O‘zbekistоn respublikasi оliy va o‘rta maхsus ta’lim vazirligi z. T. Karabayeva
Download 5.6 Mb. Pdf ko'rish
|
|
4.4-rasm. Paratsetamoldan va uning zaharli bo‘lmagan analogi 3-gidroksi-
atsetaniliddan tashkil topgan reaktiv metabolitlar jigar oqsillariga hujum qiladi, ammo faqatgina paratsetomoldan tashkil topgan faol metabolitgina (NAPQI) uzoq muddat yashash hususiyatiga ega bo‘lib hujayra muhitidan chiqib mitoxondrial oqsillarga hujum qiladi. Misol uchun, protein yoki DNK organizm to‘qimalaridan olinadi va makromolekulalarga jalb qilingan “kovalentlik” radioaktivlik o‘lchami radioaktivlik hisoblagichi bilan o‘lchanadi. Dastlabki yillarida, β-zarracha emitentlari tritium va uglerod-14 odatda radioaktiv hisoblagichlarda keng ko‘lamda qo‘llanilgan. 19 19 Park BK et al. Managing the challenge of chemically reactive metabolites in drug development. Nat Rev Drug Diskov. 2011a;10:292–306. 94 Bu radioaktiv o‘lchagichlar ichidagi kimyoviy karsinogenlardan foyda-lanib, tadqiqotchilar shuni ta’kidlashdiki, radioaktivlikni DNK yoki oqsillarga tadbiq qilish sichqon yoki kalamushlar konserogenlariga ta’sir qiladi. Bunday yondashuv, shuningdek, boshqa zaharli reaksiyalarni o‘rganish imkonini ham yaratadi. 1960 – 1980-yillar orasida bunday yondashuvlar keng qo‘llanilgan, tadqiqotchilar elektro- fillik metabolitlarning minglab radioaktiv zaharlovchi moddalardan kelib chiqishi- ni isbotlashdi, bu moddalarga jigar-selektiv karbon tetraxloridi, o‘pka-selektiv - zaharli ipomeanol 4 va buyrak-selektiv zaharli bromobenzeni kabilar kiradi. Olib borilgan ko‘plab tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, reaktiv metabolitlarni umumlash- tiruvchi to‘qimalar haddan tashqari zaif bo‘lib, kasallikka tez chalinuvchidir. 2. Kaltsiy ustidan nazoratni yo‘qotish. Tadqiqotchilar reaktiv metabolitlar tomonidan buziladigan asosiy hujayra jarayonlarini aniqlashda biokimyo sohasida kaltsiy bilan bog‘liq erishilgan yutuqlardan foydalandilar. Yigirmanchi asr davomida biokimyogarlar va fiziologlar kaltsiy ionlarining (Ca 2+ ) hujayra faoliyati bilan bog‘liq bir qator jihatlari nazoratidagi muhim ahamiyatini aniqladilar. O‘zining turli boshqaruv vazifalari tufayli, hujayra ichidagi “erkin” Ca 2+ darajasi uning hujayradan tashqaridagi suyuqlikdagi yuqori kontsentratsiyasiga nisbatan juda past bo‘ladi (4.5-rasm). Bunga qaramay hujayralar zarur bo‘lgan biokimyoviy vazifalarni faolligini ta’minlash uchun vaqtincha Ca 2+ kontsentratsiyasini oshirishi lozim, shuningdek, ehtiyoj tugashi bilan darajani dastlabki holiga keltirish imkoniyatiga ega bo‘lishi kerak. Hujayralar murakkab ion nasoslari qatori, kaltsiy bilan bog‘liq oqsillar va ion kanallaridan Ca 2+ hujayra membranasi va hujayralararo bo‘limlar orqali, mitohondrin, yadro va endoplazmatik retikulumni o‘z ichiga olgan holda, o‘tish harakatini nazorat etishda foydalanadi (4.5-rasm). Kaltsiyning toksikologik jihatdan dolzarbligi erkin Ca 2+ ning hujayra ichida asosiy hujayralar faoliyatiga keng ko‘lamda zararli ta’sir o‘tkzishini nazorat etib bo‘lmasligi aniqlangandan so‘ng yuzaga keldi. Birinchidan, tartibga solib bo‘lmaydigan Ca 2+ yo‘qolib borayotgan fermentlarni faollashtirishi va natijada 95 oqsil, nuklein kislotasi va memebrana lipidlarini yemiruvchi fermentlarni faollashuvi normal faoliyatini buzilishiga olib keladi. Ca 2+ darajasini o‘sishi, shuningdek, nazorat ostidagi hujayralar halokatini yuzaga keltirishi mumkin, bu holat apoptoz nomi bilan tanish. Bundan tashqari ichki hujayra Ca 2+ ning o‘sishi ko‘plab hujayra o‘sishi va hujayra o‘limi ishorasi kabi biokimyoviy jarayonlarda ishtirok etuvchi genlar nazoratini buzilishiga olib keladi. 80-yillarda Sten Orrenius va Peter Moldeuslar tomonidan Stokgolmning Karolina instituti laboratoriyasida olib borilgan tadqiqot ishlari hujayra o‘limi sababini ko‘rsatib berdi. Tadqiqot toksinlar metabollashuvi jarayonida paydo bo‘luvchi reaktiv metabolitlar Ca 2+ past tsitozol kontsentratsiysiga ega oqsillarga hujum qilishi mumkinligi va natijada fermentlar faollashuvi va genlar nazorati tartibini buzilishi yuzaga kelishini ko‘rsatib berdi. Bir qator nashrlar orqali Orrenius va uning hamkasblari paratsetomolning va turli elektrofil xinonlarning toksik holti plazma membrane yoki endoplazma ratikulumdagi “kaltsiy nasoslari” ni zararlashini ko‘rsatib berdi. «Kaltsiy nazariyasi» jigar va buyrakdagi ko‘plab kimyiviy toksik holatlarni oldini olishda samarali ravishda qo‘llanib kelingan, biroq markaziy nerv tizimi kasalliklarini oldini olishda unchalik samarali bo‘lmagan. 20 Kaltsiy ko‘plab neyron vazifalarni nazorat etadi, Ca 2+ , gemostazasining zararlanishi ehtimol miyadagi neyronning zararlanishiga vosita bo‘lib epilepsiya, Altsgeymer kasalligi va Parkinson kasalligi kabi kasalliklarni yuzaga kelishiga sabab bo‘ladi.Tartiblashtirib bo‘lmaydigan Ca 2+ ning neyronlar darajasi "Glutamat eksitotoksiklik” holatida juda muhim bo‘lib, glutomatning haddan ziyod ravishda qo‘zg‘alib tashqariga chiqishi oqibatida epilepsiya kasalligi bilan og‘rigan bemorlar miyasidagi faoliyatni yanada salbiy asoratlarga olib keladi. Ba’zi neyrotoksik kimyoviy moddalar ham miya faoliyatiga zarar yetkazishi mumkin, shu sababdan toksikologiya sohasida ish olib boruvchi tadqiqotchilar bir qator kimyoviy moddalar sabab neyronlar yemirilishi oqibatida yuzaga kelgan 20 Orrenius S et al. Cell death mechanisms and their implications in toxicology. Toxicol Sci. 2011;119:3–19. 96 kasalliklarda kaltsiyni tutgan o‘rnini chuqur o‘rganishda davom etmoqda. Download 5.6 Mb. Do'stlaringiz bilan baham: 
|