O‘zbekistоn respublikasi оliy va o‘rta maхsus ta’lim vazirligi z. T. Karabayeva
Reaktiv metabolitlarning hujayralarga salbiy ta’siri
Download 5.6 Mb. Pdf ko'rish
|
|
4.3. Reaktiv metabolitlarning hujayralarga salbiy ta’siri
Dori-darmonlar yoki kimyoviy moddalar metabolizmida reaktiv oraliq mahsulotlarining kashf qilinganligi ko‘plab tadqiqotlarni o‘tkazish uchun imkoniyatlar eshigini ochib berdi. Bu kabi kashfiyotlar natijasida tug‘ilgan savollar bir talaygina. Masalan, reaktiv metalobiltlar glutotin kabi hujayraning “tuzog‘i” dami yoki unday emasmi? Ayrim kerakli hujayralar ham to‘liq o‘rganib chiqilishi kerak: metabolitlar hujayra oqsillariga zarar yetkazadimi, agar shunday bo‘lsa, ularning qaysi biri zaif hisoblanadi? Bu zarar asosiy oqsil vazifasini o‘taydimi yoki to‘qimaning nobud bo‘lishiga olib keladimi? Metabolitlarning DNK ga hujumi xavflimi; bunday zararning birontasi DNK ko‘payishi davrida genetik mutatsiyaga sabab bo‘ladimi? Bu kabi har qanday natija juda jiddiy yondashuvni talab qiladi, sababi DNK dagi bu o‘zgarish insonlarda saraton kasalligining kelib chiqishiga sabab bo‘ladi. Tanlangan dori yoki ksenobiotik uchun bioaktivatsiya salohiyatining kashf qilinishi ham homiladorlik davrida ta’sir qilish oqibatlari haqida savollarni yuzaga keltiradi: embrion, homila yoki ona yo‘ldoshidagi reaktiv metabolitning shakllanishi peranital rivojlantirishga zarar yetkazish ehtimoli bormi? So‘nggi savol, metabolitlar va ularning moljali bosh miya hujayralarining nobud bo‘lishiga sabab bo‘ladimi? Bu savol ko‘plab tadqiqotchilarni hayratga solib kelmoqda. Mazkur bobning qolgan qismlarida, biz bu savol bilan bog‘liq bir necha yirik nazariyalarga diqqatimizni qaratamiz. Har bir mexanizmni qisqacha ko‘rib chiqar ekanmiz, shuni yodda tutishimiz kerakki, ular alohida ko‘rinishda kamdan-kam uchraydi. Bioaktivatsiya holatida uchraydigan ko‘plab kimyoviy moddalar uchun, 92 quyidagi mexanizmlarning ayrimlarida to‘qimalarning zararlanishi kuzatilishi mumkin. Haqiqatdan ham, ayrim kimyoviy moddalar uchun tirik to‘qimalarda barcha mexanizmlar ishtirok etishi mumkin. 1. “Kovalent bog‘lanish" gepotezasi. Elektronlarning doimiy almashinuvini o‘z ichiga olgan kovalent bog‘lanish, ikki molekula orasidagi reaksiyalar jarayoni- da yuzaga keladigan barqaror bog‘lanishdir. Kimyoviy aktiv metabolitlarning DNK yoki oqsillar bilan reaksiyasi jarayonida yuzaga keladigan yangi (toksikologlar tomonidan “kovalent majburiy" deb nomlangan) kovalent bog‘lanishning yuzaga kelishining sababi shuki, elektrofillik metabolitlari hujayra makromolekulalarida elektronlar bilan boyitilgan nukleofillar ta’siriga uchraydi. AQSh ning Millers, yoki Birlashgan Qirollikning MkGee kabi ilk tadqiqotchilari hujayra ichidagi muhit nyukleofillik molekulalar bilan to‘yinishini erta tushunib yetishgan. Elektrofillik metabolitning hujayra makromolekular bilan reaksiyasi barqaror kovalent bog‘lanishni yuzaga keltiradi, o‘zgargan DNK esa “DNK hissasi” termini nomini oldi. Jeyms va Elizabet Millerlar ilk bor ko‘plab kimyoviy moddalar to‘qima makromolekulalariga hujum qiladigan reaktiv metabolitlarni o‘z ichiga olishini aniqlashganida, aduktlarni aniqlash uchun mavjud tadqiqot texnologiyasi yetarli darajada rivojlanmagan edi. Dastlabki yillarida, Millerlar oddiy spektrofotometr (masalan, DAB (N, N- dimethy l-4-aminoazobenzene) bo‘lmish yuqori rangli metabolitlar hosil qiluvchi “boyoq" jigar konserogenidan foydalanib, hayvon to‘qimalarida kuzatiladigan yuqori xromogenetik konserogenlarni o‘rganishgan. Bu oddiy yondashuv kanserogenlardan davolangan hayvonlarda kuzatiladigan DNK ishtirokini past darajasini aniqlab berolmadi. Yana bir muammo shu bo‘ldiki, zararlangan DNK har doim ham o‘zining rang hususiyatlarini saqlab qololmaydi. Kaliforniya Berkley universiteti tibbiyot fizikasi bo‘limi tadqiqotchilari kanserogen molekulalarning “radioaktiv” ko‘rinishini yaratish ustida amaliyotlar olib borgan va 1940-yillarda asosiy tadqiqotlar boshlandi. Ksenobiotiklar radio- aktiv atomlarni birlashtirib, laboratoriyada hayvon yoki insonlardan olingan suyuqlik yoki to‘qimalarda kuzatiladi. |
