – aP65 va a p50 subunit. NFκB faoliyati ortidagi mexanizm ancha murakkab, ham kanon, ham kanon bo‘lmagan o‘tkazish yo‘llari mavjud. NFκB asosan transkriptsion tinch va jim holatda bo‘ladi, chunki IκB (κB ingibitori) bilan sitozolik asotsiatsiyada bo‘ladi (5.2-rasm). Download 5.6 Mb. Do'stlaringiz bilan baham: 
|