O‘zbekistоn respublikasi оliy va o‘rta maхsus ta’lim vazirligi z. T. Karabayeva
Toksikokinetik moslashuv reaksiyalar
Download 5.6 Mb. Pdf ko'rish
|
|
5.1. Toksikokinetik moslashuv reaksiyalar Ksenobiotiklar hujumiga qayta-qayta yo‘liqqan organizm uning toksiko- kinetik ta’sirini toksikant so‘rilishini kamaytirish, uning tarqalishini cheklash, metabolizm jarayonini kuchaytirish yoki metabolit va parent birikmalarning chiqarib yuborilishini tezlashtirish bilan o‘zgartirishi mumkin. Bu jarayonlarni faollashtira olish organizmga kirib olgan ksenobiotiklarni aniqlaydigan va bundan tashqari, toksikantni organizmdan butunlay yo‘q qilib yuborish jarayoni- ni tezlashtiradigan transkriptsion reaksiyalarni kuchaytiruvchi sensorlarning mavjudligiga bog‘liqdir. Ilmiy izlanish qaytalangan zaharlanishda hujayraning ksenobiotiklarni parchalash qobiliyati oshganidagi mexanizmlarga qaratilgan bo‘lsada, shu o‘zga- 110 rishlarga olib keladigan ayni sezuvchan sistemalar bir vaqtning o‘zida kseno- biotiklarning so‘rilishi, tarqalishi va yo‘q qilinishini boshqarib turadigan membrana tashuvchilari sonini keskin oshiradi (apregulyatsiya – hujayra restsep- torlari sonini oshirish). Bunday kompleks ta’sir biologik qurilish nuqtayi nazari- dan ma’noga ega, ya’ni agar ksenobiotiklarni butunlay chiqarib yuborish qobiliyati ham oshsa, organizmda metabolit shakllanishida boradigan davomli o‘sish potensial kontroproduktiv bo‘ladi. 1. CYP 450 induksiyasi. Jigar va boshqa to‘qimalarning ksenobiotiklarni parchalash qobiliyati odamning ovqatlanish tartibiga, yoshiga, tamaki chekishi va giyohvand modda ta’siriga bog‘liq bo‘ladi. Molekular qatlamda, uzoq davom etadigan ksenobiotik ta’siri individual CYP larning darajasini “induksiya” hodisasi orqali oshirib yuboradi. Bunday yuqori darajadagi oksidlash-biotransformatsiya qobiliyati ksenobiotikni organizmdan yo‘q qilishni tezlashtirgani sabab, odatda, xavfli emas. Shunday bo‘lsada, agar toksikantlar CYP o‘tish yo‘llari orqali ko‘p zahar kiritsa, bu shikastlanish holatlariga olib kelishi mumkin. 23 CYP induksiyalanishi dorilar bilan davolash jarayoniga ham o‘z ta’sirini ko‘rsatadi. Ya’ni turli dorilarni bir vaqtda birga qabul qilayotgan bemorlarda CYP induksiyalanishi dorilarning o‘zaro ta’sirlashuvi holatining kelib chiqishiga bosh sababchi bo‘ladi. Dori preparatlarining qondagi konsentratsiyasi jigarning qonni tozalash funksiyasi jadallashgani hisobiga tushib ketishi va oqibatda CYP induksiyalanishi dori beradigan ta’sirni pasaytirib yuborishi mumkin. Yangi CYP oqsillari sintezi uchun ma’lum vaqt zarur bo‘lgani bois, CYP induktorlari sabab kelib chiqqan klinik muammo belgilari kamida 1 hafta o‘tib namoyon bo‘ladi (ya’ni avval davolangan bemor davolanishni qo‘shimcha dori bilan qayta boshlaganidan so‘ng). Bu holat CYP ingibitsiyalanishi keltirib chiqaradigan dorilarning o‘zaro ta’sirlashuviga aks o‘laroq ancha tez belgi beradi. CYP induksiyalanishi 1950-yillarda barbiturat gipnosedativ (tinchlantiruvchi) preparatlarini uyqu dori sifatida qabul qilish holati ko‘payib ketgan davrda 23 Agostinis P, Afshin S, editors. Endoplasmic reticulum stress in health and disease. Dordrecht: Springer Science and Business Media; 2012. 111 aniqlangandi. Preparat boshida yaxshi ta’sir qilgan bo‘lsada, aksariyat bemorlar uni qayta-qayta qabul qilganda, samara bermay qo‘yganini yoki doriga o‘rganib qolish holati paydo bo‘lganini ta’kidlashgan. Hayvonlar ustida olib borilgan ilmiy laboratoriya tekshiruvlari bunday barbituratlarga o‘rganib qolishning tub sabablarini o‘rganildi, bunda umumiy jigar CYP ning to‘rt barobar oshirilganligi bu dorining uzoq vaqt davomidagi iste’molidan keyin aniqlangan. Vaholanki, barbituratlar ancha tez metabolizmga uchrar ekan, demak, tinchlantiruvchi ta’sir ko‘rsatishi uchun dozani oshirish zarur bo‘ladi. Bu esa, shubhasiz, doriga ko‘nikib qolishga sabab bo‘ladi. Bu kashfiyotlardan so‘ng barbiturat preparatlarining obro‘si sezilarli darajada tushib ketdi. To‘qimalarda CYP induksiyalanishini aniqlash usullari dastlab an’anaviy bo‘lgan umumiy CYP ni hisoblash jarayoniga bog‘liq bo‘lgan. Barbiturat qabul qilgan hayvonlar jigaridagi “umumiy CYP” ni hisoblashda aynan shu usulni qo‘llagan kuzatuvchi olimlar bir holatning guvohi bo‘lishdi, ya’ni kamaytirilgan CO qon pigmenti- ning maksimum so‘rilishi aslida 448 nm ekan. Bu kashfiyot turli CYP sub- populyatsiyalari individual induktorlarga bir xil reaksiya bermasligi mumkin- ligini ko‘rsatdi. Nihoyat olimlar hujayra va to‘qimalardagi individual CYP oqsillarni hisoblaydigan kuchli “qurollar” to‘plashdi, masalan, har bir asosiy CYP izoformasiga birikib oladigan spetsifik antitanachalar. Bu reagentlardan “Vestern Blotting” muolajalarida keng foydalaniladi. Bu esa nazorat olib boriladigan hayvonlardan olingan hujayralar bilan induktor hujum qilgan to‘qimalarni taqqoslashga imkon beradi. Individual CYP lar uchun mRNK transkriptsiyalarini aniqlash usullari- ning rivojlanishi CYP induksiyalanishini o‘rganishga katta yordam berdi. Umumiy qilib aytganda, bu yondashuvlar shuni ko‘rsatdiki, aksariyat induktorlar individual CYP izoformalarining sathlariga turlicha ta’sir ko‘rsatadi, kopincha bir- nechtagina yoki hatto bittagina izoforma kuchli ta’sirga uchraydi. Turli induktorlar muayyan bir transduksiya yo‘llari bo‘ylab harakatlanishi mumkin, degan faraz olimlarning CYP induksiyalanishi ortida yashiringan mexanizmlarni aniqlashiga turtki bo‘ldi. 112 1) Ksenosensorlarning CYP 450 induksiyalanishidagi roli. CYP induk- siyalanishiga berilgan ta’rifga ko‘ra induksiyalovchi ligandlar DNK nishon retseptorlariga bog‘lanib oladi va nishon to‘qimalardagi muayyan CYP izofor- malari sonini oshiruvchi transkriptsion reaksiyalarni faollashtiradi. Bu gipoteza ortidan ulkan natijalarga erishildi, keyingi o‘n yilliklarda CYP induktorlariga nishon bo‘lgan bir qancha retseptorlar topildi. Ksenosensor deb ataluvchi bu retseptorlar ksenobiotiklarni yo‘q qilish jara- yonini osonlashtiruvchi oqsil katalizatorlari sintezini ishga tushirishdan avval organizmga kirgan yot birikmalarni “sezish” orqali uni himoya qiladi. Bugungacha aniqlangan barcha ksenosensorlar ligandlarga nisbatan reaktiv bo‘lgan yadro transkriptsiya faktorlari bo‘lib, ular CYP va unga bog‘liq biotransformatsiya genlari, shuningdek, membrana tashuvchilari faoliyatini jadallashtiradi. Kseno- sensorlarning tarqalishi eksperimental kuzatuv ostida hujayra turiga qarab ba’zan turlicha bo‘lishi mumkin. 24 Shunga qaramay, ksenosensor oqsillar, ligandlar ularning yadroga qayta tarqalishiga ta’sir ko‘rsatmaguniga qadar, odatda, sitozol tarkibida bo‘ladi (5.1-rasm). 2. Aril uglevodorod retseptori. Birinchi bo‘lib kashf etilgan ksenosensor aril uglevodorod retseptori (AhR) bo‘lgan. U transkriptsiya aktivatori hisoblanib, o‘zaro uzviy bog‘liq bo‘lgan ikkita CYP–CYP1A1 hamda CYP1A2 larning faoliyatini nazorat qiladi. 25 CYP1A2 jigarda, CYP1A1 esa boshqa to‘qimalarning, jumladan o‘pka, teri va oshqozon-ichak epiteliy qatlamlarining quyi qavatlarida faoldir. CYP1A1 nisbatan kamroq dori preparatlarini parchalasa, CYP1A2 esa odam qabul qiladigan bir qancha muhim preparatlarni oksidlaydi (masalan, klozapin, naproksen, teofillin va kofein). 24 Hukkanen J. Induction of cytochrome P450 enzymes: a view on human in vivo findings. Expert Rev clin Pharmacol. 2012;5:569–85. 25 Boutros PK, et al. Hepatic transcriptomic responses to TCDD in dioxin-sensitive and dioxinresistantrats during the onset of toxicity. Toxicol Appl Pharmacol. 2011;251:119–29. |
