O‘zbekistоn respublikasi оliy va o‘rta maхsus ta’lim vazirligi z. T. Karabayeva
Download 5.6 Mb. Pdf ko'rish
|
|
6. Ksenosensorlar bajaradigan boshqa vazifalar.Ksenosensorlarni bu nom
bilan atash ularning farmakologiya va toksiko-logik jarayondagi ahamiyatini to‘liqligicha ifodalab bera olmasada, ko‘p qirrali bu oqsillar aslida bir qancha fiziologik rollarni bajaradi. Misol uchun, ligand faollashtirgan transkriptsiya faktorlari gem metabolit bilirubini singari endogen molekular, shu bilan birga, qalqonsimon bez gormonlari va steroid gormonlarning aylanish faoliyatini ham nazorat qilishga yordam beradi. Ksenosensorlarning biologik xususiyatlarini chuqurroq o‘rganishga ularning o‘z guruhi tarkibida ham qaysi biri qaysi ligandlar bilan bog‘lanishini oldindan aniq bilishning imkoniyati yo‘qligi va ligandlar bilan bog‘lanishda induksiyalanadigan genlar to‘sqinlik qiladi. Bitta induktorga xos xususiyat kashf etilganda, uni boshqalariga ham tadbiq etish yaramasligini yodda tutish zarur. 7. Ksenosensor ishtirok etmaydigan CYP induksiyalanishi. Ksenosensor stimullaydigan transkriptsiya reaksiyalari ksenobiotik ta’siri davomida ko‘p CYP induksiyalanishini bartaraf qilsada, boshqa mexanizmlarda kimyoviy moddalar zarur bo‘ladi. Masalan, retseptor ishtirok etmaydigan CYP2E1 induksiyalanishi muntazam alkogol iste’mol qilinganda proteoliz (oqsillarning parchalanishi) ga qarshi oqsilni me’yorlashtirish sabab 2E1 oqsilning miqdori 2E1 gen transkriptsiyasidan oshib ketadi. Lekin ikkinchi holat katta miqdordagi dozada alkogol ta’sirida ham yuz berishi mumkin. CYP2E1 oqsilining me’yorlashishi turli fiziologik holat va patologik sindromlarga sabab bo‘ladi (masalan, kam ovqatlanish, diabet, ortiqcha vazn, yog‘li taomlarni ko‘p iste’mol qilish). Alkogol ta’sirida CYP2E1 induksiyalanishi asosida yotgan mexanizm, proteosomal degradatsiya haqida belgi beruvchi, 2E1 dagi serin qoldiqlarining kinaz fosforlanishining to‘xtab qolishi oqibatida kechadigan proteolitik ayla- nishga qarshi stabilizatsiya amalga oshiriladi. CYP2E1 oqsilining odatda qisqa bo‘ladigan umri alkogol ta’siriga uchraganda sezilarli darajada uzayadi (7 soatdan 47 soatga). Alkogolning CYP2E1 ning ko‘payishiga ko‘rsatadigan bu ta’siri faqat jigarda kuzatilmaydi. Bunga o‘xshash induksiyalanishlar boshqa to‘qimalarda, jumladan limfotsitlarda, yo‘ldosh va qizilo‘ngachda ham yuz beradi. 2E1 121 proteoliziga qarshi substrat stabilizatsiya boshqa 2E1 substratlari bilan ham yuzaga kelishi mumkin (tuberkulyozga qarshi preparat – isoniazid va sanoatdagi kimyoviy moddalar atseton, trixloretilen, sterol hamda toluol). Substratlarning CYP proteolizini supressiyalash qobiliyati boshqa CYP izoformalarigacha ham yetib boradi, masalan 3A4 induksiyalanishi ham uzoq muddatli alkogol ta’sirida yuz beradi. Konyugativ metabolizmning induksiyalanishi. AhR va PXR kabi ksenosensor- larga reaksiya berish elementlari konyugativ metabolizmda vositachilik qiladigan bir qator enzimlarni (UGT lar, SULT lar, GST lar, NAT lar) kodlaydigan gen promouterlarida joylashgan bo‘ladi. TCDD, rifampitsin, fenobarbitol yoki deksametazon singari klassik CYP induktorlari ko‘rsatadigan ta’sir hujayralarning konyugativ metabolizmga qobiliyatini oshiradi. Bu jarayonni o‘rganayotganda, olimlar bir narsadan hayratga tushishdi – UGT va GST lar induksiyalanishi ham ksenobiotiklar ta’siri bilan birga kechadi. Bu ksenobiotiklar esa klassik ksenosensorlar bog‘lanadigan ligand emas, lekin shunga qaramay ular elektrofillar kabi reaksiya ko‘rsatadi. Bu turdagi konyugativ enzim induktorlariga turli sintetik fenol birikmalarni [xususan, butillangan gidroksianizol (BHA), t-butilgidroxinon (tBHQ) va shuningdek, kundalik fitokimyoviy birikmalar – ko‘k choy komponenti (-)-epigallokayetsin-3-gallat (EGKG)] o‘z ichiga oladi. Krest gulli sabzavotlar tarkibida uchraydigan turli izotiotsianat komponentlar (masalan, fenetil izotiotsianat) hamda sulforafan ham konyugativ enzim ta’sirini induksiyalaydi. Shu sabab ham ularga, saratonga qarshi vositalar sifatida (ya’ni, “kimyoprofilaktik” rejimdagi ovqatlanish komponentlari sifatida) katta qiziqish bilan qarashadi. Bu sohada Milliy sog‘liqni saqlash instituti ilmiy izlanuvchisi, o‘ta chuqur bilimga ega, “kimyoprofilaktikaning otasi” – Maykl Sporn keng izlanish olib borgan. Antioksidant ta’sir ko‘rsatilishiga vositachi rolini bajara- digan transkriptsiya faktorini faollashtirish orqali kimyoprofilaktik elektrofil birikmalar zararli oksidantlardan sitohimoya’ni ta’minlaydi (5.3.2-qismga qarang). 122 Membrana tashuvchilarning induksiyalanishi. Induktor ta’siriga yo‘liqqan- dan keyingi yuqori oksidlanish va konyugativ biotransformatsiya sabab, oshib ketgan metabolit konsentratsiyalari hujayraning sitozoldan bu birikmalarni chiqarib yuborish qobiliyatiga bosim o‘tkazadi. Bu holatni biroz yumshatish uchun, bir qator membrana tashuvchilari (P-gp), ko‘p turdagi dorilarga chidamli bo‘lgan oqsillar (MRP lar), organik anion-tashuvchi polipeptid 2 (OATP 2) va organik kation tashuvchi (OKTN 2) larning ta’siri PXR va CAR ksenosensorlari tomonidan boshqarib turiladi. Metabolizm jarayonini olib borish qobiliyati oshishi bilan bir paytda hujayralarning metabolitlarni chiqarib yuborish qobiliyatini ham oshirish orqali bu ksenosensor oqsillar hujayraning ksenobiotikka qarshi reaksiyasining master koordinatori sifatida harakatlanadi. Bunda ular ksenobiotikka qarshi himoyani kuchaytirish orqali gomeostaz amalga oshishiga imkon yaratadi. Induksiyaning zararli oqibatlari. Misol qilib tamaki tutunini olaylik. Vaholanki tutayotgan sigaretdan chiqayotgan tutun tarkibida juda ko‘p AhR induktorlari mavjud. Chekish tamaki kanserogenlarini (politsiklik xushboy uglevodorod yoki tamakidagi maxsus nitrozaminlar) aktivlashtiruvchi CYP1A izoformalarini induksiyalaydi. Biroq tamaki tutuni CYP1A1 ajratgan elektrofil metabolitlarni detoksikatsiyalaydigan enzimlarning kuchli induktorlarini saqlaydi. Tamaki tutuni toksikologiyasi haqida batafsil 10-bobda tanishib chiqishingiz mumkin. Download 5.6 Mb. Do'stlaringiz bilan baham: 
|