O‘zbekistоn respublikasi оliy va o‘rta maхsus ta’lim vazirligi z. T. Karabayeva
Download 5.6 Mb. Pdf ko'rish
|
|
4. Master ksenosensorlar: PXR va CAR. PXR va CAR ksenosensorlarining
odam farmakologiyasida juda ham katta ahamiyatga ega. Ular AhR dan farqli bo‘lgan boshqa transkriptsiya faktorlar sinfiga mansub bo‘lib, qalqonsimon bez gormonlari, xolesterin, estrogen va jigardagi steroid oksidlar kabi endogen ligandlarning biologik ta’sir ko‘rsatishini ta’minlovchi “klassik” yadro retseptor- lariga o‘xshaydi. PXR va CAR ga umumiy xos bo‘lgan tuzilmaviy shaklga oila vakillari orasida keng tarqalgan DNK bog‘laydigan domen (DBD) kiradi; bundan tashqari, yana ko‘p DNK bog‘laydigan oqsillarga xos bo‘lgan ikkita rux barmoq zanjirni ham kiritish mumkin. Yana bir klassik yadro retseptorlariga xos jihat bu ligand bog‘laygan domen (LBD) bo‘lib, unda har bir retseptor muayyan ligandlarni bog‘lashi zarurligi bilan ajralib turadi. Ligand faollashganida yadro retseptorlari nishon gendagi muayyan o‘zgarishlarni sezadigan dimerlarni hosil qiladi: endogen ligandlar ta’sirida faollashgan retseptorlar odatda ayni oila vakili bilan gomodimerlar hosil qilsa, ekzogen ligandlar ta’sirida faollashganlari (jumladan, PXR, CAR, PPAR) esa retinoid X retseptori (RXR) bilan geteromer hosil qiladi. PXR, pregnan X retseptori odam farmakologiyasida muhim o‘rin tutadi, chunki u preparatlar metabolizmida asosiy rollarni bajaruvchi CYP larning (jumladan, CYP1A, CYP2K8, CYP2K9, CYP2K19, CYP3A4, CYP3A5 va CYP3A7) ta’sirini nazorat qiladi. Bundan tashqari PXR yana ko‘plab UDP- glyukoronoziltransferaza, sulfotransferaza, glutation-S-transferaza oilalari vakil- lari hamda bir qator ksenobiotik tashuvchilarini ham nazorat qilib turadi. Klassik PXR induktorlariga deksametazon, xlotrimazol va rifampitsin kabi preparatlar, bundan tashqari, yana DDT, di-n-butil ftalat (DBP), xlordan, dieldrin va endo- sulfan kabi atrofni zaharlovchi moddalar ham kiradi. PXR dorivor giyohlarda (masalan, Avliyo Jon giyohi) mavjud bo‘lgan turli fitokimyoviy moddalar ta’sirida ham faollashadi. Bu ligandlarning PXR ga bog‘lanishi, RXR ishtirokida getero- dimerlarning hamda steroid retseptor koaktivator 1 (SRK-1) singari yordamchi oqsillarning hosil bo‘lishiga ta’sir qiladi. Natijada hosil bo‘lgan kompleks tegishli ksenobiotik ta’sir elementlarini reaktiv genlarning 5-bo‘limiga yo‘naltiradi. 119 Transkriptsiya ortidan mRNK molekulalari ribosomal ishlov berish hamda oson ajraladigan metabolitlarning hosil bo‘lishiga sharoit yaratuvchi yangi CYP oqsillar sinteziga yo‘l ochish uchun yadro teshikchalari bo‘ylab tashqariga chiqadi (5.1 rasm). PXR va CAR singari asosiy ksenosensorlar ko‘p jihatdan yadro retseptorlarining glyukokortikoid sinfiga oxshasada, ular transkriptsion faollashish amalga oshishi uchun yuqori ligand konsentratsiyalarini talab qiladi (masalan, glyukokortikoid retseptorlarni faollashtiradigan nanomolar gormon konsentra- tsiyalariga nisbatan mikromolar konsentratsiyalar). Mazkur mulohazalarga qo‘shilgan holda, struktura ustida olib borilgan izlanishlar shuni ko‘rsatdiki, PXR ning ligand bog‘laydigan domeni glyuko- kortikoid retseptorlarga qaraganda ko‘proq egiluvchanlikka ega ekan; 27 bu PXR ning ligand bog‘laydigan domeniga qator hamjdor, tuzilishidan bir-biriga o‘xshamaydigan ligandlarga moslashish imkonini beradi. Bu xususiyatlar PXR ning nima uchun keng ko‘lamdagi turli ksenobiotiklarga qarshi ta’sir ko‘rsata olishini tushuntirib beradi. 5. Ksenosensor aktivatorlarni aniqlash. PXR va CAR ga farmatsevtika sohasida katta qiziqish bilan qaralishiga sabab – ularning turli dorilarni bir vaqtda ichadigan bemorlarda dorilarning o‘zaro ta’sirlashuvi holatiga olib keladigan hodisa, CYP ning dori ta’sirida induksiyalanishida tutadigan o‘rnidir. CYP3A4 induktorlari birgalikda qabul qilishga buyurilgan dorilar metabolizmini tez-tez buzgani sabab yangi preparatlarni klinikoldi tekshiruvdan o‘tkazish davomida PXR va CAR ga kuchli ligand bo‘ladigan dorini kashf qilishga juda katta e’tibor beriladi. Yuqori sifatli skrining usullari birikmalarning yadro retseptorlarini faollashtirish qobiliyatini qisqa vaqt ichida baholashga imkon beradi. Yondashuvlardan istiqbo‘lli deb qaralayotganlaridan biri virtual hayot va kompyuterga asoslangan dasturiy ta’minotda mavjud bo‘lgan PXR va CAR ni faollashtiruvchi molekulalarni aniqlaydigan bashorat qilish modellarini rivojlantirishdir. 27 Ihunnah KA, et al. Nuclear receptor PXR, transcriptional circuits and metabolic relevance. Biochim Biophys Akta. 2011;1812:956–63. |
